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Nimotop S

Document: 18.02.2009   Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

(ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS)


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Nimotop®S, Infusionslösung

10 mg/50 ml Infusionslösung


Nimotop®S, Filmtabletten

30 mg Filmtabletten


Wirkstoff: Nimodipin



2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Nimotop S, Infusionslösung:

1 Flasche mit Infusionslösung enthält 10 mg Nimodipin in 50 ml alkoholischem Lösungsmittel.


Nimotop S, Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 30 mg Nimodipin.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. DARREICHUNGSFORM


Nimotop S, Infusionslösung:

Infusionslösung

Klare, leicht gelbliche Lösung


Nimotop S, Filmtabletten:

Filmtablette

Runde, gelbe, bikonvexe Filmtabletten, die auf einer Seite mit dem "Bayer-Kreuz" und auf der anderen Seite mit "SK" gekennzeichnet sind.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Nimotop S, Infusionslösung:

Zur Vorbeugung und Behandlung ischämischer neurologischer Defizite infolge zere­braler Vasospasmen nach aneurysmatisch bedingter Subarachnoidalblutung.


Nimotop S, Filmtabletten:

Nach vorhergehender Infusion von Nimotop S, Infusionslösung zur Vorbeugung und Behandlung ischämischer neurologischer Defizite infolge zerebraler Vasospasmen nach aneurysmatisch bedingter Subarachnoidalblutung.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Dosierung


Nimotop S, Infusionslösung:

Zu Beginn der Behandlung für die Dauer von 2 Stunden 1 mg Nimodipin (= 5 ml Nimotop S, Infusionslösung)/Std. (ca. 15 µg/kg Körpergewicht/Std.). Bei guter Verträg­lichkeit, insbesondere beim Fehlen von stärkeren Blutdrucksenkungen, Erhöhung der Dosis nach der 2. Stunde auf 2 mg Nimodipin (= 10 ml Nimotop S, Infusions­lösung)/Std. (ca. 30 µg/kg Körpergewicht/Std.). Bei Patienten mit deutlich niedrigerem Körpergewicht als 70 kg oder labilen Blutdruckverhältnissen sollte mit einer Dosierung von 0,5 mg Nimodipin (= 2,5 ml Nimotop S, Infusionslösung)/Std. begonnen werden.


Intrazisternale Instillation:

Während eines operativen Eingriffs kann eine frisch zubereitete verdünnte körper­warme Nimotop S-Lösung (1 ml Nimotop S, Infusionslösung und 19 ml Ringer-Lösung) intrazisternal instilliert werden. Diese verdünnte Nimotop S-Lösung soll sofort nach der Zubereitung verwendet werden.


Nimotop S, Filmtabletten:

Nach vorausgegangener 5- bis 14tägiger Infusion von Nimotop S, Infusionslösung wird eine Tagesdosis von 6x2 Filmtabletten Nimotop S (6x60 mg Nimodipin) empfohlen.


Bei Patienten mit unerwünschten Begleiterscheinungen ist die Dosis ggf. zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen.

Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, speziell Leberzirrhose, können Wirkungen und Nebenwirkungen, z. B. Blutdrucksenkung, stärker ausgeprägt sein; in solchen Fällen sollte die Dosis reduziert oder, falls erforderlich, ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.


Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die das Cytochrom P450 3A4 System beeinflussen, kann eine Anpassung der Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).



Art und Dauer der Anwendung


Nimotop S, Infusionslösung:

Bei Patienten, bei welchen eine Volumenbelastung unerwünscht bzw. kontraindiziert ist, kann das Präparat ohne zusätzliche Gabe einer Koinfusionslösung zentralvenös über einen Katheter appliziert werden. Nimotop S, Infusionslösung wird als intravenöse Dauerinfusion im Bypass mit einer Infusionspumpe über einen zentralen Katheter verabreicht. Die Leitungen werden über einen Dreiwegehahn miteinander verbunden.

Nimotop S, Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder Infusionsbeuteln oder -flaschen zugegeben werden.

Geeignete Koinfusionen sind: Glucose 5%, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Laktat, Ringer-Laktat mit Magnesium, Dextran 40-Lösungen, Poly(O-2-hydroxy-ethyl)stärke 6%, Human-Albumin 5% oder Blut. Aufgrund experimenteller Ergebnisse kann auch Mannitol über einen Zeitraum bis zu 24 Stunden als Koinfusion verabreicht werden. Das Verhältnis Nimotop S, Infusionslösung zu Koinfusionslösung soll 1:4 betragen.



Es ist zu empfehlen, Nimotop S, Infusionslösung auch während Narkose, Operation und Angiographie weiter zu verabreichen.



Prophylaktische Gabe:

Die intravenöse Behandlung sollte nicht später als 4 Tage nach der Blutung beginnen und während der Periode der größten Gefahr der Entwicklung eines Vasospasmus, d. h. bis zum 10. bis 14. Tag nach der Subarachnoidalblutung, fortgesetzt werden.

Nach Abschluß der Infusionsbehandlung wird für etwa 7 weitere Tage die orale Gabe von 6x täglich 60 mg Nimodipin im Abstand von 4 Std. empfohlen.



Therapeutische Gabe:

Bei bereits bestehenden, durch Vasospasmus bedingten ischämischen neurologischen Störungen nach einer Subarachnoidalblutung sollte die Behandlung so früh wie mög­lich beginnen und für mindestens 5 und maximal 14 Tage fortgesetzt werden.

Anschließend wird für die Dauer von 7 Tagen die orale Gabe von 6x täglich 60 mg Nimodipin im Abstand von 4 Std. empfohlen.

Wenn während der therapeutischen oder prophylaktischen Nimotop S-Anwendung die Blutungsquelle chirurgisch versorgt wird, sollte die intravenöse Behandlung mit Nimotop S für mindestens 5 Tage postoperativ fortgesetzt werden.


Nimotop S, Filmtabletten:

Nach Abschluss der 5-14tägigen Infusionsbehandlung mit Nimotop S, Infusionslösung wird für etwa 7 Tage die Anwendung von Nimotop S, Filmtabletten empfohlen. Im Allgemeinen nimmt man die Filmtabletten unabhängig von den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (vorzugsweise 1 Glas Wasser) ein. Der Abstand zwischen den jeweiligen Einnahmezeitpunkten sollte 4 Stunden betragen und nicht unterschritten werden. Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).



4.3 Gegenanzeigen

Nimotop S darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Nimodipin oder einen der sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden.


Nimotop S, Filmtabletten:

Nimotop S, Filmtabletten dürfen nicht zusammen mit Rifampicin oder den Antiepileptika Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin angewendet werden, da durch diese Arzneimittel die Wirksamkeit von Nimotop S, Filmtabletten signifikant verringert werden kann (siehe Abschnitt 4.5).



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Obwohl die Anwendung von Nimotop S nicht mit einer Zunahme des intrakranialen Druckes verbunden ist, wird in solchen Fällen oder bei erhöhtem Wassergehalt im Hirngewebe (generalisiertes Hirnödem) eine engmaschige Überwachung empfohlen.


Vorsicht ist bei Patienten mit erniedrigtem Blutdruck (systolischer Blutdruck unter 100 mm Hg) angezeigt.


Nimotop S, Infusionslösung:

Nimotop S, Infusionslösung soll bei notwendiger Kombination mit Antihypertensiva nur unter besonders sorgfältiger Überwachung an­gewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit potentiell nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. Amino­glykoside, Cephalosporine, Furosemid) sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nie­renfunktion kann sich die Nierenfunktion verschlechtern. Eine sorgfältige Überwa­chung der Nierenfunktion ist in solchen Fällen angezeigt. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden (siehe auch Abschnitt 4.5).



Der Wirkstoff von Nimotop S, Infusionslösung ist in gewissem Grade lichtempfindlich. Deshalb sollte die Anwendung bei direktem Sonnenlicht vermieden werden. Bei An­wendung in diffusem Tageslicht oder Kunstlicht ist Nimotop S jedoch ohne besondere Schutzmaßnahme bis zu 10 Stunden einsetzbar. Sollte eine längere Lichtexposition nicht zu vermeiden sein, sind geeignete Vorkehrungen zu treffen (z.B. Schutz von Infusionspumpe und –leitungen durch lichtundurchlässige Umhüllungen, Verwendung eingefärbter Infusionsleitungen).



Warnhinweis

Dieses Arzneimittel enthält 23,7 Vol.-% Alkohol. Bei Beachtung der Dosierungsanleitung werden bei der täglichen Dosis (250 ml Infusionslösung) bis zu 50 g Alkohol zugeführt. Vorsicht ist geboten bei Alkoholkranken, beeinträchtigtem Alkoholabbau, während Schwangerschaft und Stillzeit, bei Kindern und Hochrisikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden. Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt werden.


Nimotop S, Filmtabletten:

Nimodipin wird über das Cytochrom P450 3A4 System metabolisiert. Daher können andere Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie dieses Enzymsystems beeinflussen, den First-Pass-Metabolismus oder die Ausscheidung von Nimodipin verändern (siehe Abschnitt 4.5). Z.B. durch folgende Arzneimittel, die als Inhibitoren dieses Enzymsystems bekannt sind, können die Plasmaspiegel von Nimodipin erhöht werden:

Wenn Nimotop S, Filmtabletten gleichzeitig mit einem der oben genannten Arzneimittel angewendet wird, sollte der Blutdruck überwacht werden und, falls erforderlich, eine Verringerung der Nimotop S-Dosis in Betracht gezogen werden.


Kinder und Jugendliche

Da zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen noch keine ausreichenden Erfah­rungen vorliegen, ist diese Altersgruppe bislang nicht für eine Therapie mit Nimodipin vorgesehen.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Arzneimittel, die Nimodipin beeinflussen:



Fluoxetin

Die gleichzeitige Verabreichung von Nimodipin und dem Antidepressivum Fluoxetin führt zu bis zu ca. 50% höheren Plasmakonzentrationen an Nimodipin. Der Fluoxetin-Plasmaspiegel wird deutlich erniedrigt, während der aktive Metabolit Norfluoxetin davon nicht betroffen ist.



Nortriptylin

Die gleichzeitige Verabreichung von Nimodipin und Nortriptylin führt zu einer leichten Abnahme des Nimodipin-Plasmaspiegels bei unveränderten Nortriptylin-Plasmakon­zentrationen.



Wirkungen von Nimodipin auf andere Arzneimittel:



Blutdrucksenkende Arzneimittel

Durch Nimodipin kann der blutdrucksenkende Effekt von gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva verstärkt werden, z.B. folgenden:

Falls sich jedoch die Kombination mit einem dieser Arzneimittel als unvermeidbar erweisen sollte, ist eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich.



Bei gleichzeitiger intravenöser Gabe von Nimodipin mit einem β-Rezeptorenblockerbesteht die Möglich­keit einer gegenseitigen Verstärkung der negativ inotropen Wirkung bis hin zur dekompensierten Herzinsuffizienz.



Zidovudin

In experimentellen Untersuchungen an Affen führte die gleichzeitige intravenöse Gabe von Zidovudin und Nimodipin zu erhöhten Zidovudin-Plasmaspiegeln, wohingegen das Verteilungsvolumen und die Clearance signifikant verringert wurden.



Nimotop S, Infusionslösung:



Potentiell nephrotoxische Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Behandlung mit potentiell nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Amino­glykoside, Cephalosporine, Furosemid) kann sich die Nierenfunktion verschlechtern (siehe auch Abschnitt 4.4).



Alkohol-unverträgliche Arzneimittel

Durch den als Lösungsmittel verwendeten Alkohol sind Interaktionen mit Alkohol-unverträglichen Arzneimitteln zu beachten (siehe auch Abschnitt 4.4).



Nimotop S, Filmtabletten:



Arzneimittel, die Nimodipin beeinflussen:

Nimodipin wird über das Cytochrom P450 3A4-System, das sowohl in der intestinalen Mukosa wie auch in der Leber lokalisiert ist, metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses System induzieren oder hem­men, den First-Pass-Effekt oder die Clearance von oral verabreichtem Nimodipin beeinflussen.

Sowohl das Ausmaß wie auch die Dauer der Interaktionen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Nimotop S Filmtabletten zusammen mit den folgenden Arzneimitteln verabreicht werden sollen.



Arzneimittel, die das Cytochrom P450 3A4 System induzieren:

Rifampicin

Aus den Erfahrungen mit anderen Calciumantagonisten kann man erwarten, dass auch bei Nimodipin der metabolische Abbau durch Rifampicin beschleunigt und damit seine Wirksamkeit signifikant verringert wird. Deshalb ist die Anwendung von Nimodipin in Kombination mit Rifampicin kontraindiziert.



Antiepileptika (z.B. Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin)

Durch eine vorangegangene Langzeitbehandlung mit den Antiepileptika Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin wird die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Nimodipin deutlich verringert. Die gleichzeitige Einnahme von Nimotop S Filmtabletten zusammen mit diesen Antiepileptika ist daher kontraindiziert.



Arzneimittel, die das Cytochrom P450 3A4 System hemmen:

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Nimodipin und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Nimodipin kommen, daher muss der Blutdruck überwacht und ggf. die Nimodipin-Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4):



Zwar liegen keine formalen Studien zur Interaktion zwischen Nimodipin und oben genannten Arzneimitteln vor, jedoch ist bekannt, dass Wirkstoffe dieser Substanzklassen wirksame Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4 Systems sind. Daher kann eine deutliche und klinisch relevante Zunahme der Nimodipin-Plasma-
konzentration durch solche Wirkstoffe nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).


Interaktionen mit Nahrungsmitteln und Getränken:



Nimotop S, Filmtabletten:

Durch Grapefruitsaft wird das Cytochrom P450 3A4 System gehemmt. Aufgrund eines verringerten First-Pass-Metabolismus und einer verlangsamten Ausscheidung kann der Blut­spiegel von Nimodipin erhöht und die Wirkungsdauer verlängert sein, wodurch sich die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt äußern kann. Dieser Effekt hält über mindestens 4 Tage nach der letzten Einnahme von Grapefruitsaft an. Im zeitlichen Zusammenhang mit der Nimodipin-Behandlung sollte deshalb der Genuss von Grapefruit bzw. Grapefruitsaft vermieden werden.



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit



Schwangerschaft

Erfahrungen aus geeigneten und kontrollierten klinischen Studien mit Schwangeren liegen nicht vor. Wenn Nimotop S während der Schwangerschaft angewendet werden soll, müssen daher Nutzen und mögliche Risiken entsprechend der Schwere des Krankheitsbildes gegeneinander abgewogen werden.



Stillzeit

Nimodipin und seine Metaboliten treten in der Muttermilch in vergleichbarer Größenordnung wie im Plasma der Mutter auf. Mütter sollten daher während der Behandlung abstillen.



Nimotop S, Filmtabletten:

In-vitro-Fertilisation

Bei der In-vitro-Fertilisation wurden Calciumantagonisten in einzelnen Fällen mit reversiblen biochemischen Veränderungen der Spermienköpfe in Verbindung gebracht, was zu einer eingeschränkten Funktion der Spermien führen könnte.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen



Prinzipiell kann Nimotop S in Verbindung mit dem möglichen Auftreten von Schwindel die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträch­tigen.



4.8 Nebenwirkungen



Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:



Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Die im Folgenden aufgeführten Nebenwirkungen wurden mit Nimodipin in klinischen Untersuchungen in der Indikation gemäß Abschnitt 4.1 beobachtet (placebokontrollierte Studien: Nimodipin N=703, Placebo N=692; nicht-kontrollierte Studien: Nimodipin N= 2496; Stand: 31.08.2005).

Gelegentlich

≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten

≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Blutbildveränderungen

Thrombozytopenie


Erkrankungen des Immunsystems

Akute Überempfind­lichkeitsreak­tionen

Allergische Reaktion,

Hautausschlag


Erkrankungen des Nervensystems

Unspezifische zerebro­vaskuläre Symptome

Kopfschmerz


Herzerkrankungen

Unspezifische Arrhythmien

Tachykardie

Bradykardie

Gefäßerkrankungen

Unspezifische kardio­vaskuläre Symptome

Hypotonie,

Vasodilatation


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Symptome

Übelkeit

Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen

Schwach bis mäßig ausgeprägte Reaktionen der Leber


Vorübergehender Anstieg der Leberenzymwerte



Mit Nimotop S, Infusionslösung traten zusätzlich folgende Nebenwirkungen auf:

Gelegentlich

≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten

≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Infusionsstelle


Reaktionen an der Injektions- und Infusions­stelle, Thrombo­phle­bitis an der Infusionsstelle





4.9 Überdosierung



a) Symptome der Intoxikation

Als Folge einer akuten Überdosierung können verstärkt Nebenwirkungen wie z. B. stärkere Blutdrucksenkung, Tachykardie oder Bradykardie auftreten. Darüber hinaus kann bei oraler Gabe mit Magen-Darm-Beschwerden und Übelkeit gerechnet werden.



b) Therapie von Intoxikationen

Bei akuter Überdosierung soll die Behandlung mit Nimotop S sofort unterbrochen werden. Bei oraler Einnahme ist als sofortige Therapiemaßnahme eine Magen­spülung mit Kohlezusatz in Betracht zu ziehen. Bei starkem Blutdruckabfall sollte Dopamin oder Norepinephrin (Noradrenalin) intravenös verabreicht werden. Da kein spezifisches Antidot bekannt ist, sollte sich im Weiteren die Therapie anderer Begleitwirkungen nach den im Vordergrund stehenden Symptomen richten.



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Zerebraltherapeutikum, Calciumkanalblocker

ATC-Code: C08CA06


Nimodipin ist ein Calciumantagonist aus der 1,4-Dihydropyridingruppe. Die Substanz durchdringt aufgrund ihrer hohen Lipophilie gut die Blut-Hirn-Schranke. Im Tierexpe­riment bindet Nimodipin mit hoher Affinität und Selektivität an Ca2+-Kanäle vom L-Typ und blockiert hierüber den transmembranösen Ca2+-Einstrom. Es wird angenommen, dass Nimodipin in den pathologischen Zuständen, die mit einer vermehrten Einströ­mung von Ca2+-Ionen in die Nervenzellen einhergehen, z. B. bei Hirnischämie, die Stabilität und Funktionsfähigkeit verbessert. Die bei einer Subarachnoidalblutung auf­tretenden ischämischen neurologischen Schäden und die Letalität wurden so durch Nimodipin signifikant vermindert.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Absorption

Die Absorption des oral verabreichten Wirkstoffes Nimodipin erfolgt praktisch voll­ständig. Bereits 10-15 Minuten nach Tablettengabe können der unveränderte Wirk­stoff und seine frühen "first-pass"-Stoffwechselprodukte im Plasma nachgewiesen werden. Nach mehrfacher oraler Gabe (3x30 mg täglich) werden mittlere maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von 7,3-43,2 ng/ ml bei älteren Menschen gemessen, die nach 0,6-1,6 Stunden (tmax) erreicht wer­den. Nach einer Einmaldosis von 30 mg bzw. 60 mg werden bei jungen Menschen mittlere maximale Plasmakonzentrationen von 16±8 ng/ml bzw. 31±12 ng/ml gemessen. Die maximale Plasmakonzentration und die Fläche unter der Kurve (AUC) steigen bis zur höchsten geprüften Dosierung von 90 mg dosisproportional an.

Bei Dauerinfusion von 0,03 mg/kg/h werden mittlere steady-state-Plasmakonzen­trationen von 17,6‑26,6 ng/ml erreicht. Nach intravenöser Bolus-Injektion fallen die Nimodipin-Plasmakonzentrationen biphasisch mit Halbwertszeiten von 5-10 Minu­ten und von etwa 60 Minuten ab. Das Verteilungsvolumen (Vss, nach Zwei-Kom­partiment-Modell berechnet) wird bei i.v.-Gabe zu 0,9‑1,6 l/kg KG berechnet. Die totale (systemische) Clearance beträgt 0,6-1,9 l/h/kg.


Proteinbindung und Verteilung

Nimodipin wird zu 97-99% an Plasmaproteine gebunden. Nimodipin hat sich im Tierversuch als plazentagängig erwiesen. Obwohl hierüber keine Humandaten vorliegen, ist eine Plazentagängigkeit auch für den Menschen anzunehmen. Bei Versuchen an Ratten wurden in der Milch der Muttertiere wesentlich höhere Konzentrationen von Nimodipin und/oder seinen Metaboliten nachgewiesen als im Plasma. Beim Menschen wird Nimodipin in der Muttermilch in Konzentrationen von vergleichbarer Größenordnung wie im Plasma gemessen.

Nimodipin kann nach oraler und i.v.-Gabe in der Cerebrospinalflüssigkeit in Kon­zentrationen nachgewiesen werden, die ca. 0,5% der gemessenen Plasmakon­zentrationen betragen. Diese entsprechen etwa der freien Konzentration im Plasma.


Metabolismus, Elimination und Exkretion

Nimodipin wird über das Cytochrom P450 3A4 System metabolisch eliminiert. Dabei stehen die Dehydrogenierung des Dihydropyridin-Ringes und die oxidative Esterspaltung im Vordergrund. Die oxidati­ve Esterspaltung, die Hydroxylierung der 2- und 6-Methylgruppen und die Glukuroni­dierung als Konjugationsreaktion sind weitere wichtige Metabolisierungsschritte. Die im Plasma auftretenden drei primären Metabolite zeigen keine oder nur thera­peutisch unbedeutende Restaktivität.


Eine Beeinflussung der Leberenzyme durch Induktion oder Hemmung ist nicht be­kannt. Die Metaboliten werden beim Menschen zu ca. 50% renal und zu ca. 30% biliär ausgeschieden.

Die Eliminationskinetik ist linear. Die Halbwertszeit für Nimodipin beträgt zwischen 1,1-1,7 Stunden. Die terminale Halbwertszeit von 5-10 Stunden ist für die Festlegung des Dosisintervalls nicht von Bedeutung.


Mittlere Plasmakonzentrationsverläufe von Nimodipin nach oraler Gabe von 30 mg als Tablette und nach intravenöser Infusion von 0,015 mg/kg für eine Stunde (n=24, ältere Probanden)


Bioverfügbarkeit

Aufgrund der hohen Metabolisierungsrate bei der ersten Leberpassage ("first-pass" ca. 85-95%) beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 5-15%.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, zur Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei trächtigen Ratten führten Dosen von 30 mg/kg/Tag und höher zu verringertem Wachstum und Gewicht der Föten. Bei 100 mg/kg/Tag starben die Föten ab. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet. An Kaninchen traten bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag keine Embryotoxizität und Teratogenität auf. In einer Studie zur peri-postnatalen Toxizität an Ratten bewirkten Dosen von 10 mg/kg/Tag und mehr eine Zunahme der Sterblichkeit und eine verzögerte körperliche Entwicklung. In weiteren durchgeführten Studien wurden diese Ergebnisse nicht bestätigt.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Nimotop S, Infusionslösung:

Ethanol 96%, Macrogol 400, Natriumcitrat 2 H2O (in 50 ml Infusionslösung 0,1 g entspr. 0,4 mmol Na; in 250 ml Infusionslösung 0,5 g entspr. 2 mmol Na), wasserfreie Citronensäure, Wasser für Injektionszwecke.


Nimotop S, Filmtabletten:

Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Povidon 25, Crospovidon, Magnesiumstearat, Hypromellose, Macrogol 4000, Titandioxid (E 171), Eisenoxidhydrat (gelbes Eisenoxid, E 172).


6.2 Inkompatibilitäten


Nimotop S, Infusionslösung:

Da der Wirkstoff von Nimotop S, Infusionslösung von Polyvinylchlorid (PVC) absorbiert wird, dürfen nur Infusionspumpen mit Infusionsleitungen aus Polyethylen (PE) verwendet werden.

Nimotop S, Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder Infusionsbeuteln oder ‑flaschen zugegeben werden.



6.3 Dauer der Haltbarkeit


Nimotop S, Infusionslösung:

4 Jahre


Nimotop S, Infusionslösung ist eine klare, leicht gelbliche Lösung. Flaschen mit getrübtem Inhalt oder Farbänderungen sind von der Verwendung auszuschließen. Nicht verwendete Restmengen sind zu verwerfen.


Nimotop S, Filmtabletten:

5 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nimotop S, Infusionslösung:

Im Umkarton aufbewahren.

Hinweis zum Lichtschutz unter Anwendungsbedingungen siehe Abschnitt 4.4.


Nimotop S, Filmtabletten:

Für Nimotop S, Filmtablettensind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Nimotop S, Infusionslösung:

Faltschachteln mit 50 ml Braunglasflasche (Glas Typ 2) mit Gummistopfen und farbiger Bördelkappe sowie Infusionsleitung (PE)

Packungen mit 5 Flaschen und 5 Infusionsleitungen


Nimotop S, Filmtabletten:

Faltschachteln mit PP/Aluminiumfolie-Blistern

Packungen mit 50 und 100 Filmtabletten

Klinikpackung (gebündelt) mit 400 (10 x 40) Filmtabletten


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.



7. Inhaber der Zulassungen


Bayer Vital GmbH

D-51368 Leverkusen

Telefon: (0214) 30-5 13 48

Telefax: (0214) 30-5 16 03

E-Mail-Adresse: bayer-vital@bayerhealthcare.com



8. ZULASSUNGSNUMMERN


Nimotop S, Infusionslösung: 4209.00.00

Nimotop S, Filmtabletten: 4209.00.02



9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNGEN DER ZULASSUNGEN


25.02.1985/30.06.2005



10. STAND DER INFORMATION


01/2009



11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig

spcde-nimotopS-de27 18 13.01.2009