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• 19.08.2016   Fachinformation (deutsch)
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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ondansetron - 1 A Pharma^®8 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 8 mg Ondansetron (als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 148 mg Lactose als Lactose und Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Gelbe, ovale Filmtabletten, beidseitig unbedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

• Behandlung von Übelkeit und Erbrechen hervorgerufen durch zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie.

• Prophylaxe und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV).

Pädiatrische Patienten

• Behandlung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab 6 Monaten.

• Prophylaxe und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab 1 Monat.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Übelkeit und Erbrechen hervorgerufen durch Chemotherapie und Strahlentherapie

Das emetogene Potenzial einer Krebsbehandlung variiert je nach Dosis und Kombination des angewendeten Chemotherapie- und Strahlentherapie-Regimes. Die Art der Anwendung und die Ondansetron-Dosis sollten wie unten beschrieben flexibel ausgewählt werden, wobei die Dosis zwischen 8 und 32 mg pro Tag liegen sollte.

Erwachsene

Emetogene Chemotherapie- und Strahlentherapie

Ondansetron kann entweder rektal, oral (Tabletten oder Lösung), intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Die empfohlene orale Dosis ist 8 mg 1-2 Stunden vor der Behandlung, gefolgt von 8 mg oral 12 Stunden später.

Zur Prophylaxe von verzögertem oder anhaltendem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden, sollte nach einem Behandlungszyklus die orale Behandlung mit Ondansetron bis zu 5 Tage fortgeführt werden.

Die empfohlene orale Dosis ist 8 mg 2-mal täglich eingenommen.

Hochemetogene Chemotherapie

Bei Patienten, die eine hochemetogene Chemotherapie erhalten, z. B. hochdosiertes Cisplatin, kann Ondansetron intravenös verabreicht werden.

Zur Prophylaxe von verzögertem oder anhaltendem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden, sollte nach einem Behandlungszyklus die orale Behandlung mit Ondansetron bis zu 5 Tage fortgeführt werden.

Die empfohlene Dosis für die orale Anwendung ist 8 mg 2-mal täglich.

Pädiatrische Patienten

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab 6 Monaten und Jugendlichen

Die Dosis zur Behandlung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen kann anhand der Körperoberfläche (KOF) oder des Körpergewichts berechnet werden - siehe unten.

Eine körpergewichtsbezogene Dosierung führt zu höheren Tagesgesamtdosen als eine körperoberflächenbezogene Dosierung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien über die Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe von Chemotherapie-induzierter verzögerter oder anhaltender Übelkeit und Erbrechen vor. Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien über die Anwendung von Ondansetron zur Behandlung von Strahlentherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen bei Kindern vor.

Dosierung anhand der Körperoberfläche

Ondansetron sollte unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie als intravenöse Einzeldosis von 5 mg/m²verabreicht werden. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Die orale Behandlung kann 12 Stunden später beginnen und bis zu 5 Tage fortgeführt werden (siehe unten Tabelle 1).

Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: Dosierung anhand der Körperoberfläche bei Chemotherapie - Kinder ab 6 Monaten und Jugendliche

KOF	Tag 1a, b	Tage 2-6b
< 0,6 m2	5 mg/m2 i.v. plus 2 mg Lösung oder Tabletten 12 Stunden danach	2 mg Lösung oder Tabletten alle 12 Stunden
≥ 0,6 m2	5 mg/m2 i.v. plus 4 mg Lösung oder Tabletten nach 12 Stunden danach	4 mg Lösung oder Tabletten alle 12 Stunden
> 1,2 m2	5 mg/m2 i.v. oder 8 mg i.v plus 8 mg Lösung oder Tabletten 12 Stunden danach	8 mg Lösung oder Tabletten alle 12 Stunden

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

^b Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Dosierung anhand des Körpergewichts

Eine körpergewichtsbezogene Dosierung führt zu höheren Tagesgesamtdosen als eine körperoberflächenbezogene Dosierung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ondansetron sollte unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie als intravenöse Einzeldosis von 0,15 mg/kg verabreicht werden. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Zwei weitere intravenöse Dosen können im Abstand von jeweils 4 Stunden verabreicht werden. Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Die orale Behandlung kann 12 Stunden später beginnen und bis zu 5 Tage fortgeführt werden (siehe unten Tabelle 2).

Tabelle 2: Dosierung anhand des Körpergewichts bei Chemotherapie - Kinder ab 6 Monaten und Jugendliche

Körper-gewicht	Tag 1a, b	Tage 2-6b
≤ 10 kg	Bis zu 3 Dosen von 0,15 mg/kg im Abstand von jeweils 4 Stunden	2 mg Lösung oder Tabletten alle 12 Stunden
> 10 kg	Bis zu 3 Dosen von 0,15 mg/kg im Abstand von jeweils 4 Stunden	4 mg Lösung oder Tabletten alle 12 Stunden

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

^b Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Ältere Patienten

Ondansetron wird von Patienten über 65 Jahren gut vertragen, und es ist keine Anpassung der Dosis, der Dosierungshäufigkeit oder der Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine Anpassung der Tagesdosis, der Dosierungshäufigkeit oder der Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Ondansetron-Clearance signifikant verringert und die Serumhalbwertszeit signifikant verlängert. Bei diesen Patienten sollte eine tägliche Gesamtdosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Patienten mit langsamem Spartein- und Debrisoquin-Metabolismus

Bei Patienten, die langsame Metabolisierer von Spartein und Debrisoquin sind, ist die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron nicht verändert. Daher sind nach wiederholter Gabe bei diesen Patienten keine anderen Arzneimittelspiegel zu erwarten, als bei der allgemeinen Bevölkerung. Es ist keine Anpassung der täglichen Dosis oder der Dosierungshäufigkeit erforderlich.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV)

Erwachsene

Prophylaxe von PONV

Ondansetron kann oral oder als intravenöse Injektion verabreicht werden.

Bei oraler Anwendung: 16 mg 1 Stunde vor der Narkose. Alternativ 8 mg 1 Stunde vor der Narkose, gefolgt von zwei weiteren 8 mg-Dosen im Abstand von jeweils 8 Stunden.

Behandlung von bestehender PONV

Es wird die intravenöse Verabreichung empfohlen.

Pädiatrische Patienten

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab 1 Monat und Jugendlichen

Es sind keine Studien zur oralen Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen durchgeführt worden. Für diesen Zweck wird die langsame intravenöse Injektion (über mindestens 30 Sekunden) empfohlen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ondansetron zur Behandlung von postoperativem Erbrechen bei Kindern unter 2 Jahren vor.

Ältere Patienten

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten.

Siehe auch unter „Besondere Patientengruppen“.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine Anpassung der Tagesdosis, der Dosierungshäufigkeit oder der Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Ondansetron-Clearance signifikant verringert und die Serumhalbwertszeit signifikant verlängert. Bei diesen Patienten sollte eine tägliche Gesamtdosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Patienten mit langsamem Spartein- und Debrisoquin-Metabolismus

Bei Patienten, die langsame Metabolisierer von Spartein und Debrisoquin sind, ist die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron nicht verändert. Daher sind nach wiederholter Gabe bei diesen Patienten keine anderen Arzneimittelspiegel zu erwarten, als bei der allgemeinen Bevölkerung. Es ist keine Anpassung der täglichen Dosis oder der Dosierungshäufigkeit erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

Gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen Ondansetron oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden auch bei Patienten beobachtet, die diese Erscheinungen mit anderen selektiven 5-HT₃-Antagonisten gezeigt haben. Bei Auftreten von Atembeschwerden sollten diese symptomatisch behandelt und aufmerksam durch den Arzt überwacht werden, da Atembeschwerden Symptome einer beginnenden Überempfindlichkeitsreaktion sein können.

Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall (siehe Abschnitt 5.1). Außerdem wurden bei Patienten, die Ondansetron erhielten, in der Post-Marketing-Spontanberichtserfassung Fälle von Torsade de Pointes berichtet. Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom sollte die Anwendung von Ondansetron vermieden werden. Bei Patienten, die eine verlängerte QTc-Zeit aufweisen oder bei denen sich eine verlängerte QTc-Zeit entwickeln kann, sollte Ondansetron mit Vorsicht angewendet werden. Zu dieser Gruppe gehören Patienten mit Elektrolytstörungen, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die eine Verlängerung des QT-Intervalls oder Elektrolytstörungen hervorrufen.

Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Ondansetron korrigiert werden.

Es wurden in der Post-Marketing-Spontanberichtserfasssung Fälle von Patienten mit Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Mentalstatus, autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien), in Folge einer gleichzeitigen Einnahme von Ondansetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRIs] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer [SNRIs]), berichtet. Falls die gleichzeitige Behandlung mit Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch gerechtfertigt ist, wird eine entsprechende Überwachung des Patienten empfohlen.

Da Ondansetron bekanntlich die Dickdarmpassage verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion nach der Verabreichung überwacht werden.

Ondansetron ist nicht indiziert zur Prophylaxe und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen nach intra-abdominellen Operationen bei Kindern.

Die Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen mit Ondansetron kann nach Operationen an den Rachenmandeln okkulte Blutungen maskieren. Daher sollten solche Patienten nach der Anwendung von Ondansetron sorgfältig überwacht werden.

Ondansetron Filmtabletten dürfen bei Kindern mit einer Gesamtkörperoberfläche von weniger als 0,6 m²nicht angewendet werden.

Pädiatrische Patienten

Pädiatrische Patienten, die Ondansetron zusammen mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollten engmaschig auf Leberfunktionsstörungen überwacht werden.

CINV: Wird die Dosis anhand des Körpergewichts in mg/kg berechnet und 3 Dosen im Abstand von jeweils 4 Stunden verabreicht, ist die Tagesgesamtdosis höher als bei Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg/m², gefolgt von einer oralen Dosis. Es gibt keine klinische Vergleichsstudie zur Wirksamkeit dieser zwei unterschiedlichen Dosierungsschemata. Studienübergreifende Vergleiche weisen auf eine ähnliche Wirksamkeit beider Schemata hin (siehe Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es deutet nichts darauf hin, dass Ondansetron die Metabolisierung von anderen, häufig gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln induziert oder hemmt. Spezielle Untersuchungen haben gezeigt, dass mit Ondansetron keine Wechselwirkungen mit Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Tramadol, Morphin, Lidocain, Propofol und Thiopental auftreten.

Ondansetron wird durch mehrere hepatische Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Aufgrund der Vielzahl von Stoffwechselenzymen, die Ondansetron metabolisieren können, wird die Hemmung oder die verringerte Aktivität eines dieser Enzyme (z. B. bei genetisch bedingtem CYP2D6-Mangel) in der Regel durch andere Enzyme kompensiert und besitzt daher nur einen geringen oder nicht signifikanten Einfluss auf die Gesamt-Clearance von Ondansetron oder die notwendige Dosis.

Die Anwendung von Ondansetron mit QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln kann die QT-Zeit zusätzlich verlängern. Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Anthrazykline [wie z. B. Doxorubicin oder Daunorubicin] oder Trastuzumab), Antibiotika (wie z. B. Erythromycin oder Ketoconazol), Antiarrythmika (wie z. B. Amiodaron) und Betablockern (wie z. B. Atenolol oder Timolol) kann das Risiko für das Auftreten von Arrhythmien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden in der Post-Marketing-Spontanberichtserfasssung Fälle von Patienten mit Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Mentalstatus, autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien), in Folge einer gleichzeitigen Einnahme von Ondansetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRIs] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer [SNRIs]), berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Apomorphin

Aufgrund von Berichten über starken Blutdruckabfall und Bewusstseinsverlust bei Anwendung von Ondansetron zusammen mit Apomorphinhydrochlorid ist die gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin kontraindiziert.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin

Bei Patienten, die mit starken CYP3A4-Induktoren behandelt wurden (z. B. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin), war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Konzentration von Ondansetron im Blut verringert.

Tramadol

Daten aus kleinen Studien deuten darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol verringern kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von Ondansetron in der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die peri- und postnatale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien geben jedoch nicht immer Aufschluss über die Wirkung beim Menschen, daher wird die Anwendung von Ondansetron in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Untersuchungen haben gezeigt, dass Ondansetron bei laktierenden Tieren in die Milch übergeht. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die Ondansetron erhalten, Ihre Säuglinge nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In psychomotorischen Untersuchungen hat Ondansetron die Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt und auch keine Sedierung verursacht. Von den pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs Ondansetron kann eine nachteilige Wirkung auf diese Fähigkeiten nicht abgeleitet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen eingeteilt in Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Sehr häufige, häufige und gelegentliche Nebenwirkungen wurden in der Regel von Daten aus klinischen Studien abgeleitet. Das Auftreten unter Placebo wurde hierbei berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen stammen zumeist aus Spontanberichten nach der Markteinführung.

Den folgenden Häufigkeitsangaben liegen die empfohlenen Standarddosierungen von Ondansetron zugrunde. Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp, manchmal schwerwiegend, einschließlich Anaphylaxie
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen		Krampfanfälle, Bewegungsstörungen (einschließlich Extrapyramidalreaktionen wie dystonische Reaktionen, okulogyrische Krise und Dyskinesie)1	Schwindel während schneller i.v. Verabreichung
Augenerkrankungen				vorübergehende Sehstörungen (z. B. Verschwommensehen), überwiegend während i.v. Verabreichung	vorübergehende Erblindung, überwiegend während i.v. Verabreichung2
Herzerkrankungen			Arrhythmien, Schmerzen im Brustraum mit oder ohne ST-Streckensenkung, Bradykardie	QTc-Verlängerung (einschließlich Torsade de pointes)
Gefäßerkrankungen		Wärmegefühl oder Flush	Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Schluckauf
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Verstopfung
Leber- und Gallenerkrankungen			asymptomatische Erhöhung von Leberfunktionswerten3

¹ohne nachweislich dauerhafte klinische Folgen

²Die Erblindung verschwand bei der Mehrzahl der berichteten Fälle innerhalb von 20 Minuten. Die meisten dieser Patienten hatten Chemotherapeutika erhalten, die Cisplatin einschlossen. Bei einigen Fällen vorübergehender Erblindung wurde ein kortikaler Ursprung berichtet.

³ Diese Nebenwirkungen traten üblicherweise bei Patienten auf, die eine Chemotherapie mit Cisplatin erhielten.

Pädiatrische Patienten

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome und Zeichen

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung mit Ondansetron. In der Mehrheit der Fälle waren die Symptome ähnlich denen, die bei normaler Dosierung berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Zu den berichteten Symptomen gehören Sehstörungen, schwere Verstopfung, Hypotonie und eine vasovagale Episode mit vorübergehendem AV-Block II. Grades.

Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall. Im Falle einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Therapie

Für Ondansetron steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Deswegen sollte bei Fällen von Verdacht auf Überdosierung eine entsprechende symptomatische und unterstützende Behandlung durchgeführt werden.

Die Anwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Überdosierung mit Ondansetron wird nicht empfohlen, da ein Ansprechen der Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron unwahrscheinlich ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-(5-HT₃-)Antago­nisten

ATC-Code: A04AA01

Ondansetron ist ein starker, hochselektiver 5-HT₃-Rezeptorantagonist. Sein genauer Wirkmechanismus bei der Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt. Chemotherapeutika und eine Strahlentherapie können die Freisetzung von 5-HT im Dünndarm bewirken, und dadurch über die Aktivierung vagaler Afferenzen über 5-HT₃-Rezeptoren einen Brechreflex auslösen. Ondansetron blockiert die Auslösung dieses Reflexes. Die Aktivierung vagaler Afferenzen kann auch eine Freisetzung von 5-HT in der Area postrema am Boden des vierten Ventrikels verursachen und dadurch über einen zentralen Mechanismus Erbrechen fördern. Damit beruht die Wirkung von Ondansetron bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen induziert durch eine zytotoxische Chemotherapie und eine Strahlentherapie vermutlich auf dem Antagonismus an 5-HT₃-Rezeptoren auf Neuronen sowohl des peripheren als auch des zentralen Nervensystems. Der Wirkmechanismus bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt, es könnte jedoch gemeinsame Signalwege mit zytotoxisch induzierter Übelkeit und Erbrechen geben.

In einer pharmako-psychologischen Studie an Probanden, hat Ondansetron keine sedierende Wirkung gezeigt.

Ondansetron hat keinen Einfluss auf die Prolaktin-Plasmakonzentrationen.

Die Bedeutung von Ondansetron bei Opiat-induziertem Erbrechen wurde noch nicht ermittelt.

Verlängerung des QT-Intervalls

Die Wirkung von Ondansetron auf das QT-Intervall wurde in 1 doppelblinden, randomisierten Placebo- und positiv (Mofloxacin) kontrollierten, Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen untersucht. Es wurden Dosen von 8 mg und 32 mg Ondansetron über 15 Minuten intravenös infundiert. Bei der höchsten getesteten Dosis von 32 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-KI) des QTcF-Intervalls (Fridericia-Korrektur) gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 19,6 msec (21,5 msec). Bei der niedrigeren getesteten Dosis von 8 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-KI) des QTcF-Intervalls (Fridericia-Korrektur) gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 5,8 msec (7,8 msec). In dieser Studie wurden keine QTcF-Intervalle von über 480 msec und keine Verlängerung des QTcF-Intervalls von über 60 msec gemessen.

Klinische Studien

Kinder und Jugendliche

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen

Die Wirksamkeit von Ondansetron zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen hervorgerufen durch eine Chemotherapie gegen Krebserkrankungen wurde in einer doppelblinden, randomisierten Studie mit 415 Patienten im Alter von 1-18 Jahren beurteilt. An den Tagen der Chemotherapie erhielten die Patienten entweder 5 mg/m²Ondansetron i.v. plus 4 mg Ondansetron p.o. 8-12 Stunden danach, oder 0,45 mg/kg Ondansetron i.v. plus Placebo p.o. 8-12 Stunden danach. An den Tagen nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 4 mg Ondansetron Lösung 2-mal täglich für 3 Tage. Die vollständige Kontrolle des Erbrechens am Tag der Chemotherapie lag bei 49 % (5 mg/m²i.v. plus 4 mg Ondansetron p.o.) und bei 41 % (0,45 mg/kg i.v. plus Placebo p.o.). An den Tagen nach der Chemotherapie erhielten beide Patientengruppen 4 mg Ondansetron Lösung 2-mal täglich für 3 Tage.

Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 438 Patienten im Alter von 1-17 Jahren zeigte bei 73 % der Patienten, denen an den Tagen der Chemotherapie 5 mg/m²Ondansetron intravenös plus 2-4 mg Dexamethason p.o. verabreicht wurde, und bei 71 % der Patienten, denen an den Tagen der Chemotherapie 8 mg Ondansetron als Sirup plus 2-4 mg Dexamethason p.o. verabreicht wurde, eine vollständige Kontrolle des Erbrechens am schlimmsten Tag der Chemotherapie. An den Tagen nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 4 mg Ondansetron als Sirup 2-mal täglich für 2 Tage.

Die Wirksamkeit von Ondansetron wurde in einer offenen, nicht vergleichenden, einarmigen Studie mit 75 Kindern im Alter von 6-48 Monaten untersucht. Alle Kinder erhielten 3 intravenöse 0,15 mg/kg-Dosen von Ondansetron, verabreicht 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und dann 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis. Eine vollständige Kontrolle des Erbrechens wurde bei 56 % der Patienten erreicht.

In einer weiteren offenen, nicht vergleichenden, einarmigen Studie wurde die Wirksamkeit einer intravenösen Einzeldosis von 0,15 mg/kg Ondansetron, gefolgt von 2 oralen Dosen von 4 mg Ondansetron für Kinder unter 12 Jahren und 8 mg für Kinder ab 12 Jahren (Gesamtanzahl der Kinder n=28) untersucht. Eine vollständige Kontrolle des Erbrechens wurde bei 42 % der Patienten erreicht.

Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen

Die Wirksamkeit einer Einzeldosis von Ondansetron zur Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 670 Kindern im Alter von 1-24 Monaten (postkonzeptionell: Alter ≥ 44 Wochen , Gewicht ≥ 3 kg) untersucht. Die eingeschlossenen Probanden wurden einer ausgewählten Operation unter Allgemeinanästhesie unterzogen und wiesen einen ASA-Status von ≤ III auf. Eine Einzeldosis von 0,1 mg/kg Ondansetron wurde innerhalb von 5 Minuten nach der Narkose-Einleitung verabreicht. Der Anteil der Probanden, der während der 24-stündigen Beurteilungsphase mindestens eine emetische Episode erlitt (ITT), war in der Placebo-Gruppe größer als in der Gruppe unter Ondansetron (28 % vs. 11 %, p < 0,0001).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Verabreichung wird Ondansetron passiv und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und durchläuft einen First-Pass-Metabolismus. Etwa 1,5 Stunden nach einer 8 mg-Dosis werden Plasmaspitzenkonzentrationen von etwa 30 ng/ml erreicht. Bei Dosen von mehr als 8 mg nimmt die systemische Exposition von Ondansetron überproportional zu; dies könnte eine gewisse Verringerung des First-Pass-Metabolismus unter höheren oralen Dosen widerspiegeln. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung ist bei Anwesenheit von Nahrung leicht erhöht, wird jedoch durch Antazida nicht beeinflusst. Studien an gesunden älteren Probanden haben einen leichten, jedoch klinisch nicht signifikanten, altersabhängigen Anstieg sowohl der oralen Bioverfügbarkeit (65 %) als auch der Halbwertszeit (5 Stunden) von Ondansetron gezeigt. Geschlechtsspezifische Unterschiede zeigten sich bzgl. der Disposition von Ondansetron, wobei Frauen nach oraler Verabreichung eine schnellere und ausgeprägtere Resorption und eine geringere systemische Clearance sowie geringeres Verteilungsvolumen (bezogen auf das Körpergewicht) aufweisen.

Die Verteilung von Ondansetron nach oraler, intramuskulärer (i.m.) und intravenöser (i.v.) Gabe ist vergleichbar, die terminale Halbwertszeit liegt bei ca. 3 Stunden und das Steady-State-Verteilungsvolumen bei etwa 140 l. Nach intramuskulärer und intravenöser Anwendung von Ondansetron wird eine vergleichbare systemische Exposition erreicht.

Eine intravenöse Infusion von 4 mg Ondansetron über den Zeitraum von 5 Minuten hat Plasmaspitzenkonzentrationen von 65 ng/ml zur Folge. Nach intramuskulärer Verabreichung von Ondansetron werden innerhalb von 10 Minuten Plasmaspitzenkonzentrationen von etwa 25 ng/ml erreicht.

Nach Gabe von Ondansetron als Zäpfchen, werden 15-60 Minuten nach der Anwendung Ondansetron-Konzentrationen im Plasma nachweisbar. Der Konzentrationsanstieg erfolgt im Wesentlichen linear bis, normalerweise 6 Stunden nach der Anwendung, Spitzenkonzentrationen von 20-30 ng/ml erreicht werden. Danach sinken die Plasmakonzentrationen wieder, jedoch langsamer als nach oraler Verabreichung beobachtet wurde, da Ondansetron weiterhin resorbiert wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ondansetron als Zäpfchen liegt bei etwa 60 % und ist nicht geschlechtsspezifisch. Die Eliminationshalbwertszeit nach Zäpfchen-Gabe wird nicht durch die systemische Clearance sondern durch die Resorptionsrate von Ondansetron bestimmt und liegt bei etwa 6 Stunden. Weibliche Patienten zeigen im Vergleich zu männlichen Patienten einen klinisch nicht signifikanten, geringen Anstieg der Halbwertszeit.

Ondansetron wird nicht in hohem Maße an Proteine gebunden (70-76 %). Ondansetron wird überwiegend durch eine Verstoffwechselung in der Leber über mehrere enzymatische Wege aus dem systemischen Kreislauf entfernt. Weniger als 5 % der resorbierten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Das Fehlen des Enzyms CYP2D6 (Debrisoquin-Polymorphismus) hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ondansetron. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron bleiben nach wiederholter Gabe unverändert.

In einer Studie an 21 pädiatrischen Patienten im Alter von 3-12 Jahren, die sich einem elektiven Eingriff unter Allgemeinanästhesie unterzogen, waren die absoluten Werte für Clearance und Verteilungsvolumen von Ondansetron nach einmaliger intravenöser Gabe von 2 mg (3- bis 7-Jährige) oder 4 mg (8- bis 12-Jährige) vermindert. Das Ausmaß dieser Veränderung war altersabhängig, mit einer Abnahme der Clearance von etwa 300 ml/min bei 12-Jährigen auf etwa 100 ml/min bei 3-Jährigen. Das Verteilungsvolumen sank von etwa 75 l bei 12-Jährigen auf 17 l bei 3-Jährigen. Die Anwendung einer gewichtsbezogenen Dosierung (0,1 mg/kg bis maximal 4 mg) kompensiert diese Änderungen und normalisiert die systemische Exposition bei Kindern.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15-60 ml/min), sind nach i.v. Verabreichung von Ondansetron sowohl die systemische Clearance als auch das Verteilungsvolumen vermindert, woraus eine geringfügig, klinisch nicht signifikant, erhöhte Eliminationshalbwertszeit (5,4 h) resultiert. Eine Studie an Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, die regelmäßige Hämodialyse erforderte (Untersuchungen zwischen den Dialysebehandlungen), ergab eine im Wesentlichen unveränderte Ondansetron-Pharmakokinetik nach i.v. Verabreichung.

Spezifische Studien mit älteren Patienten oder Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden auf die intravenöse und orale Anwendung beschränkt. Es wird jedoch erwartet, dass die Halbwertszeit von Ondansetron nach rektaler Gabe bei diesen Patientengruppen mit der gesunder Freiwilliger vergleichbar ist, da die Eliminationsrate von Ondansetron nach rektaler Gabe nicht durch die systemische Clearance bestimmt wird.

Nach oraler, intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die systemische Clearance von Ondansetron stark vermindert mit einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit (15-32 h) und die orale Bioverfügbarkeit liegt aufgrund des verringerten präsystemischen Metabolismus bei fast 100 %. Die Pharmakokinetik von Ondansetron nach Anwendung als Zäpfchen ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht worden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (1 Monat bis 17 Jahre)

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1-4 Monaten (n=19), die sich einer Operation unterzogen haben, war die Clearance (bei Normierung auf das Körpergewicht) um etwa 30 % langsamer als bei Patienten im Alter von 5-24 Monaten (n=22), aber mit der von Patienten zwischen 3 und 12 Jahren vergleichbar. In der Gruppe der 1-4 Monate alten Patienten betrug die mittlere Halbwertszeit 6,7 Stunden, verglichen mit 2,9 Stunden bei den 5-24 Monate alten und den 3-12 Jahre alten Patienten. Die Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern in der Gruppe der 1-4 Monate alten Patienten kann zum Teil durch den höheren Anteil an Körperwasser bei Neugeborenen und Säuglingen und einem größeren Verteilungsvolumen für wasserlösliche Arzneimittel, wie Ondansetron, erklärt werden.

Bei pädiatrischen Patienten zwischen 3 und 12 Jahren, die sich einer ausgewählten Operation unter Allgemeinanästhesie unterzogen haben, waren die absoluten Werte für Ondansetron-Clearance und -Verteilungsvolumen, im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten, verringert. Beide Parameter stiegen linear mit dem Körpergewicht an und näherten sich bei 12-jährigen Kindern den Werten junger Erwachsener. Bei Normierung von Clearance und Verteilungsvolumen auf das Körpergewicht, waren die Werte dieser Parameter in den verschiedenen Altersgruppen miteinander vergleichbar. Die Anwendung gewichtsbezogener Dosierungen gleicht altersbedingte Unterschiede aus und normalisiert die systemische Exposition bei pädiatrischen Patienten.

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde mit 74 pädiatrischen Krebspatienten im Alter von 6-48 Monaten und 41 chirurgischen Patienten im Alter von 1-24 Monaten, nach intravenöser Verabreichung von Ondansetron durchgeführt. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Parameter bei Patienten im Alter von 1-48 Monaten, führte die Verabreichung der gewichtsbezogenen Erwachsenen-Dosis (3 Dosen von 0,15 mg/kg intravenös alle 4 Stunden) zu einer systemischen Exposition (AUC), vergleichbar mit der chirurgischer Patienten (im Alter von 5-24 Monaten), sowie pädiatrischer Krebspatienten (im Alter von 4-18 Jahren) und chirurgischer Patienten (im Alter von 3-12 Jahren), mit ähnlichen Dosen, wie Tabelle C zu entnehmen ist. Diese Exposition (AUC) stimmt mit der in der Vergangenheit beschriebenen Expositions-Wirksamkeits-Beziehung bei pädiatrischen Krebspatienten überein, die eine Ansprechrate von 50-90 % gezeigt haben, mit AUC-Werten zwischen 170 und 250 ng.h/ml.

Tabelle C: Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis 18 Jahre)

Studie	Patientenpopulation (Intravenöse Dosis)	Alter	N	AUC (ng.h/ml)	Cl (l/h/kg)	VVSS (l/kg)	T1/2 (h)
				Geometrisches Mittel			Mittel-wert
S3A403191	Operation (0,1 oder 0,2mg/kg)	1 - 4 Monate	19	360	0,401	3,5	6,7
S3A403191	Operation (0,1 oder 0,2mg/kg)	5 - 24 Monate	22	236	0,581	2,3	2,9
S3A40320 & S3A40319 Pop PK2,3	Krebs/Operation (0,15 mg/kg alle 4h/ 0,1 oder 0,2mg/kg)	1 - 48 Monate	115	257	0,582	3,65	4,9
S3KG024	Operation (2 mg oder 4 mg)	3 - 12 Jahre	21	240	0,439	1,65	2,9
S3A-150	Krebs (0,15mg/kg alle 4h)	4 - 18 Jahre	21	247	0,599	1,9	2,8

¹Ondansetron als intravenöse Einzeldosis: 0,1 oder 0,2 mg/kg

² PK Patientenpopulation: 64 % Krebspatienten und 36 % chirurgische Patienten

³ gezeigte Populationen-Werte; AUC auf Grundlage der Dosis von 0,15 mg/kg

⁴Ondansetron als intravenöse Einzeldosis: 2 mg (3 - 7 Jahre) oder 4 mg (8 - 12 Jahre)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ondansetron und seine Metaboliten wurden bei Ratten in der Milch in einem Milch/Plasma-Verhältnis von 5,2:1 angereichert.

Eine Untersuchung an klonierten humanen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Ondansetron das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation über eine Blockade der hERG-Kaliumkanäle zu beeinflussen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern

• Lactose

• Mikrokristalline Cellulose

• Vorverkleisterte Stärke (Mais)

• Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Überzug

• Hypromellose

• Lactose-Monohydrat

• Titandioxid (E 171)

• Triacetin

• Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC//Aluminium-Blisterpackung

Packungsgrößen

Blisterpackungen mit 10, 20, 30 oder 50 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Tel.: (089) 6138825-0

Fax: (089) 6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

70584.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

28. Januar 2010/-

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2013