Nitroderm TTS 5

Nitroderm TTS 10

Wirkstoff:Glyceroltrinitrat

Membranpflaster

Transdermales therapeutisches System (TTS) mit 10 cm² bzw. 20 cm² Absorptionsfläche

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Organisches Nitrat

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Membranpflaster Nitroderm TTS 5 enthält:

25 mg Glyceroltrinitrat.

Durchschnittliche Wirkstoff-Freigabe auf der Haut etwa 0,2 mg/Stunde.

1 Membranpflaster Nitroderm TTS 10 enthält:

50 mg Glyceroltrinitrat.

Durchschnittliche Wirkstoff-Freigabe auf der Haut etwa 0,4 mg/Stunde.

3.3 Sonstige Bestandteile

Dimeticon; Lactose 1 H₂O; hochdisperses Siliciumdioxid

4. Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris.

5. Gegenanzeigen

Glyceroltrinitrat darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegenüber Nitroverbindungen

- akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)

- kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer enddiastolischer Druck gewährleistet ist

- ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck weniger als 90 mmHg)

- gleichzeitiger Einnahme von Sildenafil (Viagra), da durch Sildenafil der blutdrucksenkende Effekt von Glyceroltrinitrat erheblich verstärkt werden kann.

Glyceroltrinitrat darf nur mit Vorsicht angewendet werden bei:

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade

- niedrigen Füllungsdrücken, z.B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden.

- Aorten und/oder Mitralstenose

- Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen

- Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnendruck (intrakranieller Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine Drucksteigerung beobachtet).

Nitroderm TTS ist nicht geeignet zur Behandlung plötzlicher Herzschmerzen (z.B. akuter Angina-pectoris-Anfall, akuter Myokardinfarkt).

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit:

In der Schwangerschaft und Stillzeit sollte aus Gründen besonderer Vorsicht Glyceroltrinitrat nur auf ausdrückliche Anordnung der Ärztin/des Arztes angewendet werden, da über die Anwendung bei Schwangeren und Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigung ergeben.

Häufig können bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen (“Nitratkopfschmerzen”) auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Anwendung abklingen.

Gelegentlich wird bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder eine orthostatische Hypotension beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen kann.

An der Stelle, an der das Pflaster auf die Haut geklebt wird, können gelegentlich Hautrötungen mit und ohne Juckreiz sowie brennendes Gefühl vorkommen. Eine leichte Hautrötung verschwindet in der Regel ohne Gegenmaßnahme nach Entfernen des Pflasters.

Eine allergische Reaktion der Haut an der Anwendungsstelle (allergische Kontaktdermatitis) wird selten beschrieben. In Einzelfällen kann eine exfoliative Dermatitis auftreten.

Selten können Übelkeit, Erbrechen, Flush und allergische Hautreaktionen vorkommen.

Selten wurden Kollapszustände, gelegentlich mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen beobachtet.

In seltenen Fällen kann mit einem starken Blutdruckabfall eine Verstärkung der Angina-pectoris-Symptomatik auftreten (paradoxe Nitratwirkung).

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitroverbindungen wurde beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Eine Abschwächung der hämodynamischen Effekte wurde bei kontinuierlicher Anwendung bereits innerhalb von 24 Stunden beobachtet.

Hinweis:

Die Gabe von Nitroderm TTS kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie verursachen und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine Ischämie auslösen.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Die gleichzeitige Einnahme anderer Vasodilatatoren, Antihypertensiva, Beta-Rezeptorenblockern, Kalziumantagonisten, Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressiva sowie Alkohol können die blutdrucksenkende Wirkung von Nitroderm TTS verstärken.

Nitroderm TTS kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Heparin und Glyceroltrinitrat kommt es zu einer Wirkungsabschwächung von Heparin. Unter engmaschigen Kontrollen der Blutgerinnungsparameter ist die Heparindosis entsprechend anzupassen. Nach Absetzen von Glyceroltrinitrat kann es zu einer deutlich verminderten Blutgerinnung (sprunghafter Anstieg der PTT) kommen, so daß eine Reduktion der Heparindosis erforderlich sein kann.

Bei mit organischen Nitroverbindungen, z.B. Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-Mononitrat, vorbehandelten Patienten kann eine höhere Dosierung von Glyceroltrinitrat zur Erzielung der gewünschten hämodynamischen Wirkung erforderlich sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von Stickstoffmonooxid-Donatoren, wie z.B. dem Wirkstoff in Nitroderm TTS 5 bzw. Nitroderm TTS 10 und Sildenafil (Viagra), kann es zu einer erheblichen Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes Kommen (siehe Gegenanzeigen).

Um eine effiziente Defibrillation oder Kardioversion zu gewährleisten, ist das Nitroderm TTS Membranpflaster vorher zu entfernen.

Wegen der Möglichkeit einer örtlichen Überwärmung ist das Nitroderm TTS Membranpflaster vor einer Hochfre-quenzwärmebehandlung (Diathermie) zu entfernen.

Soweit nicht anders verordnet wird einmal täglich ein Membranpflaster Nitroderm TTS 5 bzw. Nitroderm TTS 10 aufgeklebt.

Bei Bedarf kann die Dosis auf 1mal täglich 2 Membranpflaster Nitroderm TTS 5 bzw. Nitroderm TTS 10 erhöht werden.

Unter kontinuierlicher Verabreichung von Langzeitnitraten kann es zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung (Toleranzentwicklung) kommen. Dies könnte sich z.B. durch Zunahme der Angina-pectoris-Anfälle oder des Akutnitratverbrauches bemerkbar machen. Durch Entfernen des Membranpflasters für 12, mindestens aber für 8 Stunden während der gewöhnlich anfallsfreien Phasen wird eine solche Wirkabschwächung verhindert. Eine zusätzliche antianginöse Therapie mit Arzneimitteln, die keine Nitroverbindungen enthalten, sollte für das nitratfreie Intervall in Betracht gezogen werden.

Patienten, deren Angina-pectoris-Anfälle vorwiegend tagsüber auftreten, sollen morgens 1 Membranpflaster Nitroderm TTS aufkleben und dieses dann vor dem Zubettgehen entfernen. Am nächsten Morgen wird dann erneut ein Membranpflaster aufgeklebt. Patienten mit vorwiegend nächtlichen Anfällen kleben Nitroderm TTS jeweils abends vor dem Schlafengehen auf und entfernen es am folgenden Morgen.

Bei Beendigung einer Behandlung mit Nitroderm TTS bei Patienten mit Angina pectoris ist ein plötzliches Absetzen zu vermeiden und bei Umstellung auf ein anderes Wirkungsprinzip eine überlappende Behandlung durchzuführen.

11. Art und Dauer der Anwendung

Jedes Membranpflaster muß unmittelbar vor Gebrauch aus der Einzelpackung entnommen werden (Aufreißen an der Markierungsstelle).

1) Das Membranpflaster sollte auf eine gesunde, unverletzte, faltenarme und wenig behaarte Hautstelle aufgeklebt werden.

Die gewählte Stelle soll frisch gereinigt und trocken sein.

Die Haut soll nicht mit Pflegemitteln behandelt sein.

Dieselbe Hautstelle sollte erst nach einigen Tagen wieder benutzt werden. Das neue Membranpflaster sollte auf einer neuen Hautstelle (z.B. andere Brustkorbseite) angebracht werden.

Das Membranpflaster haftet gut an der Haut und seine Funktion bleibt auch beim Baden, Duschen oder bei körperlicher Aktivität erhalten.

2) Anbringen des Membranpflasters:

- Die Abziehfolie an der vorstehenden Lasche sorgfältig abziehen.

- Das Membranpflaster an der ausgewählten Hautstelle (z.B. seitlich am Brustkorb oder am Oberarm) anbringen und etwa 10 Sekunden lang mit der Handfläche gut anpressen.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet die behandelnde Ärztin/der behandelnde Arzt. Nitroderm TTS ist zur Langzeitbehandlung der Angina pectoris bestimmt.

Das Pflaster soll wegen möglicher Toleranzentwicklung täglich nur ca. 12 Stunden auf die Haut aufgeklebt werden, so daß ein therapiefreies Intervall von ca. 12 Stunden erreicht wird. Das gebrauchte Pflaster ist so zu beseitigen, daß ein Mißbrauch (z.B. durch Kinder) verhindert wird.

a) Symptome einer Intoxikation

Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen.

Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim Abbau von Glyceroltrinitrat entstehenden Nitrit-ions mit Methämoglobinämie, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit zerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

b) Therapie von Intoxikationen

Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr durch Entfernen des Pflasters.

Neben allgemeinen Maßnahmen wie Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Norepinephrin und/oder Dopamin infundiert werden.

Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1. Vitamin C:

1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.

2. Methylenblau:

bis zu 50 ml einer 1 %igen Methylenblaulösung i.v.

3. Toluidinblau:

initial 2-4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich, mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg Körpergewicht möglich.

4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

Glyceroltrinitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.

Die postkapillaren Kapazitätsgefäße und die großen Arterien – insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien – sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der systemischen Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität (“Pooling”), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken (“Preload”-Senkung). Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. Sauerstoffbedarf.

Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten; regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.

Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen (“Afterload”-Senkung) als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.

Glyceroltrinitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes, einschließlich der Sphinkteren.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

LD₅₀:

Ratte: (i.v.) 40,83 mg/kg Körpergewicht

(oral) 525,00 mg/kg Körpergewicht

Hund: (i.v.) 19,00 mg/kg Körpergewicht

Die Autopsie der behandelten Tiere zeigte keine pathologischen Befunde.

b) Subchronische Toxizität

In einer 13 Wochen dauernden Studie wurde die Verabreichung von Glyceroltrinitrat oral

an Hunden: bis zu 5 mg/kg/Tag

an Ratten: bis zu 234 mg/kg/Tag

an Mäusen: bis zu 608 mg/kg/Tag

ohne Zeichen einer toxischen Schädigung vertragen:

Nur bei den Ratten zeigte sich bei der hohen Dosis eine verminderte Gewichtszunahme.

c) Chronische Toxizität

Hunden wurden oral über 12 Monate Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurde nur eine dosisabhängige leichte Methämoglobinbildung beobachtet. Sonst traten keine toxischen Schädigungen auf.

Bei Ratten zeigten sich nach zweijähriger Verabreichung von bis zu 31,1 mg/kg/Tag keine statistisch signifikanten toxischen Schädigungen gegenüber der Kontrollgruppe. Bei höheren Dosierungen kommt es zu einer stark verminderten Gewichtszunahme, Methämoglobinbildung und hepatozellulären Veränderungen.

Mäusen wurde über zwei Jahre bis zu 114 mg/kg/Tag gegeben. Diese Mengen wurden ohne Zeichen einer toxischen Schädigung vertragen. Bei höheren Dosierungen kann es zu einer reduzierten Gewichtszunahme und Methämoglobinbildung kommen. Darüber hinaus traten keine toxischen Schädigungen auf.

d) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Glyceroltrinitrat wurde nicht ausführlich bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Ein Genmutationstest an Bakterien (Ames-Test) verlief negativ.

Tierexperimentelle Langzeitstudien, die dem heutigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entsprechen, liegen zur Bestimmung des tumorerzeugenden Potentials von Glyceroltrinitrat nicht vor.

e) Reproduktionstoxizität

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen, insbesondere für das erste Trimester der Schwangerschaft, für den Menschen vor.

Ausreichende Reproduktionsstudien an Tieren liegen mit intravenöser, intraperitonealer und dermaler Gabe vor. In Studien zur Embryotoxizität und Fertilität ergaben sich bis in einen für die Elterntiere toxischen Dosisbereich keine Hinweise auf eine Beeinflussung des Embryos oder auf Fertilitätsstörungen. Insbesondere fanden sich keine Anhaltspunkte für teratogene Eigenschaften. Dosen oberhalb von 1 mg/kg/Tag (i.p.) und 28 mg/kg/Tag (dermal) zeigten fetotoxische Wirkungen (verminderte Geburtsgewichte) nach Anwendung während der Fetalentwicklung bei trächtigen Ratten.

Untersuchungen zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentrationen in der Muttermilch sind nicht bekannt.

Durch die transdermale Resorption von Glyceroltrinitrat (GTN) wird der extensive hepatische First-pass-Metabolismus umgangen, so daß – verglichen mit der intravenösen Applikation – eine Bioverfügbarkeit von ca. 70 % resultiert.

Die Steady-state-Konzentration richtet sich nach der jeweiligen Dosierung des Pflasters und entsprechender Resorptionsrate. Als Steady-state-Konzentration werden, bei einer Resorptionsrate z.B. von 0,4 mg/h, durchschnittlich ca. 0,2 µg/l angegeben.

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 60 %.

Die Eliminationshalbwertszeit für GTN beträgt ca. 2 bis 4 Min.

Der GTN-Abbau, der in der Leber, aber auch in vielen anderen Zellen, z.B. in den Erythrozyten erfolgt, beinhaltet die Abspaltung einer oder mehrerer Nitratgruppen.

Neben der Verstoffwechslung des GTN findet eine renale Elimination der Metaboliten statt.

Therapeutischer Blutspiegelbereich:

0,1 ng/ml-3(-5) ng/ml.

Der Applikationsort des Pflasters (Oberarm, Thorax, Hüfte) beeinflußt die Plasmakonzentration nicht.

13.4 Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1985 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 8 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat Nitroderm TTS 10	Referenzpräparat
Maximale Plasmakonzentration (Cmax [nmol/l]):	0,88 ± 0,15	0,76 ± 0,16
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax [h]):	6,5 ± 4	6,5 ± 6
Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC [nmol · h/l]):	23,72 ± 11,00	17,4 ± 10,41

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm

Keine.

Entsprechend der in den Lieferländern festgelegten Haltbarkeitsdauer.

Das Membranpflaster Nitroderm TTS 5 bzw. Nitroderm TTS 10 soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Nicht über + 25°C aufbewahren!

Nitroderm TTS 5

Membranpflaster

10 Stück

30 Stück

100 Stück

Anstaltspackung

Nitroderm TTS 10

Membranpflaster

10 Stück

30 Stück

100 Stück

Anstaltspackung

Oktober 1998

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0