^{Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Omeprazol Krewel^® 10 mg magensaftresistente Hartkapseln

Omeprazol Krewel^® 20 mg magensaftresistente Hartkapseln

Omeprazol Krewel^® 40 mg magensaftresistente Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Omeprazol Krewel^® 10 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Omeprazol.

Omeprazol Krewel^® 20 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält 20 mg Omeprazol.

Omeprazol Krewel^® 40 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält 40 mg Omeprazol.

Enthält Sucrose (Zucker).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Magensaftresistente Hartkapsel

Omeprazol Krewel^® 10 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Undurchsichtiges rotes Oberteil und oranges Unterteil mit weiß- bis beige-farbenem Granulat.

Hartkapseln der Größe 3 mit dem Aufdruck O10

Omeprazol Krewel^® 20 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Undurchsichtiges blaues Oberteil und oranges Unterteil mit weiß- bis beige-farbenem Granulat.

Hartkapseln der Größe 2 mit dem Aufdruck O20

Omeprazol Krewel^® 40 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Undurchsichtiges blaues Oberteil und oranges Unterteil mit weiß- bis beige-farbenem Granulat.

Hartkapseln der Größe 0 mit dem Aufdruck O40

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

• Ulcera duodeni

• Benigne ulcera ventriculi

• Refluxösophagitis

• Rezidivprophylaxe der Refluxösophagitis

• Zollinger-Ellison-Syndrom

• Behandlung von gastroduodenalen Ulcera, die durch die Einnahme von nicht-steroidalen Antiphlogistika bedingt sind

• Rezidivprophylaxe von gastroduodenalen Ulcera, die durch die Einnahme von nicht-steroidalen Antiphlogistika bedingt sind

• Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit

• In Kombination mit geeigneter Antibiotikatherapie Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit gastroduodenalen Ulcera bedingt durch Helicobacter pylori (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder ab 1 Jahr und ≥ 10 kg

• Refluxösophagitis,

• symptomatische Behandlung von Sodbrennen und Rückfluss und anderen Beschwerden durch den Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre bei gastroösophagealer Refluxkrankheit.

Kinder über 4 Jahre

• in Kombination mit einer Antibiotikabehandlung bei einem Zwölffingerdarmgeschwür, das durch das Bakterium Helicobacter pylori hervorgerufen wird.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Ulcera duodeni

Die normale Dosierung beträgt 20 mg einmal täglich.

Die Behandlungsdauer beträgt 2 - 4 Wochen.

Zur Rezidivprophylaxe werden einmal täglich 10 mg Hartkapseln empfohlen.

Benigne ulcera ventriculi

Die normale Dosierung beträgt 20 mg einmal täglich.

Die Behandlungsdauer beträgt 4 – (6) - 8 Wochen.

Refluxösophagitis:

Die normale Dosierung beträgt 20 mg einmal täglich.

Die Behandlungsdauer beträgt 4 - 8 Wochen.

Hinweise:

In Einzelfällen von Duodenal- und Magenulcera sowie der Refluxösophagitis kann die Dosis auf 40 mg einmal täglich erhöht werden.

Die Monotherapie mit Omeprazol sollte bei Patienten/Patientinnen mit gastroduodenalen Ulcera nur dann angewendet werden, wenn eine Eradikationstherapie nicht indiziert ist oder erfolglos war.

Kinder ab 1 Jahr und ≥ 10 kg

Refluxösophagitis

Die Behandlungsdauer beträgt 4 – 8 Wochen.

Symptomatische Behandlung von Sodbrennen und Rückfluss von Magensaft bei gastroösophagealer Refluxkrankheit

Die Behandlungsdauer beträgt 2 – 4 Wochen. Sind die Symptome nach 2 – 4 Wochen nicht unter Kontrolle, sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt werden.

Die folgende Dosierung (entsprechend 1 mg/kg KG pro Tag) sollte eingesetzt werden:

Kinder mit einem Körpergewicht von 10 bis 20 kg: 10 mg pro Tag.

Kinder mit einem Körpergewicht über 20 kg: 20 mg pro Tag.

Kinder über 4 Jahre

In Kombination mit einer Antibiotikabehandlung bei einem Zwölffingerdarmgeschwür, das durch das Bakterium Helicobacter pylori hervorgerufen wird

Bei der Wahl der geeigneten Kombinationstherapie sollten die offiziellen lokalen Richtlinien in Bezug auf Resistenz, die Dauer der Behandlung (in der Regel 7 Tage, manchmal bis zu 14 Tagen) sowie die geeignete Behandlung mit einem Antibiotikum mit in Betracht gezogen werden.

Die Behandlung sollte von einem Facharzt überwacht werden.

In den anderen Anwendungsgebieten liegen nur sehr begrenzt Erfahrungen zur Behandlung von Kindern vor.

Bis zum Vorliegen weiterer Erkenntnisse sollte die Behandlung 4 – 8 Wochen nicht überschreiten.

Rezidivprophylaxe der Refluxösophagitis:

Die übliche Dosierung beträgt 10 - 20 mg einmal täglich je nach Ansprechen der Therapie.

Zollinger-Ellison-Syndrom

Die Dosierung sollte individuell angepasst werden und die Behandlung unter fachmännischer Kontrolle so lange fortgesetzt werden, wie es klinisch erforderlich ist.

Die empfohlene Startdosis beträgt 60 mg einmal täglich. Bei Dosen von mehr als 80 mg täglich sollte die Dosis in zwei Einzelgaben aufgeteilt werden.

Bei Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom ist die Behandlung zeitlich nicht beschränkt.

Behandlung von gastroduodenalen Ulcera, die durch die Einnahme von nicht-steroidalen Entzündungshemmern bedingt sind:

Die übliche Dosis beträgt 20 mg einmal täglich.

Die Behandlungsdauer beträgt 4 - 8 Wochen.

Rezidivprophylaxe von gastroduodenalen Ulcera, die durch die Einnahme von nicht-steroidalen Entzündungshemmern bedingt sind:

Die übliche Dosis beträgt 20 mg einmal täglich.

Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit:

Die übliche Dosierung beträgt 10 bis 20 mg, je nach Ansprechen der Therapie. Die Behandlungsdauer beträgt 2 - 4 Wochen.

Falls der Patient / die Patientin nach Ablauf von 2 Wochen noch keine Besserung der Symptome verspürt, sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt werden.

Eradikationstherapie bei Magengeschwüren:

Patienten/-innen mit Magengeschwüren aufgrund einer Infektion mit Helicobacter pylori sollten durch eine Eradikationstherapie mit einer geeigneten Antibiotikakombination in angemessener Dosierung behandelt werden.

Die Auswahl dieses Therapieregimes sollte gemäß der Verträglichkeit beim / bei den Patienten/Patientinnen und therapeutischer Richtlinien erfolgen.

Die folgenden Kombinationen wurden getestet:

Omeprazol 20 mg, Amoxicillin 1000 mg, Clarithromycin 500 mg jeweils 2-mal täglich.

Omeprazol 20 mg, Clarithromycin 250 mg, Metronidazol 400 - 500 mg jeweils 2-mal täglich.

Die Dauer der Behandlung für die Eradikation beträgt 1 Woche. Um die Entwicklung bakterieller Resistenzen zu verhindern, sollte die Behandlungsdauer nicht verkürzt werden.

Bei Patienten / Patientinnen mit aktiven Ulcera kann die Fortsetzung der Therapie mit einer Omeprazol-Monotherapie gemäß der oben angegebenen Behandlungsdauer und Dosierung durchgeführt werden.

Die Kombinationstherapie mit Metronidazol sollte wegen des karzinogenen Potentials von Metronidazol nicht als erste Wahl angesehen werden. Die Anwendung von Metronidazol sollte 10 Tage nicht überschreiten.

Dosierung bei älteren Personen:

Bei älteren Patienten / Patientinnen ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder:

Omeprazol soll nicht bei Kindern unter 1 Jahr angewendet werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten / Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Da die Bioverfügbarkeit und die Halbwertszeit bei Patienten / Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion ansteigen kann, ist es notwendig, die Dosis anzupassen mit einer maximalen Tagesdosis von 20 mg.

Art der Anwendung:

Die Hartkapseln sollten als Ganzes zusammen mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) vor einer Mahlzeit (z. B. Frühstück oder Abendessen) oder auf nüchternen Magen eingenommen werden. Die Hartkapseln dürfen nicht zerkaut oder zermahlen werden.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden können die Kapseln geöffnet werden und direkt oder in etwas Fruchtsaft oder Joghurt vorsichtig eingerührt eingenommen werden. Die Zubereitung ist sofort einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Omeprazol Krewel^® magensaftresistente Hartkapseln sind bei Patienten / Patientinnen mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Omeprazol oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

Eine Kombinationstherapie mit Clarithromycin sollte bei Patienten / Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht durchgeführt werden.

Omeprazol Krewel^® magensaftresistente Hartkapseln dürfen nicht zusammen mit Atazanavir angewendet werden, da die Verfügbarkeit von Atazanavir stark gesenkt wird (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten / Patientinnen mit peptischen Ulcera sollte der Helicobacter-Status bestimmt werden. Für Helicobacter-positive Patienten / Patientinnen ist, wo immer möglich, eine Eradikation des Bakteriums anzustreben.

Falls der Verdacht auf ein Magenulkus besteht, sollte die Möglichkeit der Malignität vor Beginn einer Therapie ausgeschlossen werden, da die Behandlung die Symptome verschleiern und die Diagnosestellung verzögern kann.

Die Diagnose einer Refluxösophagitis sollte endoskopisch gestellt werden.

Eine reduzierte Acidität im Magen erhöht unabhängig von der Ursache - auch bei Protonenpumpenhemmern - die Anzahl der Bakterien im Gastrointestinaltrakt. Die Behandlung mit säuresuppressiven Arzneimitteln führt zu einem geringgradig erhöhten Risiko an einer Infektion des Gastrointestinaltraktes, z. B. mit Salmonella und Campylobakter, zu erkranken.

Bei Patienten / Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sollten während der Behandlung mit Omeprazol Krewel^® magensaftresistente Hartkapseln regelmäßig die Leberenzyme untersucht werden.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose (Zucker). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Vor der Therapie eines Ulcus, das unter fortgesetzter Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika aufgetreten ist, sollte zunächst die Möglichkeit geprüft werden, das auslösende Arzneimittel abzusetzen.

Die Prophylaxe von durch nicht-steroidale Antiphlogistika induzierten Ulcera soll sich auf entsprechende Risikogruppen beschränken.

Bei der Langzeitanwendung, vor allem, wenn diese 1 Jahr überschreitet, sollte aufgrund eingeschränkter Datenlage eine regelmäßige Überprüfung sowie ein wiederholtes und sorgfältiges Abschätzen des Nutzens und des Risikos der Behandlung durch den behandelnden Arzt erfolgen.

Während der Therapie mit Omeprazol, die eine kombinierte Anwendung anderer Arzneimittel notwendig macht (nicht-steroidale Antiphlogistika / Antirheumatika und Antibiotika zur Eradikationstherapie), sollte erhöhte Vorsicht geübt werden, da sich die Arzneimittelinteraktionen addieren oder potenzieren können (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombinationsbehandlung soll bei Patienten / Patientinnen mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Omeprazol soll nicht bei Säuglingen und Kindern unter 1 Jahr angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Obwohl dies nach oraler Gabe von Omeprazol bisher nicht berichtet wurde, sollte bei schwerkranken Patienten / Patientinnen die Seh- und Hörfunktion regelmäßig überwacht werden, da Einzelfälle von Blindheit und Taubheit bei der Anwendung von Omeprazol als Injektion bekannt geworden sind.

Bei Kindern mit einer chronischen Erkrankung kann eine Langzeittherapie notwendig sein, obwohl diese nicht empfohlen wird.

Erfahrungen über die Behandlung von Säuglingen und Kindern bis zu 1 Jahr liegen bisher nur sehr begrenzt vor, deshalb ist eine Anwendung von Omeprazol Krewel^® magensaftresistente Hartkapseln in dieser Altersgruppe nicht empfehlenswert.

Omeprazol Krewel^® 10 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Dieses Arzneimittel enthält 0,3265 mg Natrium pro Dosis. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer / kochsalzarmer) Diät.

Omeprazol Krewel^® 20 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Dieses Arzneimittel enthält 0,653 mg Natrium pro Dosis. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer / kochsalzarmer) Diät.

Omeprazol Krewel^® 40 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Dieses Arzneimittel enthält 1,306 mg Natrium pro Dosis. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer / kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Omeprazol in der Leber durch Cytochrom P450-Isoformen (hauptsächlich CYP2C19; S-Mephenytoin Hydroxylase) metabolisiert wird und die Enzyme der CYP2C-Familie inhibiert (CYP2C19 und CYP2C9), kann es die Elimination anderer Arzneimittel, die von diesen Enzymen verstoffwechselt werden, verzögern.

Dies wurde bei Diazepam (und auch bei anderen Benzodiazepinen wie Triazolam oder Flurazepam), Phenytoin und Warfarin beobachtet. Es wird empfohlen, eine regelmäßige Kontrolle der Plasmaspiegel bei Patienten / Patientinnen, die Warfarin oder Phenytoin erhalten, durchzuführen und eine Verringerung der Dosis für Warfarin oder Phenytoin kann hierbei notwendig sein.

Andere Arzneistoffe, die hiervon betroffen sein könnten, sind Hexabarbital, Citalopram, Imipramin, Clomipramin etc..

Omeprazol kann die hepatische Metabolisierung von Disulfiram hemmen. Es wurde über einige Fälle von Muskelstarre mit einem möglichen Zusammenhang berichtet.

Zur Interaktion von Omeprazol mit Ciclosporin und Tacrolimus existieren widersprüchliche Daten. Deshalb sollten die Plasmaspiegel von Ciclosporin und Tacrolimus regelmäßig überwacht werden, da ein Anstieg der Plasmaspiegel von Ciclosporin möglich ist.

Die Plasmaspiegel von Omeprazol und Clarithromycin sind bei gleichzeitiger Behandlung erhöht.

Aufgrund der verringerten Acidität im Magen kann die Absorption von Ketoconazol und Itraconazol genauso wie während der Behandlung mit anderen Säurehemmern, erniedrigt sein.

Die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol und Digoxin bei gesunden Personen führte zu einer 10 %igen Erhöhung der Digoxinplasmaspiegel aufgrund des erhöhten Magen-pHs.

Omeprazol kann die Absorption von Vitamin B 12 vermindern. Dies sollte bei Patienten / Patientinnen, die niedrige Ausgangsspiegel haben und sich einer Langzeitbehandlung unterziehen müssen, bedacht werden.

Eine gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-haltigen Arzneimitteln sollte aufgrund von möglichen klinisch relevanten Wechselwirkungen nicht erfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol 40 mg O.D. und Atazanavir 300 mg / Ritonavir 100 mg O.D. führte zu einer erheblichen Herabsetzung der Bioverfügbarkeit von Atazanavir (etwa 75 % geringere AUC, c_max und c_min). Durch eine Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg konnte der Einfluss von Omeprazol nicht ausgeglichen werden. Protonenpumpeninhibitoren dürfen deshalb nicht gleichzeitig mit Atazanavir angewendet werden.

Obwohl dies nicht untersucht wurde, ist es möglich, dass auch andere Dosierungen von Omeprazol ähnliche Effekte auslösen. Daher ist die gleichzeitige Einnahme von Omeprazol auch in anderen Dosierungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol mit dem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, Voriconazol, war die AUC von Esomeprazol um 280 % erhöht. Eine Dosisanpassung von Esomeprazol ist nicht generell notwendig. Bei Patienten / Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz, bei hohen Dosierungen oder Langzeitbehandlung sollte eine Dosisanpassung erwogen werden.

Es gibt keinen Hinweis auf eine Wechselwirkung von Omeprazol mit folgenden Arzneimitteln:

Coffein, Propranolol, Theophyllin, Metoprolol, Lidocain, Chinidin, Phenacetin, Estradiol, Amoxicillin, Budesonid, Diclofenac, Metronidazol, Naproxen, Piroxicam und Antazida. Die Resorption von Omeprazol wird durch Alkohol nicht beeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Begrenzte epidemiologische Studien weisen nicht auf unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft selbst oder auf einen Anstieg der allgemeinen Fehlbildungsrate hin. Es liegen jedoch nur unzureichend Informationen in Hinblick auf spezifische Fehlbildungen vor.

Omeprazol und dessen Metabolite werden bei Ratten in die Milch ausgeschieden. Für den Menschen liegen unzureichende Daten zur Exposition von Säuglingen über die Muttermilch vor. Die Omeprazol-Konzentration in der Muttermilch erreicht ca. 6 % der maximalen Plasmakonzentration der Mutter.

Die Anwendung von Omeprazol während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Abgesehen von zentralen Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen auf die Sehkraft (siehe Abschnitt 4.8) sind jedoch keine Effekte auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu erwarten.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100, < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100)

Selten ( 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Sicherheit von Omeprazol wurde an insgesamt 310 Kindern zwischen 0 und 16 Jahren mit magensäurebedingten Krankheiten untersucht. Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Langzeitbehandlung von 46 Kindern vor. Diese erhielten im Rahmen einer klinischen Studie bis zu 749 Tage lang eine Erhaltungstherapie mit Omeprazol zur Behandlung einer schweren erosiven Ösophagitis. Das Nebenwirkungsprofil war sowohl bei der Kurzzeit- als auch einer Langzeittherapie im Allgemeinen dasselbe wie das bei Erwachsenen. Es liegen keine Daten zu Langzeitbehandlungen bezüglich der Wirkung von Omeprazol auf die Pubertät oder das Wachstum vor.

4.9 Überdosierung

Informationen zu den Effekten einer Überdosierung beim Menschen liegen für Omeprazol nicht vor. Hohe orale Einzeldosen bis 160 mg pro Tag und Tagesdosen bis 400 mg wurden ebenso wie intravenöse Einzeldosen bis 80 mg und intravenöse Tagesdosen bis 200 mg oder 520 mg in 3 Tagen ohne Nebenwirkungen vertragen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Therapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung peptischer Ulcera und gastroösophagealer Refluxkrankheit, Protonenpumpenhemmer

ATC-Code: A02BC01

Omeprazol, ein substituiertes Benzimidazol, ist ein Protonenpumpenhemmer, das heißt Omeprazol hemmt direkt und dosisabhängig das Enzym H+/K+-ATPase, welche in der Belegzelle des Magens für die Sezernierung des Magensaftes verantwortlich ist.

Durch diesen selektiven intrazellulären Wirkmechanismus und die geringe Affinität zu anderen membranständigen Rezeptoren (wie Histamin- (H2), Muskarin (M1) oder auch gastrinergen Rezeptoren) gehört Omeprazol zu einer eigenständigen Gruppe von Säurehemmern, die den Sekretionsprozess in der Endphase blockieren.

Aufgrund seines Wirkmechanismus verringert Omeprazol sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion, unabhängig von der Art des Stimulus. Omeprazol erhöht aufgrund seines Wirkmechanismus den pH-Wert und vermindert das Sekretionsvolumen der Magensäure.

Als schwache Base reichert sich Omeprazol als Prodrug im sauren Bereich der Belegzelle an und wird erst durch die Protonierung als Inhibitor der H+/K+-ATPase wirksam.

In der sauren Umgebung bei einem pH kleiner als 4 wird Omeprazol in die eigentliche Wirksubstanz, das Sulfenamid überführt.

Verglichen mit der Plasmahalbwertszeit der Omeprazol-Base verbleibt das Omeprazol-Sulfenamid länger in der Zelle (siehe Abschnitt 5.2.). Ein ausreichend tiefer pH-Wert wird ausschließlich in den Belegzellen des Magens gefunden, was die hohe Spezifität von Omeprazol erklärt. Omeprazol-Sulfenamid bindet an das Enzym und hemmt dessen Aktivität.

Wenn dieses Enzymsystem gehemmt ist, steigt der pH-Wert und es wird weniger Omeprazol angereichert oder in den Belegzellen umgewandelt. Die Anreicherung von Omeprazol wird somit über eine Art Feedbackmechanismus geregelt.

In der Langzeitbehandlung verursacht Omeprazol als Resultat der Säuresekretionshemmung einen mäßigen Gastrinanstieg. Eine leichte bis mäßige Vermehrung der ECL-Zellen wurde während der Langzeitanwendung beobachtet. Karzinoide, wie sie in Tierexperimenten gefunden wurden (siehe Abschnitt 5.3.), wurden bisher beim Menschen nicht beobachtet.

Der größte Teil der klinischen Erfahrung aus kontrollierten, randomisierten Studien zeigt, dass mit Omeprazol 2 x 20 mg in der Kombination mit 2 Antibiotika über eine Woche mehr als eine 80 %ige Eradikationsrate des Helicobacter pylori bei Patienten / Patientinnen mit gastroduodenalen Ulcera erzielt werden kann. Wie erwartet, werden bei Patienten / Patientinnen, die mit Metronidazol-resistenten Helicobacter pylori-Isolaten infiziert sind, signifikant niedrigere Eradikationsraten erzielt. Deshalb sollten Informationen über die lokalen Häufigkeiten von Resistenzen und lokale Therapierichtlinien bei der Auswahl des geeigneten Regimes für die Eradikationstherapie des Helicobacter pylori berücksichtigt werden. Weiterhin sollte bei Patienten / Patientinnen mit fortdauernder Infektion die Möglichkeit einer sekundären Resistenzentwicklung (bei Keimen mit primärer Empfindlichkeit) gegenüber einem antibakteriell wirkenden Mittel für die Auswahl des Zweitregimes in Betracht gezogen werden.

Weiterhin zeigen klinische Studien, dass nach einer erfolgreichen Eradikation bei Patienten / Patientinnen mit peptischer Ulkuserkrankung die Rezidivraten, im Vergleich zum natürlichen Verlauf der Krankheit mit fortdauernder Infektion, für Duodenalulcera und wahrscheinlich auch für Magenulcera außergewöhnlich niedrig sind.

Pädiatrische Daten: In einer nichtkontrollierten Studie bei Kindern (1 – 16 Jahre) mit schwerer Refluxösophagitis, verbesserte sich der Grad der Ösophagitis in 90 % der Fälle bei Omeprazol-Dosierungen von 0,7 – 1,4 mg/kg KG, wobei die Refluxsymptome sich signifikant verringerten. In einer einfach-blinden Studie wurden Kinder (0 – 24 Monate alt) mit klinisch diagnostizierter GERD mit 0,5, 1,0 bzw. 1,5 mg Omeprazol/kg KG behandelt. Die Häufigkeit des Auftretens von Erbrechen und Rückfluss von Magensaft verringerte sich nach 8 Behandlungswochen um 50 %, unabhängig von der Dosierung.

Elimination des Helicobacter pylori bei Kindern: Eine randomisierte, doppelblinde Studie (Héliot-Studie) zeigte die Wirksamkeit und Sicherheit von Omeprazol in Kombination mit zwei Antibiotika (Amoxicillin und Clarithromycin) zu der Behandlung von Helicobacter pylori Infektionen bei Kindern ab 4 Jahren mit Gastritis: Helicobacter pylori Eradikationsrate: 74,2 % (23/31 Patienten) mit Omeprazol + Amoxicillin + Clarithromycin gegenüber 9,4 % (3/32 Patienten) mit Amoxicillin + Clarithromycin. Hinweise auf einen klinischen Nutzen in Bezug auf dyspeptische Symptome wurden allerdings nicht gefunden. Informationen über die Behandlung von Kindern jünger als 4 Jahre belegt die Studie nicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Omeprazol ist säureempfindlich und wird deshalb oral als magensaftresistentes Granulat in Hartkapseln verabreicht. Die Resorption findet im Dünndarm statt.

Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 1 - 3 Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 40 Minuten und die Plasmaclearance 0,3 - 0,6 l/min.

Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten / Patientinnen („langsame Metabolisierer“ in Bezug auf CYP2C19) wurde eine verlangsamte Elimination beobachtet.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit kann sich in diesen Fällen etwa 3fach verlängern und die Fläche unter der Kurve (AUC) bis auf das 10fache erhöhen.

Omeprazol hat im Körper ein relativ kleines Verteilungsvolumen (0,3 l/kg KG), das mit dem Volumen des Extrazellulärwassers korrespondiert. Die Proteinbindung beträgt ca. 95 %.

Omeprazol konzentriert sich als schwache Base im sauren Bereich des intrazellulären Kanalsystems der Belegzelle. In diesem sauren Milieu wird Omeprazol protoniert und in die eigentliche Wirksubstanz, das Sulfenamid, umgewandelt. Diese eigentliche Wirksubstanz bindet sich kovalent an die Protonenpumpe (H+/K+-ATPase) der sekretorischen Membran der Belegzelle und hemmt ihre Aktivität. Die Dauer der säurehemmenden Wirkung ist daher erheblich länger als die Gegenwart der Omeprazol-Base im Plasma. Die Stärke der Säurehemmung ist nicht vom Plasmaspiegel zu irgendeiner Zeit abhängig, sondern sie korreliert mit der Fläche unter der Plasmaspiegelzeitkurve (AUC).

Omeprazol wird vollständig metabolisiert, hauptsächlich in der Leber durch CYP2C19. Ein geringer Prozentsatz der Patienten / Patientinnen besitzt kein funktionsfähiges CYP2C19-Enzym und hat daher eine reduzierte Eliminationsrate für Omeprazol. Im Plasma vorhandene Metabolite sind das Sulphon, Sulfid und Hydroxy-Omeprazol. Diese Metabolite haben keine wesentliche Wirkung auf die Säuresekretion. Ungefähr 20 % der eingenommenen Dosis werden in Form von Metaboliten über die Faeces und 80 % über den Urin ausgeschieden. Die beiden Hauptmetaboliten im Urin sind Hydroxy-Omeprazol und die entsprechende Carbonsäure.

Die Kinetik von Omeprazol bei Patienten / Patientinnen mit Niereninsuffizienz gleicht der von gesunden Probanden. Da jedoch die renale Eliminierung der wichtigste Ausscheidungsweg für Omeprazol-Metaboliten ist, verringert sich ihre Eliminationsrate in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion. Eine Kumulation kann bei einmal täglicher Verabreichung jedoch ausgeschlossen werden.

Bei älteren Patienten / Patientinnen ist die Bioverfügbarkeit von Omeprazol etwas erhöht und die Plasmaelimination etwas verringert. Die individuellen Werte zeigen jedoch eine beträchtliche Übereinstimmung mit den Werten von gesunden Probanden und es gibt keine Hinweise auf eine verringerte Verträglichkeit bei älteren Patienten / Patientinnen, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden.

Nach intravenöser Gabe von 40 mg Omeprazol über 5 Tage wurde eine Zunahme der absoluten Bioverfügbarkeit von 50 % gemessen. Dies kann durch die Abnahme der hepatischen Clearance durch die Sättigung des Enzyms CYP2C19 erklärt werden.

Bei Patienten / Patientinnen mit einer chronischen Lebererkrankung ist die Clearance von Omeprazol reduziert, und die Plasmahalbwertszeit kann auf etwa 3 Stunden ansteigen. Die Bioverfügbarkeit beträgt dann mehr als 90 %. Omeprazol wurde bei einer täglichen Gabe von 20 mg über 4 Wochen jedoch gut vertragen, und es wurde keine Akkumulation von Omeprazol oder seiner Metaboliten beobachtet.

Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von Omeprazol beträgt ungefähr 35 %. Bei wiederholter Gabe steigt die Bioverfügbarkeit auf ca. 60 % an. Bei Patienten / Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion kann sie aufgrund des verringerten first-pass-Effektes auf über 90 % ansteigen.

Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung führt zu einer niedrigeren Resorptionsrate.

Während der Behandlung von Kindern ab 1 Jahr mit den empfohlenen Dosierungen wurden ähnliche Plasmakonzentrationen erzielt wie bei Erwachsenen. Bei Kindern unter 6 Monaten ist die Clearance von Omeprazol aufgrund der geringen Metabolisierungsrate von Omeprazol reduziert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

ECL-Zell-Hyperplasien und Karzinoide des Magens wurden in lebenslangen Studien an Ratten beobachtet, die mit Omeprazol behandelt oder einer partiellen Fundektomie unterzogen wurden. Diese Veränderungen sind das Ergebnis einer anhaltenden Hypergastrinämie als Folge der Säurehemmung.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose und Maisstärke)

Magensaftresistenter Filmüberzug:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Povidon K 30

Kaliumoleat

Hypromellose

Methacrylsäure-Ethylacrylat–Copolymer (1:1) (Ph. Eur.)

Triethylcitrat

Titandioxid (E 171)

Talkum

Kapselhülle (Oberteil):

Erythrosin (E 127)

Indigocarmin (E 132) [20 mg und 40 mg]

Eisen(III)-oxid (E 172) [10 mg]

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapselhülle (Unterteil):

Erythrosin (E 127)

Chinolingelb (E 104)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Drucktinte:

Schellack

Povidon K16

Natriumhydroxid

Titandioxid (E 171)

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