Nifatenol 50
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Nifatenol® 50
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Retardkapsel enthält 50 mg Atenolol und 20 mg Nifedipin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Retardkapseln
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Essentielle Hypertonie, wenn eine Behandlung mit der jeweiligen Monotherapie unzureichend wirksam ist.
Die fixe Kombination Nifatenol® 50 ist nicht zur Initialtherapie oder Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der freien Kombination aus 50 mg Atenolol und 20 mg Nifedipin für die Erhaltungstherapie.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
1-mal täglich morgens eine Retardkapsel Nifatenol® 50 einnehmen (entsprechend 50 mg Atenolol und 20 mg Nifedipin). Grundsätzlich sollte eine blutdrucksenkende Behandlung mit der jeweils niedrigsten vorgesehenen Dosis eines Einzelwirkstoffs begonnen und bei Bedarf langsam gesteigert werden. Die fixe Kombination sollte erst nach vorangegangener Therapie mit Atenolol oder retardiertem Nifedipin angewendet werden, falls durch den entsprechenden Einzelwirkstoff kein ausreichender Behandlungserfolg erzielt werden konnte.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Keine Änderung der Dosierung bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Vorliegen einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) darf die fixe Kombination aus Atenolol und Nifedipin nicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.3 “Gegenanzeigen”). Ein Übergang auf die Einzelkomponenten ist notwendig, wobei die Atenololdosierung der Nierenfunktion angepasst werden muss.
Die Retardkapseln sind unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen. Dies sollte am besten nach der Mahlzeit, z. B. nach dem Frühstück, erfolgen.
Die Behandlung mit Nifatenol® 50 ist in der Regel eine Langzeittherapie. Eine Unterbrechung oder Änderung der Dosierung darf nur auf ärztliche Anordnung erfolgen.
4.3 Gegenanzeigen
Nifatenol® 50 darf nicht eingenommen werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen Nifedipin und/oder Atenolol oder einen der sonstigen Bestandteile
- AV-Block II. und III. Grades
- Sinusknotensyndrom
- SA-Block
- dekompensierter Herzinsuffizienz
- instabiler Angina pectoris
- unbehandeltem Phäochromozytom
- akutem Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 4 Wochen)
- Bradykardie (Ruhepuls vor der Behandlung unter 50 Schlägen/min)
- Herz-Kreislauf-Schock
- Spätstadien peripherer Durchblutungsstörungen
- obstruktiven Atemwegserkrankungen
- Hypotonie
- Aortenstenose
- metabolischer Azidose
- stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
- gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)
- Rifampicin, da infolge von Enzyminduktion möglicherweise der für eine ausreichende Wirksamkeit erforderliche Nifedipin-Plasmaspiegel nicht erreicht wird
- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 “Schwangerschaft und Stillzeit”)
- Kindern (mangels Therapieerfahrungen)
Die intravenöse Applikation von Kalziumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit Nifatenol® 50 behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vorsicht ist geboten bei:
- AV-Block I. Grades
- strengem Fasten und schwerer körperlicher Belastung (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zustände)
- bei Diabetikern mit stark schwankenden Blutzuckerwerten, da die Zeichen des erniedrigten Blutzuckers (insbesondere der schnelle Puls) verschleiert werden können.
Einsatz beim Phäochromozytom erst nach Alphablockade.
Sorgfältige ärztliche Überwachung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe auch Abschnitt 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).
Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln, die Beta-Rezeptorenblocker enthalten (wie z. B. Nifatenol® 50) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, ebenso bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte, bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie (abgeschwächte adrenerge Gegenreaktion) und bei Prinzmetal-Angina, da vermehrt z. T. verstärkte Angina-pectoris-Anfälle auftreten können.
Bei Dialysepatienten mit maligner Hypertonie und Hypovolämie ist Vorsicht geboten, da ein deutlicher Blutdruckabfall durch Vasodilatation entstehen kann.
Nifatenol® 50 kann die Anzeichen einer Hyperthyreose verschleiern.
In seltenen Fällen kann ein Patient Symptome entwickeln, die auf eine niedrige Herzfrequenz zurückzuführen sind. Eine Dosisreduktion kann in Betracht gezogen werden.
Ein Absetzen der Therapie mit Nifatenol® 50 sollte besonders bei Patienten mit Erkrankungen der Herzkranzgefäße nicht abrupt, sondern ausschleichend erfolgen. Dazu sollte Nifatenol® 50 durch den Wirkstoff Atenolol ersetzt und danach schrittweise die Dosis verringert werden.
Nifatenol® 50 kann leichtere Formen von peripheren Durchblutungsstörungen verschlimmern.
Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen, da es auch bei Anwendung eines kardioselektiven Beta-Rezeptorenblockers wie Atenolol in Nifatenol® 50 zur Beeinflussung des Atemwegswiderstandes kommen kann. Wenn eine Erhöhung des Atemwegswiderstandes auftritt, sollte die Therapie mit Nifatenol® 50 abgebrochen werden. Eventuelle Bronchospasmen können - wirksamer als bei nichtselektiven Beta-Rezeptorenblockern - mit den üblichen Bronchodilatatoren wie Salbutamol oder Fenoterol rasch aufgehoben werden.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erregungsleitungsstörungen oder mit geringer Reservekraft des Herzens geboten.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Nifatenol® 50 nicht einnehmen.
Hinweis
In einzelnen Fällen von In-vitro-Befruchtung sind Kalziumantagonisten wie Nifedipin mit reversiblen biochemischen Veränderungen am Kopfteil der Spermien, die eine Beeinträchtigung der Spermienaktivität zur Folge haben können, in Verbindung gebracht worden. Bei Männern, mit deren Sperma In-vitro-Befruchtungen wiederholt erfolglos waren, sollte daher die Einnahme von Nifedipin
als Ursache in Erwägung gezogen werden, wenn keine andere Erklärung gefunden werden kann.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen sind beschrieben worden:
Beeinflussung nachfolgend genannter Arzneistoffe bzw. Präparategruppen durch Nifatenol® 50
- Insulin, orale Antidiabetika:Verstärkung einer Hypoglykämie. Die Symptome einer Hypoglykämie, besonders der schnelle Puls (Tachykardie) und der Tremor, sind maskiert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.
- Reserpin, Alpha-Methyldopa, Guanethidin, Guanfacin, Herzglykoside, Clonidin:Stärkeres Absinken der Herzfrequenz bzw. Verzögerung der Erregungsleitung am Herzen. Hypertensive Krise beim Absetzen von Clonidin, wenn nicht einige Tage zuvor bereits Nifatenol® 50 abgesetzt wurde. Die Behandlung mit Nifatenol® 50 darf erst mehrere Tage nach dem Absetzen von Clonidin beginnen.
- Chinidin:Wirkungsverminderung des Chinidins
- Digoxin:Verzögerung der Digoxinausscheidung. Überwachung des Digoxinplasmaspiegels. Eventuell Reduzierung der Digoxindosis erforderlich!
- Theophyllin:Erhöhung des Theophyllinspiegels
- Vincristin:Nifedipin vermindert die Ausscheidung von Vincristin, wodurch die Nebenwirkungen von Vincristin zunehmen können. Eine Dosisverminderung von Vincristin sollte daher in Betracht gezogen werden.
- Cephalosporine (z. B. Cefixim):Erhöhung der Cephalosporinspiegel durch Nifedipin
- Periphere Muskelrelaxanzien (z. B. Suxamethonium, Tubocurarin):Verstärkung und Verlängerung der neuromuskulären Blockade (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Nifatenol® 50).
Verstärkung der antihypertensiven Wirkung bzw. Erhöhung des Nebenwirkungsrisikos von Nifatenol® 50 durch
- Beta-Rezeptorenblocker:Verstärkter Blutdruckabfall, Ausbildung einer Herzinsuffizienz. Die gleichzeitige intravenöse Verabreichung sollte unterbleiben.
- Grapefruitsaft: Durch Grapefruitsaft wird die Oxidation im Nifedipinstoffwechsel gehemmt, was zu einem Anstieg der AUC- bzw. Cmax-Werte um 103 % bzw. 94 % führt. Daraus kann eine verstärkte Blutdrucksenkung resultieren.
- Kalziumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp, Antiarrhythmika (z. B. Disopyramid):Verstärkung der kardiodepressiven Wirkung, Hypotonie, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen bis zum Herzversagen. Während der Behandlung mit Nifatenol® 50 sollte deshalb die intravenöse Verabreichung dieser Medikamente unterbleiben (Ausnahme Intensivmedizin). Verapamil i.v. erst 48 Stunden nach dem Absetzen von Nifatenol® 50 verabreichen (siehe auch Abschnitt 4.3 “Gegenanzeigen”).
- Narkosemittel:Beeinträchtigung der Herzleistung und verstärkter Blutdruckabfall. Der Narkosearzt sollte über die Behandlung mit Nifatenol® 50 informiert werden.
- Andere blutdrucksenkende Arzneimittel, Diuretika, Vasodilatatoren, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Barbiturate:Verstärkter Blutdruckabfall
- Nitrate: verstärkte Blutdrucksenkung, Anstieg der Herzfrequenz
- Cimetidin, Ranitidin: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.
Abschwächung der antihypertensiven Wirkung von Nifatenol® 50 durch
- Noradrenalin, Adrenalin, MAO-Hemmstoffe:Überschießender Blutdruckanstieg
- Nichtsteroidale Antiphlogistika und Analgetika (z. B. Indometacin, Ibuprofen):Abschwächung der antihypertonen Wirkung
- Rifampicin:Verminderte Wirksamkeit von Nifedipin möglich. Rifampicin kann infolge einer Enzyminduktion zu einer Erniedrigung der AUC- bzw. Cmax-Werte von Nifedipin um 95 % führen (siehe auch Abschnitt 4.3 “Gegenanzeigen”).
Hinweise
Bei der spektrophotometrischen Bestimmung von Vanillinmandelsäure im Urin können sich durch Nifedipin falsch erhöhte Werte ergeben. Bei der HPLC-Bestimmung wird das Ergebnis nicht beeinflusst.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Nifatenol® 50 ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 “Gegenanzeigen”), da keine Daten über die Verwendung der Kombination von Nifedipin/Atenolol während der Schwangerschaft und Stillzeit vorliegen. Vor Beginn einer Behandlung mit Nifatenol® 50 und während der Behandlung sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
In tierexperimentellen Studien zeigten sich für Nifedipin teratogene Effekte. Für Atenolol wurden in tierexperimentellen Studien embryotoxische Wirkungen, jedoch keine teratogenen Effekte, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3 “Präklinische Daten zur Sicherheit”).
Atenolol passiert die Plazenta und erreicht im Nabelschnurblut etwa gleiche Konzentrationen wie im maternalen Blut. Atenolol wurde unter enger ärztlicher Überwachung im Zuge einer antihypertensiven Behandlung im dritten Trimenon angewendet. Dabei wurde die Therapie mit einer gering- bis mittelgradigen Hypertonie mit intrauteriner Wachstumshemmung in Verbindung gebracht. Bei einer Behandlung mit Atenolol in der Nähe des Geburtstermins besteht die Möglichkeit des Auftretens von Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression (neonatale Asphyxie) beim Neugeborenen.
Nifedipin und Atenolol gehen in die Muttermilch über. Atenolol akkumuliert in der Muttermilch und erreicht dort ein Mehrfaches der maternalen Serumkonzentration. Während der Behandlung mit Nifatenol® 50 ist abzustillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig ( 1/10)
Häufig ( 1/100 bis <1/10)
Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)
Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Folgende Nebenwirkungen sind aufgetreten:
Herz-Kreislauf-System
Gelegentlich können Blutdruckabfall unter die Norm, Orthostase, Synkopen, Ödeme, insbesondere Unterschenkelödeme aufgrund der Vasodilatation, Palpitationen, Überleitungsstörungen im Erregungsleitungssystem des Herzens, Verstärkung einer Herzinsuffizienz, Tachy- oder Bradykardie auftreten. Eine Verstärkung von Durchblutungsstörungen an den Gliedmaßen (Claudicatio intermittens, Raynaud’sche Krankheit) wurde beobachtet. Gelegentlich kann es, insbesondere zu Beginn der Behandlung, zum Auftreten von Angina-pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. Vereinzelt ist das Auftreten eines Myokardinfarktes beschrieben worden. Bei Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße sollte das Absetzen der Therapie ausschleichend erfolgen. Dazu kann Nifatenol® 50 durch ein Nifedipin-freies, Atenolol-haltiges Arzneimittel ersetzt und dessen Dosis dann schrittweise verringert werden.
Bei Überdosierung kann sehr selten ein Blutdruckabfall auftreten, der eine Minderdurchblutung lebenswichtiger Organe zur Folge haben kann. Bei dafür empfänglichen Patienten kann ein Herzblock ausgelöst werden.
Zentrales und peripheres Nervensystem
Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es häufig meist vorübergehend zu Kopfschmerzen kommen.
Gelegentlich treten Müdigkeit, Schwindel, Benommenheit, verstärkte Traumaktivität, Schlafstörungen (z. T. mit Albträumen), depressive Verstimmungen, Parästhesien (Kribbeln und Kältegefühl an den Gliedmaßen), Verwirrtheit, Psychosen und Halluzinationen auf.
Verdauungstrakt
Gelegentlich wird über Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Völlegefühl), selten über Mundtrockenheit berichtet.
Leber
Sehr selten können Leberfunktionsstörungen (intrahepatische Cholestase, Transaminasenanstieg) auftreten, die nach dem Absetzen reversibel sind.
Es wurde auch Gelbsucht beobachtet.
Harn- und Geschlechtsorgane
Selten kommt es zu Libido- und Potenzstörungen, Mehrausscheidung einer größeren Urinmenge, vorübergehender Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz.
Atemwege
Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen (insbesondere bei obstruktiven Atemwegserkrankungen) gelegentlich zu Atemnot kommen.
Sinnesorgane
Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es gelegentlich zu vorübergehenden Sehstörungen kommen.
Selten treten verminderter Tränenfluss (beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten) und Konjunktivitis auf.
Haut und Schleimhaut
Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es häufig meist vorübergehend zu Gesichts- bzw. Hautrötung mit Wärmegefühl (Flush, Erythem, Erythromelalgie) kommen.
Gelegentlich werden allergische Hautreaktionen (Pruritus, Urtikaria, Exantheme, photoallergische Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte allergische Reaktionen) und Schwitzen beobachtet.
Selten tritt Haarausfall auf.
Sehr selten kann es unter längerer Behandlung mit Nifedipin zu Gingivahyperplasie kommen, die sich nach Absetzen völlig zurückbildet.
Bewegungsapparat
Selten werden Muskelschwäche und Muskelkrämpfe beobachtet und sehr selten Muskelschmerzen und Zittern der Finger.
Metabolismus, Endokrinologie
Selten kommt es zu Hypoglykämie bei Diabetikern (die Zeichen des erniedrigten Blutzuckers, z. B. die Tachykardie, können verschleiert werden!) oder zu einer vorübergehenden Hyperglykämie, ohne dass dadurch ein Diabetes mellitus ausgelöst wird. In seltenen Fällen kann ein bisher latenter Diabetes mellitus erkennbar werden, oder ein manifester Diabetes mellitus kann sich verschlechtern.
Nach längerem strengem Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Therapie mit Nifatenol® 50 zu hypoglykämischen Zuständen kommen (siehe auch Abschnitt 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”). Warnzeichen einer Hypoglykämie (insbesondere Tachykardie und Tremor) können verschleiert werden.
Unter der Therapie mit Nifatenol® 50 kann es zu Störungen im Fettstoffwechsel kommen. Bei meist normalem Gesamtcholesterin wurden eine Verminderung des HDL-Cholesterins und eine Erhöhung der Triglyzeride im Plasma beobachtet.
Bei Patienten mit Hyperthyreose können unter der Therapie mit Nifatenol® 50 die klinischen Anzeichen einer Thyreotoxikose (z. B. Tachykardie und Tremor) verschleiert werden (siehe auch Abschnitt 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).
Blutbild
Selten zeigen sich Blutbildveränderungen (Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Purpura, auch thrombozytopenische Purpura, Agranulozytose).
Ein Anstieg der antinukleären Antikörper (ANA) wurde beobachtet, wobei die klinische Bedeutung noch unklar ist.
Sonstiges
Selten kommt es zur Verstärkung allergischer Reaktionen, die auf übliche Adrenalindosen nicht ansprechen, oder zur Gynäkomastie (reversibel nach Absetzen).
Besondere Hinweise
Arzneimittel, die Beta-Rezeptorenblocker enthalten (z. B. Nifatenol® 50), können in Einzelfällen eine Psoriasis auslösen, die Symptome dieser Erkrankung verschlechtern oder zu psoriasiformen Exanthemen führen.
Da unter der Therapie mit anderen Beta-Rezeptorenblockern schwere Leberschäden auftreten können, sollten unter der Therapie mit Nifatenol® 50 in regelmäßigen Abständen die Leberwerte überprüft werden.
4.9 Überdosierung
Symptome
Charakteristische Symptome einer Überdosierung sind die Hauptwirkungen des Beta-Rezeptorenblockers und des Kalziumantagonisten: Bradykardie, Hypotonie, akute Herzinsuffizienz, Atemnot und Bronchospasmen.
Darüber hinaus können auftreten: AV-Block I. bis III. Grades, negativ-inotrope Wirkung, Schocksymptomatik, Hypoglykämie (vor allem bei Kindern).
Maßnahmen
Generell sollten zur Behandlung der Überdosierung folgende Maßnahmen getroffen werden:
- engmaschige Überwachung unter intensivmedizinischen Bedingungen
- Magenspülung
- Gabe von Aktivkohle und eines Abführmittels, um die weitere Aufnahme des Stoffes zu verhindern
- Gabe von Plasma oder Plasmaersatz zur Behandlung von Hypotonie und Schock.
Die Durchführung einer Hämodialyse oder Hämoperfusion kann in Erwägung gezogen werden.
Zur Therapie können folgende Antidote angewendet werden:
Bei Bradykardie von Krankheitswert Atropin i.v. 0,5-2,0 mg und/oder Herzschrittmacher; wenn nötig danach Glucagon i.v. 10 mg, evtl. Wiederholung dieser Dosis oder Glucagoninfusion 1-10 mg pro Stunde. Falls erforderlich Dobutamininfusion 2,5-10 µg/kg/min. Die Dosierung sollte nach Wirkung erfolgen.
Bei Atemnot bzw. Bronchospasmus Inhalation von Beta-2-Stimulanzien wie Salbutamol oder langsam Orciprenalin i.v. 0,5-1 mg.
Das mögliche Auftreten einer Hypotonie nach Gabe von Beta-Rezeptorstimulanzien ist weniger häufig bei Anwendung selektiver Stoffe wie z. B. Dobutamin.
Bei Hypotonie unter Nifedipin empfiehlt sich die intravenöse Gabe von Kalziumglukonat in aufsteigender Dosierung.
In schweren Fällen von Hypotonie kann der Einsatz von weiteren unterstützenden kardiorespiratorischen Maßnahmen notwendig werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten und andere Antihypertonika
ATC-Code: C07F B03
Nifatenol® 50 ist eine zur Dauerbehandlung der Hypertonie geeignete Kombination aus dem Beta-Rezeptorenblocker Atenolol und dem Kalziumantagonisten Nifedipin. Die pharmakologisch sinnvoll aufeinander abgestimmten Einzelsubstanzen wirken auf unterschiedliche Weise an verschiedenen Angriffspunkten (Beta-Rezeptorblockade, Reduktion des peripheren Widerstandes). Daraus resultiert neben einer hohen Wirkung bei niedriger Dosierung eine allgemein gute Verträglichkeit. Unerwünschte Wirkungen heben sich zum Teil auf.
Nifatenol® 50 beeinflusst die körperliche und geistige Leistungsfähigkeit in der Regel nicht; Reaktions- und Konzentrationsfähigkeit bleiben im Allgemeinen erhalten. Die fixe Kombination bietet außerdem den Vorteil einer erhöhten Einnahmezuverlässigkeit des Patienten (Compliance) und einer größeren Erfolgswahrscheinlichkeit, da beide Substanzen gemeinsam in nur 1 Retardkapsel pro Tag eingenommen werden.
Atenolol verhindert die sympathoadrenerge Stimulation des Herzens durch Kompetition mit Katecholaminen vorwiegend an Beta-1-Rezeptoren. Als Folge werden Herzfrequenz und Schlagvolumen gesenkt und die Erregungsleitung im AV-Knoten verlangsamt, so dass die Herzarbeit verringert wird. Der periphere Widerstand nimmt bei Langzeittherapie ab oder bleibt unverändert. Atenolol wirkt dadurch antihypertensiv, antianginös und antiarrhythmisch.
Nifedipin hemmt den Kalziumeinstrom in die Herzmuskelzellen sowie in die glatten Muskelzellen der Koronararterien und der peripheren Widerstandsgefäße. Es verbessert die myokardiale Sauerstoffversorgung durch Steigerung der Koronarperfusion, entlastet das Herz durch eine Erweiterung peripherer Kreislaufabschnitte und wirkt durch die Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes blutdrucksenkend. Insgesamt steht die Gefäßwirkung im Vordergrund. Die AV-Überleitung wird in therapeutischen Dosen praktisch nicht beeinflusst.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen beiden Einzelsubstanzen wurden nicht beobachtet.
Atenolol wird zu ca. 50 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung wird ein maximaler Blutspiegel erreicht, der nach Einstellung des Verteilungsgleichgewichtes mit einer Halbwertszeit von 6-9 Stunden wieder absinkt. Die Eiweißbindung von Atenolol im Plasma beträgt ca. 3 %.
Atenolol wird nur in sehr geringem Maße metabolisiert. Im Urin werden ca. 45 % der eingenommenen (ca. 90 % der resorbierten) Menge innerhalb von 48 Stunden unverändert ausgeschieden. Ca. 2-3 % des gesamten ausgeschiedenen Materials liegen in Form eines unkonjugierten Metaboliten vor, der das hydroxylierte Derivat der Ausgangssubstanz darstellt und nur eine geringe betarezeptorblockierende Wirkung besitzt.
Nifedipin wird rasch und zu ca. 90 % oder mehr aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Da Nifedipin einem First-pass-Effekt unterliegt, beträgt die biologische Verfügbarkeit ca. 40-60 %. Nach 2-3 Stunden werden mit der Retardtablette maximale Plasmaspiegel erreicht. Therapeutisch wirksame Konzentrationen werden noch nach 12 Stunden gemessen. Nifedipin weist eine Eliminationshalbwertszeit von 6-12 Stunden auf. Der Wirkstoff und seine Metaboliten werden zu 99 % an Serumalbumin gebunden.
Nifedipin wird fast vollständig metabolisiert, wobei im Urin 3 Metaboliten nachweisbar sind, die pharmakologisch keine Wirkung zeigen. 60-80 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 48 Stunden in metabolisierter Form renal, der Rest über Leber/Galle fäkal ausgeschieden. Unverändertes Nifedipin ist im Urin nur in Spuren nachweisbar.
Liquorgängigkeit
Atenolol ist ausgeprägt hydrophil und daher sehr schlecht liquorgängig. Bei 3 neurochirurgischen Patienten, welche 100 mg Atenolol/Tag erhielten, wurde ein mittleres Verhältnis der Atenolol-Konzentration im Hirngewebe zu der im Plasma von 0,2 festgestellt. Nifedipin passiert die Blut-Hirn-Schranke zu weniger als 5 %.
Plazentagängigkeit
Atenolol ist plazentagängig. Bei 6 Patientinnen, die zwischen 100 und 200 mg Atenolol/Tag erhielten, wurde bei der Entbindung ein mittleres Verhältnis der Atenolol-Konzentration im mütterlichen Plasma zu der im Nabelschnurplasma
von 1,13 (Bereich 0,56-2,41), bei 15 anderen Patientinnen unter 100 mg Atenolol/Tag ein Mittelwert von 1,28 (Bereich 0,22-1,97) gefunden.
Nifedipin ist wahrscheinlich plazentagängig. Daten liegen uns hierzu nicht vor.
Übergang in die Muttermilch
Atenolol geht in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist im Allgemeinen größer als im mütterlichen Plasma (um das ca. 2-4-fache für die jeweiligen Mittelwerte verschiedener Untersuchungen).
Bei den Säuglingen konnten keine Bradykardie oder andere Zeichen einer Beta-Rezeptorblockade beobachtet werden.
Nifedipin geht in die Muttermilch über, zur Anwendung während der Stillzeit liegen bisher noch keine ausreichenden Erfahrungen vor. Ob eine medikamentenbedingte (pharmakologische) Wirkung beim Säugling auftreten kann, ist bisher nicht bekannt geworden, dennoch wird aus Vorsichtsgründen empfohlen, abzustillen.
Die Bioverfügbarkeit beider Substanzen wird in der fixen Kombination Nifatenol® 50 nicht verändert.
Die Bioverfügbarkeit der Einzelsubstanzen bei oraler Gabe beträgt für
Atenolol ca. 50-60 %
Nifedipin retard ca. 40-60 %.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Nifedipin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Studien an Mäusen, Ratten und Kaninchen führte eine Dosis, die maternal toxisch war, in manchen Fällen eine teratogene Wirkung von Embryotoxizität herbei.
Atenolol
Mutagenität und Kanzerogenität
Atenolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen. Bisherige In-vitro- und In-vivo-Tests verliefen klar negativ.
In Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Atenolol.
Reproduktionstoxizität
Das embryotoxische Potenzial von Atenolol wurde an zwei Tierspezies (Ratte und Kaninchen) untersucht. Fruchtresorptionen traten bei Dosen auf, die unterhalb des maternaltoxischen Bereiches lagen.
Missbildungen wurden nicht beobachtet. Eine nachteilige Wirkung auf die Fertilität wurde nicht festgestellt.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
mikrokristalline Cellulose
Gelatine
Hypromellose
Lactose-Monohydrat
Macrogol 4000
Magnesiumcarbonat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Maisstärke
Natriumlaurylsulfat
Polysorbat 80
Farbstoffe Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172)
Hinweis für Diabetiker
1 Retardkapsel enthält weniger als 0,01 BE.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungen mit
30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Retardkapseln
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. inhaber der zulassung
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
e-mail: medwiss@hexal.com
8. Zulassungsnummer
14769.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung
05.02.1997
10. Stand der Information
Januar 2007
11. verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Nifatenol® 50
Eine im Jahr 1995 durchgeführte Studie an 24 männlichen Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:
Atenolol
Testpräparat Referenzpräparat
Cmax[ng/ml] 345,2 ± 99,6 347,2 ± 114,9
maximale Plasmakonzentration
tmax[h] 3,15 ± 1,17 3,19 ± 6,03
Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration
AUC(0-t)[ng/ml*h] 2811,6 ± 685,9 2658,3 ± 884,7
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve
AUC(0-¥)[ng/ml*h] 3011,8 ± 702,6 2804,0 ± 900,0
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve
Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).
Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
Nifedipin
Testpräparat Referenzpräparat
Cmax[ng/ml] 52,8 ± 12,9 43,2 ± 13,1
maximale Plasmakonzentration
tmax[h] 1,47 ± 0,83 1,69 ± 2,12
Zeitpunkt der maxi-
malen Plasmakonzentration
AUC(0-t)[ng/ml*h] 236,5 ± 71,4 262,6 ± 75,9
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve
AUC(0-¥)[ng/ml*h] 307,8 ± 90,9 311,8 ± 90,9
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve
Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).
Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
