^{Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Nolpaza KRKA 40 mg magensaftresistente Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede magensaftresistente Tablette enthält 40 mg Pantoprazol (als Pantoprazol-Natrium 1,5 H₂O).

Sonstiger Bestandteil:

Eine magensaftresistente Tablette Nolpaza KRKA 40 mg enthält 36 mg Sorbitol (Ph. Eur.).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Magensaftresistente Tablette.

Hellbraun-gelbe ovale, leicht bikonvexe Tablette.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung und Kurzzeittherapie gastrointestinaler Erkrankungen, die eine Reduzierung der Säuresekretion erfordern:

• Duodenalulkus

• Magenulkus

• Mäßiggradige bis schwere Refluxösophagitis

• Eradikation von Helicobacter pylori in Kombination mit einer antibiotischen Therapie bei Patienten mit peptischem Ulkus

• Zollinger-Ellison-Syndrom und andere hypersekretorische Erkrankungen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Nolpaza KRKA40 mg magensaftresistente Tabletten dürfen weder gekaut noch zerdrückt werden, sie sind als Ganzes mit etwas Wasser vor dem oder während des Frühstücks einzunehmen.

Duodenalulkus

Die empfohlene Dosierung ist 40 mg Pantoprazol pro Tag (eine magensaftresistente Tablette Nolpaza KRKA40 mg). Duodenalulzera heilen in der Regel innerhalb von zwei Wochen ab. Sollte eine zweiwöchige Therapie nicht ausreichend sein, wird in nahezu allen Fällen innerhalb weiterer zwei Wochen die Heilung erzielt.

Magenulkus und mäßiggradige bis schwere Refluxösophagitis

Die empfohlene Dosierung ist 40 mg Pantoprazol pro Tag (eine magensaftresistente Tablette Nolpaza KRKA40 mg). Die Therapie von Magenulzera und Refluxösophagitis erfordert meist einen Zeitraum von vier Wochen. Sollte eine vierwöchige Therapie nicht ausreichend sein, wird in nahezu allen Fällen innerhalb weiterer vier Wochen die Heilung erzielt.

Eradikation von Helicobacter pylori (H. pylori)

Die empfohlene Dosierung ist 40 mg Pantoprazol 2 x täglich (eine magensaftresistente Tablette Nolpaza KRKA40 mg 2 x täglich) in Kombination mit einer der folgenden drei Kombinationen:

Die zweite Pantoprazol-Tablette sollte vor dem Abendessen eingenommen werden. Die Kombinationstherapie sollte in den meisten Fällen über sieben Tage durchgeführt werden, manchmal aber auch über 14 Tage.

Zu beachten sind die lokal geltenden offiziellen Richtlinien (z.B. nationale Empfehlungen) hinsichtlich der bakteriellen Resistenzen und dem adäquaten Einsatz bzw. der Verordnung von antibakteriellen Wirkstoffen.

Zollinger-Ellison-Syndrom und andere hypersekretorische Erkrankungen

Für die Therapie des Zollinger-Ellison-Syndroms und anderer hypersekretorischer Erkrankungen ist die Einleitungsdosis 80 mg pro Tag (zwei magensaftresistente Tabletten Nolpaza KRKA 40 mg). Danach kann die Dosierung, ausgehend von den Messwerten der Magensäuresekretion, gesteigert oder reduziert werden. Tagesdosen von mehr als 80 mg sollten auf zwei Teildosen aufgeteilt werden. Eine zeitweise Dosissteigerung auf mehr als 160 mg Pantoprazol ist möglich, diese sollte aber nicht länger verabreicht werden, als dies für eine adäquate Säurekontrolle erforderlich ist. Die Behandlungsdauer ist beim Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen hypersekretorischen Erkrankungen nicht begrenzt, sie sollte an die klinischen Erfordernisse angepasst werden.

Ältere Patienten

Eine Tagesdosis von 40 mg Pantoprazol sollte nicht überschritten werden; davon ausgenommen ist die Eradikationstherapie von H. pylori, bei der ältere Patienten eine Woche lang die Pantoprazol-Standarddosis (2 x 40 mg/Tag) erhalten sollten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Tagesdosis von 40 mg Pantoprazol sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht überschritten werden. Aus diesem Grund ist eine H. pylori-Dreifachtherapie nicht geeignet für diese Patienten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Patienten mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion sollten jeden zweiten Tag 40 mg Pantoprazol erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten müssen unter der Therapie die Leberenzymwerte kontrolliert werden. Wenn erhöhte Leberenzymwerte auftreten, ist die Behandlung mit Pantoprazol abzusetzen. Aus diesem Grund ist eine H. pylori-Dreifachtherapie nicht geeignet für diese Patienten.

Kinder

Nolpaza KRKA 40 mg sollte nicht an Kinder verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Pantoprazol oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanivir mit Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen (s. Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanivir mit einem Protonenpumpeninhibitor für unvermeidlich gehalten wird, wird eine engmaschige klinische Überwachung in Verbindung mit einer Erhöhung der Dosis von Atazanivir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir empfohlen; Dosen von Protonenpumpenhemmern, die vergleichbar zu 20 mg Omeprazol sind, dürfen nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion sollten unter der Therapie mit Pantoprazol, insbesondere bei langfristiger Anwendung, regelmäßig die Leberenzymwerte bestimmt werden. Wenn erhöhte Leberenzymwerte auftreten, ist die Behandlung mit Pantoprazol abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Nolpaza KRKA 40 mg magensaftresistente Tabletten ist nicht vorgesehen für die Behandlung leichter gastrointestinaler Beschwerden wie z.B. nervöse Dyspepsie.

Bei der Kombinationstherapie müssen die Angaben in der jeweiligen Fachinformation / Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aller beteiligten Arzneimittel beachtet werden.

Jede Verringerung der Magen-Azidität – auch durch Protonenpumpeninhibitoren – hat eine zahlenmäßige Zunahme gastraler Bakterien, die unter Normalbedingungen im Verdauungstrakt vorliegen, zur Folge. Die Therapie mit Säureblockern kann daher zu einem leicht erhöhten Risiko gastrointestinaler Infektionen, beispielsweise durch Salmonella oder Campylobacter, führen.

Bei Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen hypersekretorischen Erkrankungen, die eine Langzeittherapie erfordern, kann Pantoprazol, wie alle Säureblocker, durch Hypo- oder Achlorhydrie die Resorption von Vitamin B₁₂(Cyanocobalamin) verringern. Dies ist zu bedenken bei Patienten mit verminderten körpereigenen Reserven bzw. vorliegenden Risikofaktoren für eine Vitamin B₁₂-Malabsorption unter der Langzeittherapie bzw. beim Auftreten entsprechender klinischer Symptome.

Vor Therapiebeginn muss eine maligne Erkrankung des Ösophagus oder Magens ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Pantoprazol die Symptome eines Malignoms lindern und dadurch die Diagnosestellung verzögern kann.

Patienten, die nach vier Wochen nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollten erneut der Diagnostik unterzogen werden.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Pantoprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pantoprazol bei Kindern unter 12 Jahren.

Nolpaza KRKA enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Nolpaza KRKAnicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pantoprazol kann die Resorption von Wirkstoffen, deren Bioverfügbarkeit pH-abhängig ist (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Atazanavir), stark beeinträchtigen.

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg und Omeprazol (40 mg einmal täglich) oder Atazanavir 400 mg und Lansoprazol (60 mg Einzeldosis) an gesunde Freiwillige zu einer erheblichen Verringerung der Bioverfügbarkeit von Atazanavir geführt hat. Die Absorption von Atazanavir ist pH-abhängig. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Protonenpumpenhemmern, einschließlich Pantoprazol, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pantoprazol wird in der Leber über das Cytochrom P450-Enzymsystem verstoffwechselt, Wechselwirkungen zwischen Pantoprazol und anderen über dieses Enzymssystem metabolisierten Arzneimitteln und Substanzen sind nicht auszuschließen. Allerdings fanden sich keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit einer Anzahl von medizinisch wirksamen Substanzen / Arzneimitteln wie z.B. Carbamazepin, Koffein, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Ethanol, Glibenclamid, Metoprolol, Naproxen, Nifedipin, Phenytoin, Piroxicam, Theophyllin und oralen Kontrazeptiva.

In klinischen Pharmakokinetik-Studien wurden zwar keine Interaktionen von Pantoprazol und Phenprocoumon oder Warfarin beobachtet, aber nach der Markteinführung wurden vereinzelte Fälle von INR-Änderungen unter gleichzeitiger Behandlung mit diesen Substanzen berichtet. Wenn ein Patient Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ gebraucht, sollte beim Einleiten bzw. Absetzen sowie bei irregulärem Gebrauch von Pantoprazol die Prothrombinzeit / INR bestimmt werden.

Auch mit gleichzeitig verabreichten Antazida gab es keine Wechselwirkungen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Verwendung von Pantoprazol bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden bei Dosierungen über 5 mg/kg Anzeichen einer leichte Fetotoxizität beobachtet.

Über die Ausscheidung von Pantoprazol in die Muttermilch liegen keine Informationen vor. Während Schwangerschaft und Stillzeit sollte Pantoprazol nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter als größer erachtet wird als das potenzielle Risiko für den Feten / Säugling..

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist kein Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bekannt. Unerwünschte Arzneimittelreaktionen wie Schwindel oder Sehstörungen sind möglich (siehe Abschnitt 4.8). Unter diesen Umständen könnte die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich ≥ 1/1000 bis < 1/100

Selten ≥ 1/10 000 bis < 1/1000

Sehr selten < 1/10 000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle

Häufigkeit	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Systemorganklasse
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Leukopenie, Thrombozytope­nie
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylaktischem Schock
Psychiatrische Erkrankungen			Depression, Halluzinationen, Desorientiertheit und Verwirrtheit, insbesondere bei prädisponierten Patienten und Verschlimmerung bereits bestehender Symptome
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindel, Sehstörungen (Verschwom- mensehen)
Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts	Oberbauch- beschwerden, Diarrhoe, Obsti­pation, Flatulenz	Übelkeit, Erbrechen	Mund-trockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen				Hochgradige Leberzellschädi­gung, dadurch verursachter Ikterus mit/ohne Leberinsuffizienz
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewe­bes		Allergische Reaktionen, z.B. Pruritus und Hautausschlag		Urtikaria, Angioödem, schwere Hautreaktionen wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Lyell-Syndrom, Photosensibilität
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankun­gen	Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“)		Arthralgie	Myalgie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen				Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4 “Warnhinweise”)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				Interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort				Peripheres Ödem, das sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete
Untersuchungen				Erhöhte Leberenzym-Werte (Transaminasen, -Glutamyl transfe­rase), erhöhte Triglyzerid-Werte, erhöhte Körpertemperatur

4.9 Überdosierung

Es sind keine Symptome der Überdosierung beim Menschen bekannt.

Dosen von bis zu 240 mg wurden über zwei Minuten i.v. verabreicht und gut vertragen. Da Pantoprazol eine starke Eiweißbindung eingeht, ist es nicht gut dialysierbar.

Überdosierungs- oder Vergiftungsfälle sind nach den Standards der Vergiftungsbehandlung zu therapieren.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer,

ATC-Code: A02BC02

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das durch eine spezifische Wirkung an den Protonenpumpen der Parietalzellen die Salzsäuresekretion im Magen hemmt.

Pantoprazol wird in der sauren Umgebung der Belegzelle in seine Wirkform umgewandelt und hemmt dort das Enzym H+-K+-ATPase, d.h. die Endstufe der Magensäurebildung. Die Hemmung ist dosisabhängig und betrifft sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion. Die meisten Patienten werden nach zwei Wochen symptomfrei. Wie andere Protonenpumpeninhibitoren und H2-Rezeptorblocker senkt Pantoprazol die Magenazidität und bewirkt dadurch einen zur Abnahme der Azidität proportionalen Anstieg von Gastrin. Dieser Gastrinanstieg ist reversibel. Da Pantoprazol distal vom Zellrezeptorniveau an das Enzym bindet, kann die Substanz unabhängig von der Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) die Säureproduktion beeinflussen. Der Effekt ist bei oraler Gabe derselbe wie bei intravenöser Verabreichung.

Die Nüchterngastrinwerte steigen unter Pantoprazol. Bei einem kurzfristigen Einsatz übersteigen sie in den meisten Fällen nicht die normale Obergrenze. Während einer Langzeitbehandlung verdoppeln sich die Gastrinspiegel in den meisten Fällen. Zu einem übermäßigen Anstieg kommt es jedoch nur in Einzelfällen. Als ein Ergebnis wird ein schwacher bis mäßiger Anstieg bei einer Reihe spezifischer Endocrinzellen (ECL) im Magen bei einer geringen Zahl von Fällen während einer Langzeitbehandlung (einfache bis adenomatoide Hyperplasie) beobachtet. Nach bisherigen Studien wurde die bei Tierversuchen (siehe Abschnitt 5.3) beobachtete Bildung von Karzinoidvorläufern (atypische Hyperlasie) oder von gastrischen Karzinoiden beim Menschen nicht beobachtet.

Ein Einfluss von einer länger als ein Jahr dauernden Langzeitbehandlung mit Pantoprazol auf die endokrinologischen Parameter der Schilddrüse kann laut den Ergebnissen von Tierstudien nicht vollständig ausgeschlossen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Pharmakokinetik

Pantoprazol wird rasch resorbiert, und schon nach einer einzigen oralen Dosis wird die maximale Plasmakonzentration erreicht. Im Durchschnitt beträgt die maximale Serumkonzentration zum Zeitpunkt 2,5 Stunden nach der Verabreichung 2-3 μg/ml und bleibt nach Mehrfachgabe konstant. Das Verteilungsvolumen beträgt circa 0,15 l/kg und die Clearance circa 0,1 l/h/kg.

Die terminale Halbwertszeit ist circa 1 h. es gab vereinzelte Fälle, in denen die Elimination verzögert war. Infolge der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Protonenpumpen der Parietalzellen gibt es keine Korrelation der Eliminationshalbwertszeit mit der erheblich längeren Wirkdauer (Hemmung der Säuresekretion).

Die Pharmakokinetik ist nach einmaliger Gabe nicht anders als nach Mehrfachgabe. Im Dosisbereich 10-80 mg verläuft die Kinetik von Pantoprazol im Plasma sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Verabreichung linear.

Die Serumeiweißbindung von Pantoprazol beträgt circa 98%. Die Substanz wird fast ausschließlich in der Leber metabolisiert. Die Pantoprazolmetaboliten werden vorwiegend (circa 80%) renal ausgeschieden, der Rest wird mit den Fäzes ausgeschieden. Der Hauptmetabolit in Serum und Urin ist sulfatkonjugiertes Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (circa 1,5 h) ist nur geringfügig länger als diejenige von Pantoprazol.

Bioverfügbarkeit

Pantoprazol wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit aus der Tablette beträgt circa 77%. Gleichzeitige Nahrungszufuhr hat keine Auswirkungen auf AUC und maximale Serumkonzentration und damit auf die Bioverfügbarkeit. Lediglich die Variabilität der lag-Zeit nimmt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu.

[Besondere] Patientencharakteristika / spezielle Patientengruppen

Bei Verabreichung von Pantoprazol an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (auch Dialyse-Patienten) ist keine Dosisreduktion erforderlich. Wie beim Gesunden ist die Halbwertszeit von Pantoprazol kurz. Pantoprazol ist nur in sehr geringer Menge dialysierbar. Trotz der etwas längeren Halbwertszeit des Hautpmetaboliten (2-3 h) erfolgt die Ausscheidung rasch, so dass es nicht zur Akkumulation kommt. Allerdings sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Tagesdosis von 40 mg Pantoprazol nicht überschritten werden.

Obwohl bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Klasse A und B) die Halbwertszeit auf 7-9 h verlängert und die AUC um den Faktor 5-7 höher ist, findet sich bei der maximalen Serumkonzentration im Vergleich zu Gesunden lediglich eine leichte Zunahme um den Faktor 1,5. Auch die im Vergleich zu jüngeren Probanden leicht erhöhten Werte von AUC und Cmax bei älteren Freiwilligen sind klinisch nicht relevant.

Kinder

Nach der Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 20 oder 40 mg Pantoprazol an Kinder im Alter zwischen 5–16 Jahren lagen AUC und C_maxim Bereich der entsprechenden Werte bei Erwachsenen. Nach der Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von 0,8 oder 1,6 mg/kg Pantoprazol an Kinder im Alter zwischen 2–16 Jahren gab es keine signifikante Verbindung zwischen der Pantoprazolausscheidung und dem Alter oder Gewicht. AUC und Verteilungsvolumen stimmten mit den Daten von Erwachsenen überein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

In Studien zur akuten Toxizität an Mäusen wurden als LD₅₀-Werte 370 mg/kg Körpergewicht für die i.v. Gabe und um 700 mg/kg Körpergewicht für die orale Gabe ermittelt.

Bei Ratten lagen die entsprechenden Werte um 240 mg/kg für die i.v. Gabe und 900 mg/kg für die orale Gabe.

Chronische Toxizität

Hypergastrinämie und morphologische Veränderungen der Schleimhaut wurden in Studien festgestellt, bei denen die wiederholte Verabreichung von bis zu 12 Monaten Dauer bei Ratten und Hunden untersucht wurde. Die meisten Auswirkungen waren reversibel und allein der Arzneimittelwirkung, d.h. der Unterdrückung der Säuresekretion, zuzuschreiben.

Bei Langzeitstudien an Ratten und Hunden kam es zu einer Zunahme des Magen- und Lebergewichts, wobei die Zunahme nach Absetzen der Substanz reversibel war. Die Zunahme des Lebergewichts nach hochtoxischen Dosen wurde als Ergebnis der Induktion von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen angesehen.

Die Aktivierung der Schilddrüse bei zwei Experimenten an Ratten ist auf den schnellen Metabolismus von Schilddrüsenhormonen in der Leber zurück zu führen und wurde in ähnlicher Form auch bei anderen Arzneimitteln beschrieben. Veränderungen der Schilddrüse und ein damit verbundener verringerter Cholesterinabbau wurden in Einjahresstudien an Ratten und Hunden beobachtet. Die Hypertrophie der Schilddrüse und die Anstiege bei den Cholesterinspiegeln sind reversibel.

Bei Studien an Hunden wurde ein Spezies-spezifisches Lungenödem beobachtet. Der für das Ödem verantwortliche tierspezifische Metabolit konnte beim Menschen nicht nachgewiesen werden.

Karzinogenität

Bei einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten, was einer lebenslangen Behandlung von Ratten entspricht, wurden ECL-Zellkarzinoide gefunden. Der zur Bildung von Magenkarzinoiden durch substituierte Benzimidazole führende Mechanismus wurde sorgfältig untersucht und lässt den Schluss zu, dass es sich um eine Sekundärreaktion auf die massiv erhöhten Serumgastrinspiegel, die bei der Ratte während der Behandlung auftraten, handelt. Außerdem haben Ratten mehr ECL-Zellen in der Schleimhaut des glandulären Magens als der Mensch, so dass eine größere Anzahl von ansprechenden Zellen bei den erhöhten Gastrinwerten aktiv werden kann.

ECL-Zellneoplasmen wurden weder in der Studie an Mäusen (24 Monate) noch in Langzeitstudien an Hunden beobachtet. In klinischen Studien (4080 mg über 1 Jahr) stieg die ECL-Zelldichte leicht an.

In den Zweijahresstudien wurde eine erhöhte Zahl neoplastischer Veränderungen der Leber bei Ratten und weiblichen Mäusen beobachtet und so interpretiert, dass sie auf die hohe Metabolisierungsrate von Pantoprazol in der Leber zurück zu führen ist.

Eine leichte Zunahme neoplastischer Veränderungen an der Schilddrüse wurde bei der Gruppe von Ratten beobachtet, die die höchste Dosis erhielten. Das Auftreten dieser Neoplasmen ist mit den Pantoprazol-induzierten Veränderungen beim Abbau von Thyroxin in der Rattenleber verbunden. Beim Menschen wurden keine Veränderungen der Schliddrüsen-Hormone T3, T4 und des TSH beobachtet. Dieses Phänomen bei hoher Dosierung bei Ratten ist deshalb für den Menschen nicht relevant.

Mutagenität

In Mutagenitätsstudien gab es in vivooder in vitrokeine Anzeichen einer mutagenen Wirkung .

Reproduktionstoxikologie

Untersuchungen haben keinen Hinweis auf eine gestörte Fertilität oder auf teratogene Auswirkungen erbracht. An Ratten wurde die Plazentagängigkeit untersucht und bei fortgeschrittener Trächtigkeit wurde eine Zunahme festgestellt. Als ein Ergebnis ist die Konzentration von Pantoprazol im Fötus kurz vor der Geburt, unabhängig von der Verabreichungsweise, erhöht.

Beim Menschen gibt es keine Erfahrungen mit der Anwendung des Arzneimittels in der Schwangerschaft.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol (Ph. Eur.)

Crospovidon (Typ B)

Natriumcarbonat

Sorbitol (Ph. Eur.)

Calciumstearat (Ph. Eur.)

Tablettenfilm:

Hypromellose

Povidon (K 25)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂0 (E 172)

Propylenglycol

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30%

Natriumdodecylsulfat

Polysorbat 80

Macrogol 6000

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

HDPE-Flasche

Die Haltbarkeit nach Anbruch beträgt 3 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Behältnis: Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (OPA/Aluminium/PVC-Folie und Aluminiumfolie) in einer Faltschachtel.

Packungsgrößen: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 100, 100 x 1, 112 oder 140 magensaftresistente Tabletten.

HDPE-Flasche mit einem Kieselgel-Trockenmittel in einem Originalitätsverschluss (PP-Schraubkappe).

Packungsgröße mit 250 magensaftresistente Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummer

75175.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

08/04/2009

10. Stand der Information

07/2012

Verschreibungspflichtig