Document: 28.05.2004   Gebrauchsinformation (deutsch) change

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• 28.05.2004   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Gebrauchsinformation und Fachinformation

NIMBEX 5 mg

NIMBEX 10 mg

NIMBEX 20 mg

NIMBEX 50 mg

Wirkstoff: Cisatracuriumbesilat

Zusammensetzung

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

NIMBEX 5 mg

1 Ampulle mit 2,5 ml Injektionslösung enthält 6,7 mg Cisatracuriumbesilat entsprechend

5 mg Cisatracurium (Bis-Kation) in steriler Lösung ohne Zusatz von Konservierungsstoffen.

NIMBEX 10 mg

1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält 13,4 mg Cisatracuriumbesilat entsprechend

10 mg Cisatracurium (Bis-Kation) in steriler Lösung ohne Zusatz von Konservierungsstoffen.

NIMBEX 20 mg

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 26,8 mg Cisatracuriumbesilat entsprechend

20 mg Cisatracurium (Bis-Kation) in steriler Lösung ohne Zusatz von Konservierungsstoffen.

NIMBEX 50 mg

1 Ampulle mit 25 ml Injektionslösung enthält 67 mg Cisatracuriumbesilat entsprechend

50 mg Cisatracurium (Bis-Kation) in steriler Lösung ohne Zusatz von Konservierungsstoffen.

Chemische Bezeichnung:

NIMBEX (Cisatracuriumbesilat), (1R, 1'R, 2R, 2'R)-2,2'-(3,11-Dioxo-4,10-dioxatridecamethylen)bis (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-veratryisoquinolinium)dibenzolsulfonat.

Cisatracuriumbesilat ist eines von 10 Atracuriumbesilat-Isomeren und darin zu etwa 15 % enthalten.

Sonstige Bestandteile: Benzolsulfonsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Inhalt

NIMBEX 5 mg, NIMBEX 10 mg und NIMBEX 20mg:

Packungen mit jeweils 5 Ampullen mit 2,5 ml Injektionslösung bzw. 5 ml Injektionslösung bzw. 10 ml Injektionslösung.

NIMBEX 50 mg:

2 Ampullen mit jeweils 25 ml Injektionslösung.

Nicht depolarisierendes Muskelrelaxans von mittlerer Wirkdauer zur intravenösen Anwendung.

Pharmazeutischer Unternehmer

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

80700 München

Service Tel.: 0800 1 22 33 55

Service Fax: 0800 1 22 33 66 e-mail: produkt.info@gsk.com

http://www.glaxosmithkline.de

Hersteller

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.

Via Alessandro Fleming, 2

37135 Verona

Anwendungsgebiete

Nimbex ist indiziert bei operativen und anderen Eingriffen sowie in der Intensivmedizin.

Es wird als Zusatz bei Allgemeinnarkosen, im Rahmen der Sedierung zur Relaxierung der Muskulatur im intensivmedizinischen Bereich sowie zur Erleichterung der endotrachealen Intubation und der künstlichen Beatmung angewendet.

Gegenanzeigen

Nimbex ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Cisatracurium, Atracurium oder Benzolsulfonsäure kontraindiziert.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise

Cisatracurium lähmt die Atem- und Skelettmuskulatur, ohne das Bewusstsein oder die Schmerzwahr-nehmung zu beeinträchtigen. Nimbex sollte nur von einem Anästhesisten oder unter Aufsicht eines Anästhesisten oder eines anderen Arztes, der mit der Anwendung und Wirkung von Muskel-relaxantien vertraut ist, verabreicht werden. Die Möglichkeiten zur endotrachealen Intubation zum Erhalt der Lungenventilation und zur angemessenen Oxygenation müssen zur Verfügung stehen.

Nimbex sollte nur unter großer Vorsicht an Patienten verabreicht werden, die allergische Reaktionen auf andere Muskelrelaxantien gezeigt haben, da von Kreuzreaktionen zwischen Muskelrelaxantien berichtet wurde.

Cisatracurium weist keine signifikanten Vagus oder Ganglien blockierenden Effekte auf. Infolge dessen hat Nimbex keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Herzfrequenz. Es maskiert keine Bradykardien, die durch Gabe anderer bei der Anästhesie verwendeter Arzneimittel oder die nach Vagusreizung im Laufe von chirurgischen Eingriffen eventuell verursacht worden sind.

Patienten mit Myasthenia gravis oder anderen neuromuskulären Erkrankungen zeigen eine stark erhöhte Empfindlichkeit gegenüber nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von nicht mehr als 0,02 mg Nimbex pro kg KG empfohlen.

Schwere Störungen im Säure-Base- und/oder Serumelektrolyt-Haushalt können die Empfindlichkeit von Patienten gegenüber Muskelrelaxantien herauf- oder herabsetzen.

Es liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Nimbex bei schwangeren Frauen vor, da keine klinischen Prüfungen in dieser Patientengruppe durchgeführt wurden (siehe Abschnitt “Sonstige Hinweise” Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit).

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Nimbex bei Neugeborenen unter 1 Monat vor, da in dieser Patientengruppe keine klinischen Prüfungen durchgeführt wurden.

Erfahrungen über die Anwendung von Nimbex bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine maligne Hyperthermie aufgetreten ist, liegen nicht vor. Studien an für maligne Hyperthermie empfindlichen Schweinen haben gezeigt, dass Cisatracurium dieses Syndrom bei dieser Spezies nicht auslöst.

Es existieren keine Studien zur Anwendung von Nimbex bei Patienten, die einer Operation mit induzierter Unterkühlung (25 bis 28 °C) unterzogen werden. Wie bei anderen Muskelrelaxantien könnte die Infusionsrate, die benötigt wird, um eine angemessene Relaxierung während des operativen Eingriffs zu erhalten, unter diesen Bedingungen signifikant reduziert sein.

Cisatracurium wurde nicht bei Patienten mit Verbrennungen untersucht; aber wie bei anderen nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien muss die Möglichkeit einer Dosiserhöhung und einer verkürzten Wirkungsdauer berücksichtigt werden, wenn Nimbex diesen Patienten verabreicht wird.

Cisatracurium-Lösung ist hypoton und darf nicht in die Infusionsleitung einer Bluttransfusion eingebracht werden.

Patienten auf der Intensivstation:

In Tierstudien trat nach Verabreichung von hohen Dosierungen Laudanosin, einem Metaboliten von Cisatracurium und Atracurium, eine vorübergehende Hypotonie und bei einigen Arten zerebral erregende Effekte auf. Bei der empfindlichsten Tierart traten diese Effekte bei Plasma-Laudanosin-Konzentrationen auf, die vergleichbar zu denjenigen waren, die bei einigen Patienten auf der Intensivstation nach längerer Infusion von Atracurium gemessen wurden.

Entsprechend der niedrigeren Infusionsrate von Cisatracurium betragen die Plasma-Laudanosin-Konzentrationen ungefähr ein Drittel gegenüber denen einer Atracurium-Infusion.

Selten sind Meldungen von Krämpfen von Patienten auf Intensivstationen, die neben anderen Arzneimitteln Atracurium erhalten haben. Diese Patienten hatten gewöhnlich eine oder mehrere medizinische Prädispositionen für Krämpfe (z. B. ein Schädeltrauma, hypoxische Enzephalopathie, Hirnödem, virale Enzephalitis, Urämie). Ein kausaler Zusammenhang mit Laudanosin wurde nicht festgestellt.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Diesbezügliche Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Nimbex nicht relevant. Trotzdem sollten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen nach Allgemeinnarkosen beachtet werden.

Wechselwirkungen

Es hat sich gezeigt, dass viele Arzneimittel die Wirkstärke und/oder die Wirkdauer von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien beeinflussen.

Hierzu gehören:

Verstärkung der Wirkung:

• durch Anästhetika wie Enfluran, Isofluran, Halothan (siehe Abschnitt “Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung”) und Ketamin;

• durch andere, nicht depolarisierende Muskelrelaxantien;

• durch Antibiotika (einschließlich Amino-Glykoside, Polymyxine, Spectinomycin, Tetracycline, Lincomycin und Clindamycin);

• durch Antiarrhythmika (einschließlich Propranolol, Calciumkanalblocker, Lidocain, Procainamid und Chinidin);

• durch Diuretika (einschließlich Furosemid und möglicherweise Thiazide, Mannitol und Acetazolamid);

• durch Magnesium und Lithiumsalze;

• durch Ganglien blockierende Arzneimittel (Trimetaphan, Hexamethonium).

Eine Herabsetzung der Wirkung wurde nach vorhergehender chronischer Verabreichung von Phenytoin oder Carbamazepin beobachtet.

Eine vorhergehende Verabreichung von Suxamethonium hat keine Auswirkung auf die Dauer der neuromuskulären Blockade nach einer Bolusinjektion von Nimbex oder auf dessen Infusionsrate.

Die Verabreichung von Suxamethonium zur Verlängerung der Wirkung nicht depolarisierender Muskelrelaxantien kann zu einer verlängerten und komplexen Blockade führen, die nur noch schwer mit Cholinesterase-Hemmstoffen zu antagonisieren ist.

In seltenen Fällen können bestimmte Arzneimittel eine latente Myasthenia gravis auslösen oder verschlimmern oder ein Myasthenie-Syndrom aktuell induzieren; eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien kann das Ergebnis sein. Zu diesen Arznei-mitteln gehören verschiedene Antibiotika, Beta-Blocker (Propranolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin), Antirheumatika (Chloroquin, D-Penicillamin), Trimetaphan, Chlorpromazin, Steroide, Phenytoin und Lithium.

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Bitte beachten Sie, dass Nimbex weder mit Propofol-Injektionsemulsion noch mit alkalischen Lösungen wie Natrium-Thiopental in derselben Mischspritze oder gleichzeitig durch dieselbe Nadel verabreicht werden sollte (Bezüglich möglicher Inkompatibilitäten siehe Abschnitt zur Inkompatibilität.).

Nimbex enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nur zum Einmalgebrauch indiziert.

Anwendung durch intravenöse Bolusinjektion

Dosierung bei Erwachsenen

Endotracheale Intubation:

Die empfohlene Dosis Nimbex zur Intubation von Erwachsenen beträgt 0,15 mg/kg KG. Bei dieser Dosierung lässt sich die endotracheale Intubation 120 Sekunden nach der Verabreichung von Nimbex gut vornehmen, wenn man Nimbex nach Narkoseeinleitung mit Propofol verabreicht.

Höhere Dosen verkürzen die Zeit bis zum Einsetzen der neuromuskulären Blockade. Die folgende Tabelle fasst die wichtigsten pharmakodynamischen Daten zusammen, die bei der Anwendung von Nimbex in Dosen von 0,1 bis 0,4 mg/kg KGbei gesunden erwachsenen Patienten während einer Opioid- (Thiopental/Fentanyl/Midazolam) oder Propofol-Narkose gewonnen wurden.

Initialdosis Nimbex mg/kg KG	Art der Narkose	Zeitspanne bis zu einer 90 %igen T1* Suppression min	Zeitspanne bis zu einer maximalen T1* Suppression min	Zeitspanne bis zu einer 25 %igen T1* Spontanerholung min
0,1	Opioid	3,4	4,8	45
0,15	Propofol	2,6	3,5	55
0,2	Opioid	2,4	2,9	65
0,4	Opioid	1,5	1,9	91

*T₁ Einzelne Zuckung des Daumenadduktors bzw. die erste Zuckung eines Vierfachreizes ("Train-of-four") als Antwort auf eine supramaximale elektrische Stimulation des N. ulnaris.

Bei einer Enfluran- oder Isofluran-Narkose kann die Wirkdauer einer Anfangsdosis Nimbex bis zu 15 % verlängert sein.

Erhaltung der Relaxation:

Die neuromuskuläre Blockade kann durch wiederholte Gaben von Nimbex verlängert werden. Eine Dosis von 0,03 mg/kg KGverlängert die neuromuskuläre Blockade unter Opioid- oder Propofol-Narkose um ca. 20 Minuten. Aufeinanderfolgende Dosen haben keinen kumulativen Effekt auf die neuromuskuläre Blockade.

Spontanerholung:

Sobald sich erste Anzeichen einer Aufhebung der neuromuskulären Blockade bemerkbar machen, ist die Zeitspanne bis zur vollständigen Erholung unabhängig von der verabreichten Nimbex-Dosis. Während einer Opioid- oder Propofol-Narkose betragen die durchschnittlichen Zeiten von einer 25 %igen bis zu einer 75 %igen bzw. von einer 5 %igen bis zu einer 95 %igen Erholung ca. 13 bzw. 30 Minuten.

Aufhebung der neuromuskulären Blockade:

Die neuromuskuläre Blockade nach der Verabreichung von Nimbex kann durch übliche Dosen von Cholinesterase-Hemmstoffen vollständig aufgehoben werden. Die mittleren Zeiten zwischen einer 25 %igen bis zu einer 75 %igen bzw. bis zur vollen klinischen Erholung (T4:T1-Verhältnis 0,7) betragen ca. 4 bzw. 9 Minuten nach Verabreichung des Antidots bei einer durchschnittlichen T1-Erholung von 10 %.

Dosierung bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren

Endotracheale Intubation:

Wie bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Intubationsdosis von Nimbex 0,15 mg/kg KG, dieüber 5 bis 10 Sekunden schnell verabreicht werden soll. 120 Sekunden nach der Verabreichung dieser Dosis lässt sich die endotracheale Intubation gut vornehmen. Pharmakodynamische Daten für diese Dosierung werden in den nachfolgenden Tabellen aufgeführt.

Die unten aufgeführten Dosierungen wurden nicht bei Intubationen von Kindern der ASA-Klassen III und IV untersucht.

Zur Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren bei lang andauernden oder großen operativen Eingriffen liegen nur begrenzte Daten vor.

Nimbex hat bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 12 Jahre eine kürzere klinische Wirkungsdauer und ein schnelleres Spontanerholungsprofil als bei Erwachsenen unter ähnlichen Narkosebedingungen. Geringe Unterschiede im pharmakodynamischen Profil wurden in der Altersgruppe von 1 bis 11 Monaten und 1 bis 12 Jahren beobachtet, die in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst werden.

Säuglinge im Alter von 1 bis 11 Monaten

Initialdosis Nimbex mg/kg KG	Art der Narkose	Zeitspanne bis zu einer 90 %igen T1* Suppression min	Zeitspanne bis zu einer maximalen T1* Suppression min	Zeitspanne bis zu einer 25 %igen T1* Spontanerholung min
0,15	Halothan	1,4	2,0	52
0,15	Opioid	1,4	1,9	47

Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren

Initialdosis Nimbex mg/kg KG	Art der Narkose	Zeitspanne bis zu einer 90 %igen T1* Suppression min	Zeitspanne bis zu einer maximalen T1* Suppression min	Zeitspanne bis zu einer 25 %igen T1* Spontanerholung min
0,15	Halothan	2,3	3,0	43
0,15	Opioid	2,6	3,6	38

Wenn Nimbex nicht zur Intubation erforderlich ist:Eine Dosis von weniger als 0,15 mg/kg KG kann verabreicht werden. Pharmakodynamische Daten für Dosen von 0,08 und 0,1 mg/kg KG bei Kindern von 2 bis 12 Jahren sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Initialdosis Nimbex mg/kg KG	Art der Narkose	Zeitspanne bis zu einer 90 %igen T1* Suppression min	Zeitspanne bis zu einer maximalen T1*Suppression min	Zeitspanne bis zu einer 25 %igen T1* Spontanerholung min
0,08	Halothan	1,7	2,5	31
0,1	Opioid	1,7	2,8	28

*T₁ Einzelne Zuckung des Daumenadduktors bzw. die erste Zuckung eines Vierfachreizes ("Train-of-four") als Antwort auf eine supramaximale elektrische Stimulation des N. ulnaris.

Die Verabreichung von Nimbex nach einer Succhinylcholin-Gabe wurde bei Kindern bisher nicht untersucht (siehe Abschnitt “Wechselwirkungen”).

Es besteht die Möglichkeit, dass Halothan die klinische Wirkungsdauer einer Nimbex-Dosis um ca. 20 % verlängert.

Es liegen keine Erkenntnisse zur Verwendung von Nimbex bei Kindern unter Narkose mit anderen halogenierten Fluorkohlenwasser-Anästhetika vor. Es kann aber davon ausgegangen werden, dass auch diese Substanzen die effektive klinische Wirkungsdauer von Nimbex verlängern.

Erhaltung der Relaxation:

Die neuromuskuläre Blockade kann durch wiederholte Gaben von Nimbex verlängert werden. Bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahre verlängert eine Dosis von 0,02 mg/kg KGdie klinisch effektive neuromuskuläre Blockade während einer Halothan-Narkose um ca. 9 weitere Minuten. Aufeinander­folgende Dosen haben keinen kumulativen Effekt auf die neuromuskuläre Blockade.

Für Kinder unter 2 Jahren sind keine ausreichenden Daten für eine entsprechende Empfehlung zur Erhaltungsdosis vorhanden.

Es liegen jedoch sehr begrenzte Daten aus klinischen Studien bei Kindern unter 2 Jahren vor, die darauf schließen lassen, dass eine Erhaltungsdosis von 0,03 mg/kg KG die klinisch effektive neuromuskuläre Blockade möglicherweise um eine Dauer von bis zu 25 Minuten während einer Opioid-Narkose verlängert.

Spontanerholung:

Sobald sich erste Anzeichen einer Aufhebung der neuromuskulären Blockade bemerkbar machen, ist der Erholungsindex unabhängig von der verabreichten Nimbex-Dosis. Während einer Opioid- oder Halothan-Narkose beträgt die durchschnittliche Dauer von einer 25 %igen bis zu einer 75 %igen und von einer 5 %igen bis zu einer 95 %igen Erholung ca. 11 bzw. 28 Minuten.

Aufhebung der Blockade:

Die neuromuskuläre Blockade nach der Verabreichung von Nimbex kann durch Gabe der üblichen Dosen von Cholinesterase-Hemmstoffen vollständig aufgehoben werden. Die Zeit zwischen 25 %iger und 75 %iger Erholung bzw. bis zur vollständigen klinischen Erholung (T4:T1-Verhältnis 0,7) beträgt 2 bzw. 5 Minuten nach Verabreichung des Antagonisten bei einer durchschnittlichen T1-Erholung von 13 %.

Anwendung durch intravenöse Infusion

Dosierung bei Erwachsenen und Kindern im Alter zwischen 2 und 12 Jahren

Die neuromuskuläre Blockade kann durch Infusion von Nimbex aufrechterhalten werden. Nach den ersten Anzeichen einer Spontanerholung wird eine anfängliche Infusionsrate von 3 g/kg KG/min (0,18 mg/kg KG/h) empfohlen, um eine 89 bis 99 %ige T1-Unterdrückung zu erzielen. Nach der anfänglichen Stabilisierungsphase der neuromuskulären Blockade sollte eine Infusionsrate von 1 bis 2 µg/kg KG/min (0,06 - 0,12 mg/kg KG/h) ausreichen, um die neuromuskuläre Blockade in diesem Bereich bei den meisten Patienten aufrechtzuerhalten.

Bei Anwendung während einer Isofluran- oder Enfluran-Narkose kann eine Reduktion der Infusionsrate um bis zu 40 % erforderlich sein (siehe Abschnitt “Wechselwirkungen”).

Die Infusionsrate hängt von der Konzentration von Cisatracurium in der Infusionslösung, dem gewünschten Grad der neuromuskulären Blockade und dem Gewicht des Patienten ab. Die folgende Tabelle enthält Richtlinien für die Zuleitung der unverdünnten Nimbex-Lösung.

Infusionsrate für Nimbex Injektionslösung

Eine kontinuierliche Infusion mit konstanter Infusionsrate von Nimbex ist nicht mit einer progressiven Zu- oder Abnahme der neuromuskulären Blockade verbunden.

Nach Abbruch der Infusion von Nimbex ist die Zeitspanne bis zur Spontanerholung von der neuromuskulären Blockade vergleichbar mit der nach einer einzelnen Bolusinjektion.

Dosierung bei Neugeborenen (unter 1 Monat)

Die Anwendung von Nimbex bei Neugeborenen wird nicht empfohlen, da Nimbex bei dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.

Dosierung bei älteren Patienten

Eine Änderung der Dosierung ist bei älteren Patienten nicht nötig. Bei diesen Patienten wird ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei jungen erwachsenen Patienten beobachtet, aber - wie bei anderen Muskelrelaxantien - ist ein leicht verzögerter Wirkungseintritt möglich.

Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Eine Änderung der Dosierung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht notwendig. Nimbex weist bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil auf wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, wobei der Wirkungseintritt möglicherweise leicht verzögert ist.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Änderungen der Dosierung bei Patienten im Endstadium einer Leberinsuffizienz sind nicht notwendig. Nimbex weist bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil auf wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion, wobei ein leicht beschleunigter Wirkungseintritt möglich ist.

Dosierung bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Wenn Nimbex erwachsenen Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (NYHA-Klasse I-III), die sich einer koronararteriellen Bypass-Operation unterziehen, als schnelle Bolusinjektion (über 5 bis 10 Sekunden) verabreicht wurde, traten bei keiner der untersuchten Dosierungen (bis einschl. 0,4 mg/kg KG (8xED₉₅)) klinisch signifikante kardiovaskuläre Effekte auf. Jedoch sind die klinischen Daten für Dosierungen über 0,3 mg/kg KG in dieser Patientengruppe limitiert.

Der Einsatz von Nimbex bei Kindern in der Herzchirurgie wurde bisher nicht untersucht.

Dosierung bei Patienten in der Intensivmedizin

Nimbex kann sowohl durch Bolusinjektion und/oder durch Infusion bei erwachsenen Patienten auf der Intensivstation angewendet werden.

Für erwachsene Patienten auf der Intensivstation wird eine Anfangsdosis Nimbex von 3 g/kg KG/min (0,18 mg/kg KG/h) empfohlen. Die erforderlichen Dosen können von Patient zu Patient erheblich schwanken und auch während der Behandlung steigen oder fallen. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Infusionsrate 3 g/kg KG/min Bereich 0,5 bis 10,2 g/kg KG/min (0,03 bis 0,6 mg/kg KG/h).

Die durchschnittliche Zeit bis zur vollen Spontanerholung betrug nach Langzeitinfusion (bis zu 6 Tagen) von Nimbex bei Patienten auf der Intensivstation ungefähr 50 Minuten.

Das Erholungsprofil nach Infusion von Nimbex bei Patienten auf der Intensivstation ist unabhängig von der Dauer der Infusion.

Hinweis zur Überwachung der Patienten

Wie bei anderen Muskelrelaxantien wird auch bei der Verwendung von Nimbex eine Überwachung der neuromuskulären Funktion empfohlen, um eine individuelle Dosisanpassung zu gewährleisten.

Hinweise zur Anwendung

Nur klare, annähernd farblose bis leicht gelbliche oder gelblich-grünliche Lösungen verwenden.

Verdünnte Nimbex Injektionslösung ist physikalisch und chemisch für mindestens 24 h bei +5 °C und bei +25 °C in Konzentrationen zwischen 0,1 und 2 mg/ml in den folgenden Infusionslösungen bei einer Aufbewahrung in Behältern aus Polyvinylchlorid oder Polypropylen stabil:

0,9 %ige (G/V) Natriumchlorid-Lösung,

5 %ige (G/V) Glucose-Lösung,

0,18 %ige (G/V) Natriumchlorid-Lösung mit 4 %iger (G/V) Glucoselösung,

0,45 %ige (G/V) Natriumchlorid-Lösung mit 2,5 %iger (G/V) Glucose-Lösung.

Da das Produkt keine Konservierungsstoffe enthält, sollte die Verdünnung direkt vor der Anwendung vorgenommen werden, oder aber die verdünnte Lösung wie unter Abschnitt "Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels" beschrieben, aufbewahrt werden.

Nimbex erwies sich mit den folgenden üblicherweise bei Operationen angewandten Arzneimitteln als verträglich, wenn es über einen y-förmigen Zugang in eine laufende intravenöse Infusion gemischt wird: Alfentanilhydrochlorid, Droperidol, Fentanylcitrat, Midazolamhydrochlorid und Sufentanilcitrat.

Wenn andere Arzneimittel durch dieselbe Verweilnadel oder -kanüle verabreicht werden wie Nimbex, wird empfohlen, dass jedes Arzneimittel mit einer adäquaten Menge einer geeigneten Infusionslösung ausgespült wird, z. B. 0,9 %ige (G/V) Natriumchlorid-Lösung.

Wenn Nimbex in eine kleine Vene injiziert wird, sollte diese Vene wie bei anderen intravenös verabreichten Arzneimitteln mit einer angemessenen Menge einer geeigneten Infusionslösung z. B. 0,9 %ige (G/V) Natriumchlorid-Lösung durchgespült werden.

Hinweise zum Öffnen der Ampulle

Die Ampullen sind mit dem OPC (One Point Cut) System ausgestattet und müssen entsprechend der folgenden Anweisungen geöffnet werden:

• Halten Sie den unteren Teil der Ampulle in der Hand, wie in Bild 1 gezeigt.

• Legen Sie den Daumen der anderen Hand auf den farbigen Punkt auf dem Ampullenspieß und brechen Sie den Ampullenspieß nach unten ab, wie in Bild 2 gezeigt.

B ild 1: Bild 2:

Anwendungsfehler und Überdosierung

Symptome

Verlängerte Muskellähmung und deren Folgen sind die hauptsächlichen Erscheinungsbilder einer Überdosierung.

Behandlung

Es ist notwendig, bis zum Einsetzen der Spontanatmung die Lungenventilation und damit die Oxygenation aufrechtzuerhalten.

Da das Bewusstsein durch Nimbex nicht beeinträchtigt wird, ist der Patient vollständig zu sedieren. Die Erholung kann durch die Verabreichung von Cholinesterase-Hemmstoffen beschleunigt werden, sobald Anzeichen einer Spontanerholung erkennbar sind.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen als Folge der Anwendung von Nimbex waren Hautrötung oder Ausschlag, Bradykardie, Blutdruckabfall und Bronchospasmen (siehe Abschnitte zur Dosierung bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und zu den pharmakologischen Eigenschaften).

Nach prolongierter Anwendung bei schwerkranken Patienten auf der Intensivstation wurden einige Fälle von Muskelschwäche und/oder Myopathie beobachtet. Die meisten Patienten erhielten begleitend Kortikosteroide. Diese Ereignisse traten selten mit Nimbex auf und ein kausaler Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen.

Nach der Verabreichung von Muskelrelaxantien sind anaphylaktische Reaktionen verschiedener Schweregrade beobachtet worden. Sehr selten wurde über schwere anaphylaktische Reaktionen von Patienten berichtet, denen Nimbex in Verbindung mit einem oder mehreren Anästhetika verabreicht wurde.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels

Bei +2 bis +8° C beträgt die Dauer der Haltbarkeit von Nimbex Injektionslösungen 24 Monate.

Nimbex Injektionslösung soll nach Ablauf des angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Nicht einfrieren.

Bei +2 bis +8 °C und vor Licht geschützt lagern und aufbewahren.

Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch der Packung:

Die Packung ist nur für den Einmalgebrauch konzipiert. Nach Anbruch der Packung sollte die Lösung direkt injiziert oder verdünnt werden, angebrochene Ampullen sind zu verwerfen.

Dauer der Haltbarkeit der verdünnten Lösung:

Da das Arzneimittel keine Konservierungsstoffe enthält, sollte es direkt nach Herstellung der verdünnten, unter aseptischen Bedingungen hergestellten, Lösung verbraucht oder die verdünnte Lösung bei +2 bis +8 °C für nicht mehr als 24 Stunden aufbewahrt werden. Danach sind unverbrauchte Reste der Lösung zu verwerfen.

Stand der Information

Mai 2004

Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

Wichtigste Inkompatibilitäten

Es hat sich gezeigt, dass Cisatracuriumbesilat in Ringer-Laktat-Lösung und Ringer-Laktat-Lösung mit 5 %iger Dextroselösung schneller abgebaut wird als in den Infusionslösungen, die in dem Abschnitt “Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung” unter Hinweise zur Anwendung aufgelistet sind. Daher wird empfohlen, dass Ringer-Laktat-Lösung und Ringer-Laktat-Lösung mit 5 %iger Dextroselösung nicht als Verdünnungsmittel bei der Bereitung von Nimbex-Lösung zur Infusion verwendet werden. Da Nimbex nur in Säurelösung stabil ist, sollte es nicht mit alkalischen Lösungen, z. B. Natrium-Thiopental in derselben Spritze gemischt oder durch dieselbe Nadel verabreicht werden. Nimbex ist nicht mischbar mit Ketorolac, Trometamol oder Propofol-Injektionsemulsion.

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfüg-barkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

Pharmakologische Eigenschaften

Cisatracurium ist ein neuromuskulär blockierendes Mittel, ATC-Code: M03A C11.

Cisatracurium ist ein nicht depolarisierendes Benzylisochinolinium-Muskelrelaxans mittlerer Wirkungsdauer.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Nimbex selbst bei Dosen bis zur 8fachen ED₉₅nicht mit einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung assoziert ist.

Cisatracurium bindet an die cholinergen Rezeptoren der motorischen Endplatte und antagonisiert die Wirkung von Acetylcholin, wodurch die neuromuskuläre Übertragung kompetitiv gehemmt wird. Dieser Vorgang ist durch die Gabe von Cholinesterase-Hemmstoffen, wie Neostigmin oder Edrophonium vollständig umkehrbar.

Die ED₉₅(Dosis, die benötigt wird, um eine 95 %ige Unterdrückung der Zuckung des Daumen-adduktors als Antwort auf die Stimulation des N. ulnaris zu erzielen) von Cisatracurium wird auf 0,05 mg/kg KG während einer Opioid-Narkose (Thiopental/Fentanyl/Midazolam) geschätzt.

Die ED₉₅ von Cisatracurium bei Kindern während einer Halothannarkose beträgt 0,04 mg/kg KG.

Toxikologische Eigenschaften

- Akute Toxizität

Aussagekräftige Studien zur akuten Toxizität konnten mit Cisatracurium nicht durchgeführt werden.

Hinsichtlich der Symptome siehe Abschnitt “Überdosierung”.

- Subakute Toxizität

Dreiwöchige Studien mit wiederholter Anwendung von Cisatracurium bei Hunden und Affen lieferten keinen Hinweis auf eine Cisatracurium-spezifische Toxizität.

- Reproduktionstoxizität

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Cisatracurium keinen negativen Einfluss auf die Fetalentwicklung dieser Spezies hat. Die Untersuchungen reichen aber nicht aus, um das potentielle Risiko bei menschlichen Feten zu beurteilen, da die Metabolisierung differiert und die systemische Exposition gering war.

Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

- Mutagenität

Nimbex war in einem mikrobiellen in vitro Test in Konzentrationen bis zu 5000 µg/Platte nicht mutagen.

In vivowurden in einer cytogenetischen Studie an der Ratte keine Chromosomenschäden bei subkutanen Dosen von bis zu 4 mg/kg beobachtet.

In einem Mutationstest an Säugerzellen in vitrowar Cisatracurium in Konzentrationen von 40 µg/ml und höher mutagen.

Der positive Befund aus dem in vitroTest erscheint für Nimbex, das nur selten und/oder kurzzeitig angewendet wird, von fragwürdiger klinischer Relevanz.

- Lokale Verträglichkeit

Die Ergebnisse einer Studie an Kaninchen mit intraarterieller Applikation von Cisatracurium zeigten eine gute Verträglichkeit. Es wurden keine arzneimittelbedingten Veränderungen beobachtet.

- Kanzerogenität

Studien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Pharmakokinetik

Cisatracurium wird im Körper bei physiologischem pH und physiologischer Temperatur durch Hofmann-Eliminierung (ein chemischer Prozess) zu Laudanosin und monoquarternären Acrylat-metaboliten abgebaut. Die monoquarternären Acrylate werden durch nicht spezifische Plasmaesterasen hydrolysiert und bilden monoquarternäre Alkoholmetaboliten.

Die Elimination von Cisatracurium erfolgt zum großen Teil organunabhängig, die Metaboliten werden aber hauptsächlich über die Leber und die Niere ausgeschieden. Die Metaboliten besitzen keine neuromuskulär-blockierende Aktivität.

- Pharmakokinetik bei erwachsenen Patienten

Die nicht auf Kompartimente bezogene Pharmakokinetik von Cisatracurium verläuft bei der bisher untersuchten Dosierungsbreite unabhängig von der Dosis (0,1 bis 0,2 mg/kg KG, d. h. 2- bis 4-­mal ED₉₅). Das pharmakokinetische Modell für verschiedene Populationen bestätigt diese Ergebnisse und dehnt sie auf bis zu 0,4 mg/kg KG (8-mal ED₉₅) aus. Die pharmakokinetischen Parameter nach Anwendung von 0,1 und 0,2 mg/kg KG Nimbex im Rahmen von operativen Eingriffen bei gesunden Erwachsenen werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Parameter	Spanne der Mittelwerte
Clearance	4,7 bis 5,7 ml/min/kg
Verteilungsvolumen im "steady state"	121 bis 161 ml/kg
Eliminationshalbwertszeit	22 bis 29 min

- Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Es bestehen keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cisatracurium bei älteren und jungen erwachsenen Patienten. Das Erholungsprofil ist ebenfalls unverändert.

- Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-/Leberfunktion

Es bestehen keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cisatracurium zwischen Patienten im Endstadium einer Nieren- oder Leberinsuffizienz und gesunden erwachsenen Patienten. Das Erholungsprofil ist ebenfalls unverändert.

-Pharmakokinetik während der Infusion

Die Pharmakokinetik von Cisatracurium nach Anwendung durch Infusion von Nimbex ähnelt der nach einer einzelnen Bolusinjektion. Das Erholungsprofil nach Infusion von Nimbex ist unabhängig von der Dauer der Infusion und ähnelt dem nach einer einzelnen Bolusinjektion.

- Pharmakokinetik bei Patienten auf der Intensivstation

Die Pharmakokinetik von Cisatracurium bei Patienten auf der Intensivstation, die über längere Zeit Infusionen erhalten, ähnelt der bei gesunden Erwachsenen, die Infusionen oder einzelne Bolusin-jektionen während einer Operation erhalten. Das Erholungsprofil nach der Infusion von Nimbex bei Patienten auf der Intensivstation ist unabhängig von der Dauer der Infusion.

Bei Patienten auf der Intensivstation mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist die Konzentration an Metaboliten erhöht (siehe Abschnitt “Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise”). Diese Metaboliten besitzen keine neuromuskulär-blockierende Aktivität.

Sonstige Hinweise

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Nimbex ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine Erfahrungen über die Anwendung von Nimbex bei schwangeren Frauen vorliegen.

Es ist nicht bekannt, ob Cisatracurium oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.