Norditropin Flexpro 15 Mg/1,5 Ml Injektionslösung In Einem Fertigpen
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml 1 ml Lösung enthält 3,3 mg Somatropin.
Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml 1 ml Lösung enthält 6,7 mg Somatropin.
Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml 1 ml Lösung enthält 10 mg Somatropin.
Somatropin (Ursprung: rekombinante DNA, hergestellt aus E. coli).
1 mg Somatropin entspricht 3 I.E. (Internationale Einheiten) Somatropin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in einem Fertigpen Klare, farblose Lösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Bei Kindern:
Kleinwuchs aufgrund ungenügender oder fehlender Sekretion von Wachstumshormon (WH-Mangel).
Kleinwuchs bei Mädchen aufgrund einer Gonadendysgenesie (Ullrich-Turner-Syndrom).
Kleinwuchs bei präpubertären Kindern aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung.
Kleinwuchs als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA = Small for Gestational Age, Geburtsgewichts- und/oder Geburtslängen-SDS bezogen auf das Gestationsalter unterhalb von -2,0) bei Kindern mit einem aktuellen Körperhöhen-SDS unterhalb von -2,5 und mehr als 1,0 unterhalb des elterlichen Zielhöhen-SDS, die bis zum Alter von 4 Jahren oder später diesen Wachstumsrückstand nicht aufgeholt haben (Wachstumsgeschwindigkeits-SDS < 0 im letzten Jahr).
Bei Erwachsenen:
Beginn des Wachstumshormonmangels in der Kindheit:
Patienten mit Beginn des Wachstumshormonmangels in der Kindheit sollten nach Abschluss des Längenwachstums erneut auf die Fähigkeit zur Wachstumshormonausschüttung untersucht werden.
Die Untersuchung ist nicht erforderlich bei Patienten mit mehr als drei defizitären Hypophysenhormonen, mit schwerem WH-Mangel aufgrund einer definierten genetischen Ursache, aufgrund struktureller hypothalamisch-hypophysärer Abnormalitäten, aufgrund von Tumoren des zentralen Nervensystems, aufgrund einer hoch dosierten Schädelbestrahlung oder aufgrund eines Wachstumshormonmangels infolge einer hypophysären oder hypothalamischen Erkrankung oder eines hypophysären oder hypothalamischen Insultes, falls Messung der IGF-I < -2 SDS nach einer mindestens 4-wöchigen Pause der Wachstumshormonbehandlung.
Bei allen anderen Patienten sind eine IGF-I-Bestimmung sowie ein Wachstumshormon-Stimulationstest erforderlich.
Beginn des Wachstumshormonmangels im Erwachsenenalter:
Ausgeprägter WH-Mangel bei Patienten mit bekannter hypothalamisch-hypophysärer Erkrankung, aufgrund einer Schädelbestrahlung oder eines Schädel-Hirn-Traumas (eine weitere HypothalamusHypophysenachse außer Prolaktin ist betroffen), nachgewiesen in einem Stimulationstest. Eine angemessene Substitutionstherapie der anderen betroffenen Hormonachsen sollte zuvor eingeleitet worden sein.
Bei Erwachsenen ist der Insulintoleranztest der gebräuchlichste diagnostische Test. Sollte der Insulintoleranztest kontraindiziert sein, müssen andere Stimulationstests eingesetzt werden. Der kombinierte Arginin-Wachstumshormon-Releasinghormon-Test wird empfohlen. Ein Arginin- oder Glucagon-Test kann ebenfalls in Erwägung gezogen werden. Diese Tests sind jedoch im Vergleich zum Insulintoleranztest von geringerer diagnostischer Aussagekraft.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Norditropin sollte nur von Ärzten mit speziellen Kenntnissen in dem jeweiligen Anwendungsgebiet verschrieben werden.
Die Dosis wird individuell vom Arzt festgelegt und muss entsprechend dem individuellen klinischen und biochemischen Ansprechen auf die Therapie angepasst werden.
Allgemein empfohlene Dosierungen:
Kinder:
Wachstumshormoninsuffizienz
0,025 - 0,035 mg pro kg Körpergewicht pro Tag oder 0,7 - 1,0 mg pro m2 Körperoberfläche pro Tag.
Wenn der WH-Mangel nach Beendigung des Längenwachstums fortbesteht, sollte die Behandlung fortgeführt werden, um eine vollständige körperliche Entwicklung zum Erwachsenen, inklusive speicherfettfreier Körpermasse und Knochenmineralzuwachs zu erreichen (zur empfohlenen Dosierung siehe Substitution bei Erwachsenen).
Ullrich-Turner-Svndrom
0,045 - 0,067 mg pro kg Körpergewicht pro Tag oder 1,3 - 2,0 mg pro m2 Körperoberfläche pro Tag. Chronische Nierenerkrankung
0,050 mg pro kg Körpergewicht pro Tag oder 1,4 mg pro m2 Körperoberfläche pro Tag (siehe Abschnitt 4.4)
Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA = Small for Gestational Age) 0,035 mg pro kg Körpergewicht pro Tag oder 1,0 mg pro m2 Körperoberfläche pro Tag.
Die empfohlene Dosis beträgt in der Regel 0,035 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bis zum Erreichen der Endkörperhöhe (siehe Abschnitt 5.1).
Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit unterhalb von +1 liegt.
Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit < 2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter > 14 Jahre bei Mädchen oder > 16 Jahre bei Jungen beträgt, was einem Schluss der Wachstumsfugen entspricht.
Erwachsene:
Substitution bei Erwachsenen
Die Dosierung muss entsprechend dem Bedarf des einzelnen Patienten festgelegt werden.
Bei Patienten mit Beginn des WH-Mangels in der Kindheit wird empfohlen, die Behandlung mit einer Dosis von 0,2 - 0,5 mg/Tag neu aufzunehmen und die Dosis anschließend entsprechend der gemessenen IGF-I-Konzentration anzupassen.
Bei Patienten mit Beginn des WH-Mangels im Erwachsenenalter wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen: 0,1 - 0,3 mg/Tag. Es wird empfohlen, die Dosierung allmählich in monatlichen Intervallen zu erhöhen, abhängig davon, wie der Patient auf die Therapie anspricht und welche Nebenwirkungen bei ihm auftreten. Der IGF-I-Spiegel (insulin-like growth factor) im Serum kann als Kontrollwert zur Dosisfindung herangezogen werden. Frauen können eine höhere Dosis benötigen als Männer, da Männer mit der Zeit eine zunehmende IGF-I-Sensitivität zeigen. Dies bedeutet, dass ein Risiko besteht, Frauen, insbesondere wenn sie eine orale Estrogen-Ersatztherapie erhalten, eine zu geringe Dosis zu verabreichen, während Männer eher eine zu hohe Dosis erhalten.
Der Wachstumshormonbedarf nimmt mit zunehmendem Alter ab. Die Erhaltungsdosis ist von Patient zu Patient unterschiedlich, sie überschreitet jedoch selten 1,0 mg pro Tag.
Im Allgemeinen wird die tägliche subkutane Injektion am Abend empfohlen. Die Injektionsstelle sollte zur Vorbeugung eines Fettgewebsschwunds regelmäßig gewechselt werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn es Anzeichen für eine Tumoraktivität gibt. Intrakranielle Tumoren müssen inaktiv und die antitumoröse Therapie muss vor Beginn einer
Wachstumshormontherapie (GHT) abgeschlossen sein. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn es Anzeichen für ein Tumorwachstum gibt.
Somatropin sollte nicht zur longitudinalen Wachstumsförderung bei Kindern mit geschlossenen Epiphysenfugen angewendet werden.
Patienten mit akuten schwerwiegenden Erkrankungen, die unter Komplikationen nach Operation am offenen Herzen, Operation der Bauchhöhle, Polytrauma, akuter respiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Bedingungen leiden, dürfen nicht mit Somatropin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die Behandlung von Kindern mit Kleinwuchs aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung mit Norditropin FlexPro muss im Falle einer Nierentransplantation abgebrochen werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Kinder, die mit Somatropin behandelt werden, sollten regelmäßig von Fachärzten mit besonderen Kenntnissen kindlicher Wachstumsstörungen untersucht werden. Generell sollte die Behandlung mit Somatropin nur von Ärzten mit besonderen Kenntnissen über Wachstumshormonmangel und dessen Behandlung durchgeführt werden. Dies gilt auch für die Behandlung des Kleinwuchses bei UllrichTurner-Syndrom, bei chronischen Nierenerkrankungen und bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA). Daten über die Auswirkung von humanem Wachstumshormon auf die Endkörperhöhe bei Erwachsenen, die als Kind aufgrund von chronischer Niereninsuffizienz mit Norditropin behandelt wurden, liegen nicht vor.
Die maximale empfohlene tägliche Dosis sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Kindern ist eine das Längenwachstum fördernde Wirkung nur bis zum Epiphysenschluss zu erwarten.
Behandlung von Wachstumshormonmangel bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom
Es gibt Berichte über plötzlichen Tod nach Beginn der Behandlung mit Somatropin bei Patienten mit
Prader-Willi-Syndrom, die einen oder mehrere der folgenden Risikofaktoren hatten: schwere Adipositas,
Obstruktion der oberen Atemwege oder Schlafapnoe oder nicht erkannte Atemwegsinfektion in der Vorgeschichte.
Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen
Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen ist eine lebenslange Erkrankung, die entsprechend behandelt werden muss; allerdings ist die Erfahrung bei Patienten über 60 Jahren und die Erfahrung mit der Behandlung von Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen über einen Zeitraum von mehr als fünf Jahren beschränkt.
Small for Gestational Age
Bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.
Ein Behandlungsbeginn kurz vor dem Einsetzen der Pubertät wird bei Patienten mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) nicht empfohlen, da die Erfahrungen mit einem Behandlungsbeginn zu diesem Zeitpunkt begrenzt sind.
Die Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell-Syndrom sind begrenzt.
Ullrich-Turner-Syndrom
Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom, die mit Somatropin behandelt werden, sollten bezüglich des Wachstums der Hände und Füße beobachtet werden. Falls ein verstärktes Wachstum auftritt, sollte eine Dosisreduktion auf den unteren Dosisbereich in Erwägung gezogen werden.
Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom haben generell ein erhöhtes Risiko an Otitis media zu erkranken, daher wird eine mindestens einmal jährliche ohrenärztliche Kontrolluntersuchung empfohlen.
Chronische Nierenerkrankung
Die Dosierung bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz ist individuell verschieden und muss entsprechend dem individuellen Ansprechen auf die Therapie angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Wachstumsstörung muss vor Beginn der Behandlung mit Somatropin durch Überwachung des Wachstums bei optimaler Behandlung der Nierenerkrankung über ein Jahr gesichert sein. Während der Therapie mit Somatropin sollte ein konservatives Management der Urämie mit den üblichen Arzneimitteln und gegebenenfalls Dialyse aufrechterhalten werden.
Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kommt es normalerweise zu einer Abnahme der Nierenfunktion im natürlichen Verlauf der Erkrankung. Jedoch sollte als Vorsichtsmaßnahme während der Behandlung mit Somatropin die Nierenfunktion auf ein übermäßiges Abfallen oder eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (was eine Hyperfiltration implizieren könnte) hin überwacht werden.
Tumoren und maligne Erkrankungen
Bei Patienten in vollständiger Remission von Tumoren oder malignen Erkrankungen wurde unter Behandlung mit Somatropin keine erhöhte Rezidivrate festgestellt. Dennoch sollten Patienten, die eine vollständige Remission nach einer malignen Erkrankung erreicht haben, nach Beginn der Therapie mit Norditropin FlexPro engmaschig auf ein Rezidiv hin überwacht werden.
Leukämie
In wenigen Fällen wurde bei Patienten mit Wachstumshormonmangel, von denen einige mit Somatropin behandelt wurden, über Leukämie berichtet. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass die Häufigkeit von Leukämie bei mit Somatropin behandelten Patienten ohne Prädispositionsfaktoren erhöht ist.
Benigne intrakranielle Hypertension
Bei schweren und wiederholten Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen ist eine Fundoskopie zum Ausschluss eines Papillenödems angeraten. Wird ein Papillenödem erkannt, sollte die Diagnose einer benignen intrakraniellen Hypertension erwogen und gegebenenfalls die Therapie mit Somatropin unterbrochen werden.
Im Moment gibt es nur unzureichende Erfahrungen zur klinischen Entscheidungsfindung für Patienten mit renormalisiertem intrakraniellen Hochdruck. Bei Fortsetzen oder Wiederbeginn der Therapie muss eine engmaschige Kontrolle auf Symptome einer intrakraniellen Hypertension durchgeführt werden.
Patienten mit Wachstumshormonmangel infolge einer intrakraniellen Läsion sollten häufig auf Progredienz oder Rezidive der Grunderkrankung hin untersucht werden.
Schilddrüsenfunktion
Somatropin erhöht die extrathyroidale Konversion von T4 zu T3 und kann dadurch eine beginnende Hypothyreose erkennbar werden lassen. Daher sollte bei allen Patienten die Schilddrüsenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit Hypophyseninsuffizienz muss die Standardersatztherapie eng überwacht werden, wenn Somatropin verabreicht wird.
Bei Patienten mit fortschreitender Hypophysenerkrankung kann es zu einer Hypothyreose kommen. Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer primären Hypothyreose im Zusammenhang mit Antikörpern gegen die Schilddrüse. Da eine Hypothyreose mit dem Ansprechen auf Somatropin interferiert, sollte bei den Patienten die Schilddrüsenfünktion regelmäßig geprüft werden und gegebenenfalls eine Substitution mit Schilddrüsenhormon eingeleitet werden.
Skoliose
Eine Skoliose kann bei jedem Kind bei raschem Wachstum fortschreiten. Während der Behandlung sollte auf Zeichen einer Skoliose geachtet werden. Es wurde jedoch nicht festgestellt, dass die Behandlung mit Somatropin die Inzidenz oder Schwere von Skoliose erhöht.
Tnsulinempfindhchkeit.
Da Somatropin die Insulinempfindlichkeit herabsetzen kann, sollten die Patienten auf Anzeichen einer Glucoseintoleranz überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Diabetes mellitus muss möglicherweise die Insulindosis angepasst werden, nachdem eine Therapie mit einem somatropinhaltigen Arzneimittel eingeleitet wurde. Patienten mit Diabetes oder Glucoseintoleranz müssen während der Somatropinbehandlung engmaschig überwacht werden.
Blutglucose und Insulin
Bei Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom und Patienten mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) wird empfohlen, die Nüchtern-Insulin- und -Blutzuckerspiegel vor Therapiebeginn zu messen und diese Untersuchungen jährlich zu wiederholen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z. B. bei familiärer Disposition für Diabetes, Adipositas, schwerer Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glucosetoleranztest (OGTT) durchgeführt werden. Falls ein manifester Diabetes auftritt, sollte kein Somatropin verabreicht werden.
Da Somatropin den Kohlenhydratstoffwechsel beeinflusst, sollten Patienten auf Zeichen von Glucoseintoleranz überwacht werden.
IGF-I
Bei Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom und Patienten mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Therapiebeginn und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die auf das Alter und das Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, sollte die Dosis reduziert werden, um einen IGF-I-Spiegel im normalen Bereich zu erreichen.
Ein Teil des gewonnenen Längenwachstums kann verloren gehen, wenn die Behandlung mit Wachstumshormonen bei Patienten mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) vor Erreichen der Endkörperhöhe beendet wird.
Antikörper
Wie bei allen Arzneimitteln, die Somatropin enthalten, können sich bei einem kleinen Anteil von Patienten Antikörper gegen Somatropin bilden. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist gering und es liegt keine Auswirkung auf die Wachstumsgeschwindigkeit vor. Jeder Patient, der nicht auf die Therapie anspricht, sollte auf Antikörper gegen Somatropin getestet werden.
Erfahrungen aus klinischen Studien
Zwei placebo-kontrollierte klinische Studien an Patienten auf Intensivstationen, die mit hohen Somatropin-Dosen (5,3 - 8 mg/Tag) behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Sterblichkeit bei Patienten mit akuten schwerwiegenden Erkrankungen aufgrund von Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen oder der Bauchhöhle, Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz. Die Sicherheit der Fortführung einer Somatropin-Behandlung bei Patienten, die eine Substitution für zugelassene Indikationen erhalten und gleichzeitig diese Erkrankungen entwickeln, wurde nicht nachgewiesen. Daher sollte der potentielle Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung mit Somatropin bei Patienten mit akuten schwerwiegenden Erkrankungen gegenüber dem potentiellen Risiko abgewogen werden.
Eine offene, randomisierte klinische Studie (Dosisbereich 0,045 - 0,090 mg pro kg Körpergewicht pro Tag) an Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom zeigte eine Tendenz zu einem dosisabhängigen Risiko an Otitis externa und Otitis media zu erkranken. Die Zunahme der Ohrinfektionen führte nicht zu mehr Ohroperationen / Einlagen von Drainageröhrchen, im Vergleich zur niedriger dosierten Gruppe der Studie.
Die Anwendung von Norditropin FlexPro kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Der Fehlgebrauch zu Dopingzwecken kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Behandlung mit Glucocorticoiden inhibiert die wachstumsfördernde Wirkung von Arzneimitteln, die Somatropin enthalten. Bei Patienten mit ACTH-Mangel sollte die Glucocorticoidersatztherapie sorgfältig angepasst werden, um eine inhibitorische Wirkung auf Somatropin zu vermeiden.
Daten aus einer Interaktionsstudie bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel deuten darauf hin, dass die Gabe von Somatropin die Elimination von Substanzen, die bekanntermaßen von Cytochrom P450-Isoenzymen verstoffwechselt werden, erhöhen kann. Insbesondere kann die Ausscheidung von Substanzen, die vom Cytochrom P450 3A4 verstoffwechselt werden (z. B. Sexualsteroide, Corticosteroide, Antikonvulsiva und Cyclosporin), erhöht sein, was bei diesen Substanzen zu niedrigeren Plasmaspiegeln führt. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt.
Die Wirkung von Somatropin auf die Endkörperhöhe kann außerdem durch zusätzliche Therapie mit anderen Hormonen beeinflusst werden, z. B. Gonadotropin, anabole Steroide, Estrogen und Schilddrüsenhormon.
Bei mit Insulin behandelten Patienten muss evtl. die Insulindosierung nach Beginn der Behandlung mit Somatropin neu eingestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung vor. Es liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor.
Daher wird von der Anwendung Somatropin enthaltender Arzneimittel während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung verwenden, abgeraten.
Es wurden keine klinischen Studien zu Somatropin enthaltenden Arzneimitteln mit stillenden Frauen durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch übergeht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Somatropin enthaltende Arzneimittel an stillende Frauen verabreicht werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Patienten mit einem Wachstumshormonmangel haben einen extrazellulären Volumenmangel. Wird eine Behandlung mit Somatropin begonnen, wird dieses Defizit ausgeglichen. Flüssigkeitsretention mit peripherem Ödem kann insbesondere bei Erwachsenen vorkommen. Karpaltunnelsyndrom kann gelegentlich bei Erwachsenen auftreten. Die Symptome sind normalerweise vorübergehend und dosisabhängig und können eine vorübergehende Dosisreduktion erforderlich machen.
Auch leichte Arthralgie, Muskelschmerzen und Parästhesie können auftreten, diese Symptome klingen jedoch in der Regel von selbst ab.
Nebenwirkungen bei Kindern kommen gelegentlich oder selten vor.
Erfahrungen aus klinischen Studien:
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Organsystem |
sehr häufig (>1/10) |
häufig (>1/100, <1/10) |
gelegentlich (>1/1.000, <1/100) |
selten (>1/10.000, <1/1.000) |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Bei Erwachsenen Diabetes mellitus Typ 2 | |||
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Erkrankungen des Nervensystems |
Bei Erwachsenen Kopfschmerzen und Parästhesien |
Bei Erwachsenen Karpaltunnelsyndrom, bei Kindern Kopfschmerzen | ||
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Bei Erwachsenen Pruritus |
Bei Kindern Hautausschlag | ||
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Bei Erwachsenen Gelenkschmerzen, Gelenksteife und Muskelschmerzen |
Bei Erwachsenen Muskelsteifheit |
Bei Kindern Gelenk- und Muskelschmerzen | |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Bei Erwachsenen periphere Ödeme (siehe Text oben) |
Bei Erwachsenen und Kindern Schmerzen an der Injektionsstelle. Bei Kindern Reaktionen an der Injektionsstelle. |
Bei Kindern periphere Ödeme |
Bei Kindern mit Ullrich-Turner-Syndrom wurde während der Somatropin-Therapie über verstärktes Wachstum der Hände und Füße berichtet.
In einer offenen, randomisierten klinischen Studie wurde beobachtet, dass Patientinnen mit UllrichTurner-Syndrom, die mit hohen Dosen an Norditropin behandelt wurden, häufiger an Otitis media erkrankten. Die Zunahme der Ohrinfektionen führte jedoch nicht zu mehr Ohroperationen / Einlagen von Drainageröhrchen verglichen mit der niedriger dosierten Gruppe der Studie.
Erfahrungen nach Markteinführung:
Neben den oben erwähnten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nachstehende unerwünschte Wirkungen spontan gemeldet und sind nach allgemeiner Einschätzung als möglicherweise mit der Norditropin Behandlung zusammenhängend eingestuft worden.
Gutartige und bösartige Neoplasmen (einschließlich Cysten und Polypen)
Bei einer kleinen Zahl von Patienten mit Wachstumshormonmangel wurde über Leukämie berichtet, (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit (siehe Abschnitt 4.3).
Bildung von Antikörpern gegen Somatropin. Die Titer und Bindungskapazitäten dieser Antikörper waren sehr niedrig und interferierten nicht mit dem Wachstumsansprechen auf die Gabe von Norditropin.
Endokrine Erkrankungen
Hypothyreose. Abnahme der Serumthyroxinspiegel (siehe Abschnitt 4.4).
Stoffwechselstörungen Hyperglykämie (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Nervensystems
Benigne intrakranielle Hypertension (siehe Abschnitt 4.4).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Epiphyseolyse am Os femoris. Eine Epiphyseolyse am Os femoris kann bei Patienten mit endokrinen Erkrankungen häufiger auftreten.
Legg-Calve-Perthes-Krankheit. Die Legg-Calve-Perthes-Krankheit kann bei kleinwüchsigen Patienten auftreten.
Untersuchungen
Erhöhung der Blutspiegel von alkalischer Phosphatase.
4.9 Überdosierung
Eine akute Überdosierung kann initial zu einer Hypoglykämie und nachfolgend zu einer Hyperglykämie führen. Die abfallenden Glucosespiegel wurden biochemisch nachgewiesen, ohne klinische Anzeichen einer Hypoglykämie. Eine Langzeit-Überdosierung könnte Symptome, wie sie als Anzeichen einer Somatropin-Übersekretion bekannt sind, induzieren.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Somatropin und Somatropin-Agonisten. ATC Code: H01AC01.
Der arzneilich wirksame Bestandteil von Norditropin FlexPro ist Somatropin, ein mit Hilfe der rekombinanten DNA-Technologie hergestelltes Somatropin. Dieses anabole Polypeptid besteht aus 191 Aminosäuren mit 2 Disulfid-Brücken. Die Molekularmasse beträgt etwa 22.000 Dalton.
Der Haupteffekt von Somatropin ist die Stimulation des Längenwachstums der Röhrenknochen sowie des körperlichen Wachstums. Neben dem wachstumsfördernden Effekt hat Somatropin auch metabolische Effekte.
Durch die Behandlung des Wachstumshormonmangels findet eine Normalisierung der Körperzusammensetzung mit einem Zuwachs an fettfreier Masse und einer Abnahme der Fettmasse statt. Die meisten Wirkungen von Wachstumshormon werden durch den insulinähnlichen Wachstumsfaktor (insulin-like growth factor I = IGF-I) vermittelt, welcher in den meisten Körpergeweben, überwiegend jedoch in der Leber produziert wird. Mehr als 90 % des IGF-I sind an besondere Bindungsproteine (IGFBP) gebunden, von welchen das IGFBP3 das bedeutendste ist.
Der lipolytische und proteinsparende Effekt dieses Hormons ist insbesondere bei Stress-Situationen von Bedeutung.
Somatropin steigert den Knochenaufbau, wobei zusätzlich der Plasmaspiegel an biologischen Knochenmarkern ansteigt. Zu Beginn der Behandlung mit Somatropin nimmt bei Erwachsenen die Knochenmasse wegen einer verstärkten Knochenresorption leicht ab, eine längere Behandlung steigert jedoch die Knochenmasse.
In klinischen Studien wurden bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) Dosierungen von 0,033 und 0,067 mg pro kg Körpergewicht pro Tag für die Behandlung bis zum Erreichen der Endhöhe eingesetzt. Bei 56 Patienten, die kontinuierlich behandelt wurden und (fast) ihre Endhöhe erreicht haben, betrug der durchschnittliche Zuwachs an Körperhöhe seit Beginn der Behandlung + 1,90 SDS (0,033 mg pro kg Körpergewicht pro Tag) bzw. + 2,19 SDS (0,067 mg pro kg Körpergewicht pro Tag). Daten aus der Literatur über unbehandelte Kinder mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) ohne frühzeitiges spontanes Aufholwachstum lassen auf ein spätes spontanes Aufholwachstum von 0,5 SDS schließen. Sicherheitsdaten bei Langzeitanwendung sind noch begrenzt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach i.v. Infüsion von Norditropin (33 ng/kg/min über 3 Stunden) bei 9 Patienten mit Wachstumshormonmangel wurden folgende Ergebnisse ermittelt: Die Halbwertszeit im Serum war 21,1 ± 1,7 min, die metabolische Clearance-Rate 2,33 ± 0,58 ml/kg/min und das Verteilungsvolumen 67,6 ±
14,6 ml/kg.
Eine s.c. Injektion von Norditropin SimpleXx (Norditropin SimpleXx ist die in Norditropin FlexPro enthaltene Patrone mit Injektionslösung) von 2,5 mg/m2 bei 31 gesunden Probanden (mit endogener Somatropin-Suppression durch eine kontinuierliche Infusion von Somatostatin) zeigte folgende Ergebnisse:
Die maximale Konzentration von humanem Wachstumshormon (42 - 46 ng/ml) war nach ca. 4 Stunden erreicht. Danach nahm die Konzentration mit einer Halbwertszeit von ca. 2,6 Stunden ab.
Die subkutane Injektion bei gesunden Probanden zeigte, dass die unterschiedlichen Stärken von Norditropin SimpleXx sowohl untereinander und im Vergleich zu herkömmlichem Norditropin bioäquivalent sind.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die allgemeinen pharmakologischen Effekte auf ZNS, kardiovaskuläres und respiratorisches System nach der Anwendung von Norditropin SimpleXx mit und ohne erzwungenem Abbau wurden an Mäusen und Ratten untersucht; ebenso wurde die Nierenfunktion ausgewertet. Das Abbauprodukt zeigte keinen Unterschied in der Wirkung im Vergleich zu Norditropin SimpleXx und Norditropin. Alle drei Zubereitungen zeigten die erwartete dosisabhängige Abnahme des Urinvolumens und führten zur Retention von Natrium- und Chloridionen.
Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Norditropin SimpleXx und Norditropin ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen. Das Abbauprodukt von Norditropin SimpleXx zeigte sich mit Norditropin SimpleXx bioäquivalent.
Toxizitätsstudien nach Einfach- und Mehrfachgabe sowie Studien zur lokalen Verträglichkeit von Norditropin SimpleXx bzw. dem Abbauprodukt zeigten keine toxischen Effekte oder Schäden im Muskelgewebe.
Die Toxizität von Poloxamer (188) wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden getestet. Die Untersuchungen zeigten keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz.
Poloxamer (188) wurde schnell von der Injektionsstelle absorbiert, es war keine signifikante Retention am Ort der Injektion zu erkennen. Poloxamer (188) wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.
Norditropin SimpleXx ist die in Norditropin FlexPro enthaltene Patrone mit Injektionslösung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol (Ph. Eur.)
Histidin
Poloxamer (188)
Phenol
Wasser für Injektionszwecke
Salzsäure 2 % (zur Einstellung des pH-Wertes)
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes).
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml und 15 mg/1,5 ml:
Die Haltbarkeitsdauer beträgt 2 Jahre.
Nach Anbruch: Maximal 28 Tage im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Alternativ kann das Arzneimittel maximal 21 Tage nicht über 25 °C gelagert werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml und 15 mg/1,5 ml:
Vor dem Anbruch: Im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
Nach Anbruch kann das Produkt maximal 28 Tage im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) bzw. alternativ maximal 21 Tage nicht über 25 °C gelagert werden. Nicht einfrieren.
Nach Anbruch die Kappe des Norditropin FlexPro Fertigpens jedes Mal nach Beendigung der Injektion wieder aufsetzen. Für jede Injektion eine neue Injektionsnadel verwenden. Wenn der Fertigpen nicht in Gebrauch ist, muss die Injektionsnadel abgeschraubt werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml ist ein Fertigpen (vorgefüllter Mehrdosen-Injektor), der aus einer 1,5 ml Patrone (farbloses Glas vom Typ I) besteht, die dauerhaft in einem aus Plastik und Metallfedern gefertigten Injektor eingeschlossen ist. Die Patrone ist am unteren Ende mit einem kolbenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) und am oberen Ende mit einem laminierten scheibenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) verschlossen. Dieser wird mittels einer Aluminiumkappe gehalten. Der Druckknopf des Fertigpens ist orange gefärbt. Packungsgrößen: 1
Fertigpen und eine Bündelpackung mit 5 x 1 Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml ist ein Fertigpen (vorgefüllter Mehrdosen-Injektor), der aus einer
1.5 ml Patrone (farbloses Glas vom Typ I) besteht, die dauerhaft in einem aus Plastik und Metallfedern gefertigten Injektor eingeschlossen ist. Die Patrone ist am unteren Ende mit einem kolbenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) und am oberen Ende mit einem laminierten scheibenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) verschlossen. Dieser wird mittels einer Aluminiumkappe gehalten. Der Druckknopf des Fertigpens ist blau gefärbt. Packungsgrößen: 1 Fertigpen und eine Bündelpackung mit 5 x 1 Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml ist ein Fertigpen (vorgefüllter Mehrdosen-Injektor), der aus einer
1.5 ml Patrone (farbloses Glas vom Typ I) besteht, die dauerhaft in einem aus Plastik und Metallfedern gefertigten Injektor eingeschlossen ist. Die Patrone ist am unteren Ende mit einem kolbenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) und am oberen Ende mit einem laminierten scheibenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) verschlossen. Dieser wird mittels einer Aluminiumkappe gehalten. Der Druckknopf des Fertigpens ist grün gefärbt. Packungsgrößen: 1 Fertigpen und eine Bündelpackung mit 5 x 1 Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Der Fertigpen ist in einen Umkarton verpackt.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Norditropin FlexPro ist ein Fertigpen, der zum Gebrauch mit NovoFine oder NovoTwist EinwegInjektionsnadeln bis zu einer Länge von 8 mm vorgesehen ist. Mit dem jeweiligen Fertigpen können maximal 2,0 mg, 4,0 mg oder 8,0 mg Somatropin pro Dosis, in Einheiten von jeweils 0,025 mg, 0,050 mg oder 0,1 mg Somatropin verabreicht werden.
Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen und die Injektion von Luft zu vermeiden, muss vor der ersten Injektion geprüft werden, ob die Wachstumshormonlösung ordnungsgemäß austritt. Norditropin FlexPro darf nicht verwendet werden, falls an der Spitze der Injektionsnadel nicht ein Tropfen Wachstumshormon erscheint. Die Dosis wird gewählt, indem das Dosisvorwahlrad soweit gedreht wird, bis die gewünschte Dosis im Sichtfenster des Gehäuses erscheint. Wird eine falsche Dosis eingestellt, so kann diese durch Zurückdrehen des Dosisvorwahlrads in die entgegengesetzte Richtung korrigiert werden. Zur Injektion der Dosis wird der Druckknopf betätigt.
Norditropin FlexPro darf niemals stark geschüttelt werden.
Norditropin FlexPro darf nicht verwendet werden, falls die Injektionslösung nicht klar und farblos ist. Zur Überprüfung wird der Fertigpen ein- oder zweimal auf und ab geschwenkt.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Novo Nordisk Pharma GmbH
Brucknerstraße 1
55127 Mainz
Tel.: 06131 / 903-0
Fax: 06131 / 903-250
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen: 78464.00.00 Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen: 78465.00.00 Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen: 78466.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
11.06.2010
10. STAND DER INFORMATION
11. VERKAUFSABGRENZUNG
V erschreibungspflichtig