ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ondansetron Amneal 4 mg Schmelztabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ondansetron Amneal 4 mg:

Eine Schmelztablette enthält 4 mg Ondansetron.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat und Aspartam. Jede Schmelztablette enthält 10 mg Lactose-Monohydrat und 3 mg Aspartam.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Schmelztablette Ondansetron Amneal 4 mg:

Weiße bis weißliche, runde Tabletten mit einer eingeprägten „5“ auf der einen und einem „E“ auf der anderen Seite und einem erhabenen, umlaufenden Rand

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Erwachsene

Ondansetron Amneal ist zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge einer zytotoxischen Chemotherapie oder einer Bestrahlung sowie zur Prävention und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach einer Operation (PONV) angezeigt.

Kinder und Jugendliche

Ondansetron Amneal ist zur Behandlung von durch Chemotherapie induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) bei Kindern ab sechs Monaten und zur Prävention und Behandlung von PONV bei Kindern ab einem Monat indiziert.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie oder einer Bestrahlung:

Erwachsene:

Das emetogene Potential einer Krebstherapie ist von der Dosierung und Kombination der eingesetzten Chemo- und Strahlentherapie-Schemata abhängig. Die Verabreichungsroute und die Ondansetron-Dosen sollten flexibel im Bereich von 8 bis 32 mg pro Tag und wie im Folgenden angegeben gewählt werden.

Emetogene Chemotherapie oder Bestrahlung:

Ondansetron kann rektal, oral (als Schmelztabletten, Tabletten oder Sirup), intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Bei den meisten Patienten, die eine emetogene Chemotherapie oder eine Bestrahlung erhalten, sollten unmittelbar vor der Behandlung 8 mg Ondansetron als langsame intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden, gefolgt von 8 mg per os alle zwölf Stunden.

Bei oraler Anwendung: 8 mg ein bis zwei Stunden vor der Behandlung, gefolgt von 8 mg zwölf Stunden später.

Zum Schutz vor einer nach den ersten 24 Stunden auftretenden (verzögerten) oder bis dahin
anhaltenden Emesis sollte die orale oder rektale Behandlung mit Ondansetron im Anschluss		an einen
Behandlungszyklus bis zu fünf Tage fortgesetzt werden. Die empfohlene Dosis für die orale
Anwendung beträgt 8 mg zweimal täglich.

Hochemetogene Chemotherapie

Bei Patienten, die eine hochemetogene Chemotherapie, z. B. hochdosiertes Cisplatin, erhalten, kann Ondansetron intravenös verabreicht werden.

Zum Schutz vor einer nach den ersten 24 Stunden auftretenden (verzögerten) oder bis dahin
anhaltenden Emesis sollte die orale Behandlung mit Ondansetron im Anschluss an einen
Behandlungszyklus bis zu fünf Tage fortgesetzt werden. Die empfohlene Dosis für die orale
Anwendung beträgt 8 mg zweimal täglich.

Kinder und Jugendliche

Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab sechs Monaten und Jugendlichen:

Bei durch Chemotherapie hervorgerufener Übelkeit und Erbrechen kann die Dosis anhand der Körperoberfläche (BSA) oder dem Gewicht errechnet werden (siehe unten). Die gewichtsbasierte Dosierung führt im Vergleich zur BSA-basierten Dosierung zu einer höheren täglichen Gesamtdosis (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Zum Einsatz von Ondansetron bei der Prophylaxe von durch Chemotherapie hervorgerufener, verzögerter oder verlängerter Übelkeit und Erbrechen liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Zum Einsatz von Ondansetron bei Kindern mit durch Bestrahlung hervorgerufener Übelkeit und Erbrechen liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Dosisfindung mittels BSA:

Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einzelgabe von 5 mg/m² gegeben werden. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten. Die orale Gabe kann zwölf Stunden später beginnen und kann bis zu fünf Tagen fortgeführt werden (siehe Tabelle 1).

Die Tagesdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: Dosisfindung mittels BSA bei Chemotherapie - Kinder ab sechs Monate und Jugendliche

Körperoberfläche	Tag 1 a b	Tag 2 bis 6 b
<0,6 m2	5 mg/m2 i. v. 2 mg als Saft oder Tabletten nach zwölf Stunden	2 mg als Saft oder Tabletten alle zwölf Stunden
>0,6 m2	5 mg/m2 i. v. 4 mg als Saft oder Tabletten nach zwölf Stunden	4 mg als Saft oder Tabletten alle zwölf Stunden

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten. ^b Die Tagesdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Dosisfindung mittels Körpergewicht:

Die gewichtsbasierte Dosierung führt im Vergleich zur BSA-basierten Dosierung zu einer höheren täglichen Gesamtdosis (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einzelgabe von 0,15 mg/kg gegeben werden. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

In Abständen von vier Stunden können noch zwei weitere intravenöse Gaben erfolgen. Die Tagesdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Die orale Gabe kann zwölf Stunden später beginnen und kann bis zu fünf Tagen fortgeführt werden (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Dosisfindung mittels Körpergewicht bei Chemotherapie - Kinder ab sechs Monate und Jugendliche

Körpergewicht	Tag 1 a b	Tag 2 bis 6 b
<10 kg	Bis zu 3 Gaben von 0,15 mg/kg im Abstand von vier Stunden	2 mg als Saft oder Tabletten alle zwölf Stunden
>10 kg	Bis zu 3 Gaben von 0,15 mg/kg im Abstand von vier Stunden	4 mg als Saft oder Tabletten alle zwölf Stunden

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten ^b Die Tagesdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Ältere Patienten

Ondansetron wird von Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Eine Änderung von Dosierung, Verabreichungshäufigkeit oder Verabreichungsroute ist nicht erforderlich.

Siehe auch Abschnitt „Besondere Patientengruppen“.

Übelkeit und Erbrechen nach einer Operation (PONV):

Erwachsene

Zur Vorbeugung von PONV kann Ondansetron per os oder als intravenöse Injektion verabreicht werden.

Bei oraler Anwendung:

16 mg eine Stunde vor der Anästhesie

Alternativ 8 mg eine Stunde vor der Anästhesie, gefolgt von zwei weiteren Dosen zu 8 mg in achtstündlichen Abständen

Behandlung von manifester PONV

Zur Behandlung von bereits manifester PONV wird die intravenöse Anwendung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab einem Monat und Jugendlichen:

Orale Darreichungsformen

Zum Einsatz von oralem Ondansetron zur Prophylaxe oder Therapie postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurden keine Studien durchgeführt. Für diese Fälle wird eine langsame intravenöse Injektion empfohlen.

Injektion

Zur Prophylaxe von PONV bei Kindern und Jugendlichen, die unter Vollnarkose operiert werden, kann eine Einzeldosis Ondansetron als langsame intravenöse Injektion (nicht weniger als 30 Sekunden) mit einer Dosierung von 0,1 mg/kg bis zu einem Maximum von 4 mg entweder vor oder nach Einleitung der Narkose gegeben werden.

Zur Behandlung von PONV bei Kindern und Jugendlichen, die unter Vollnarkose operiert wurden, kann eine Einzeldosis Ondansetron als langsame intravenöse Injektion (nicht weniger als 30 Sekunden) mit einer Dosierung von 0,1 mg/kg bis zu einem Maximum von 4 mg gegeben werden.

Es bestehen keine Daten zur Anwendung von Ondansetron zur Behandlung postoperativen Erbrechens bei Kindern unter zwei Jahren.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ondansetron zur Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach einer Operation (PONV) bei älteren Patienten vor. Allerdings wird Ondansetron von Patienten über 65 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.

Siehe auch Abschnitt „Besondere Patientengruppen“.

Besondere Patientengruppen:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine Änderung von Tagesdosen, Verabreichungshäufigkeit oder Verabreichungsroute erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron signifikant verringert und die Serumhalbwertzeit signifikant verlängert. Bei diesen Patienten sollte eine Gesamttagesdosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Patienten mit eingeschränktem Spartein-/Debrisoquin-Metabolismus

Bei Personen, die als Langsammetabolisierer von Spartein und Debrisoquin bekannt sind, ist die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron unverändert. Dementsprechend wird sich nach Mehrfachgabe die Wirkstoffexposition bei diesen Patienten nicht von der bei der Gesamtbevölkerung unterscheiden. Es sind keine Veränderungen der Tagesdosis oder des Dosierungsintervalls nötig.

Art der Anwendung

Die Schmelztabletten werden oral eingenommen. Die Schmelztabletten sollten auf die Zunge gelegt werden, wo sie sich rasch auflösen, und sollten anschließend mit Wasser runtergeschluckt werden.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    Überempfindlichkeit gegen andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten (z.B. Granisetron, Dolasetron)

•    Gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten beschrieben, die eine Überempfindlichkeit gegen andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten zeigten.

Da bekannt ist, dass Ondansetron die Passagezeit des unteren Magen-Darm-Traktes verlängert, sollten Patienten mit Zeichen eines subakuten Darmverschlusses nach der Verabreichung überwacht werden.

Bei Patienten, bei denen ein adenotonsillärer operativer Eingriff vorgenommen wird, kann die Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen durch Ondansetron eine okkulte Blutung maskieren. Aus diesem Grund sollten die Patienten im Anschluss an die Anwendung von Ondansetron sorgfältig überwacht werden.

Da bislang wenig Erfahrung mit der Anwendung von Ondansetron bei Herzpatienten vorliegt, ist Vorsicht geboten, wenn Ondansetron bei Patienten mit Arrhythmien oder kardialen Überleitungsstörungen oder bei Patienten, die mit Antiarrhythmika oder Betablockern behandelt werden, gleichzeitig mit Anästhetika angewendet wird.

Sehr selten und vorwiegend unter intravenösem Ondansetron wurden vorübergehende EKG-Veränderungen wie Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet. Bei Patienten, die kardiotoxische Substanzen erhalten haben, und bei Patienten mit einem verlängerten QT-Syndrom in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Respiratorische Ereignisse sollten symptomatisch behandelt und als mögliche Vorzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion genau beobachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche, die Ondansetron zusammen mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollten engmaschig im Hinblick auf eine Einschränkung der Leberfunktion überwacht werden.

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen: Bei Verabreichung von drei Dosen in vierstündigem Abstand und einer gewichtsbezogenen Dosisfindung, wird die Tagesgesamtdosis höher ausfallen, als wenn man eine Einzeldosis von 5 mg/m² gefolgt von einer oralen Dosis verabreicht. Ein Wirkungsvergleich dieser beiden unterschiedlichen Dosierungsregime wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Ein Vergleich verschiedener Studien deutet jedoch auf eine ähnliche Wirksamkeit der beiden Behandlungsstrategien hin (siehe Abschnitt 5.1).

Dieses Präparat enthält 10 mg Lactose-Monohydrat je Tablette. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Diese Arzneimittel enthalten eine Quelle für Phenylalanin und können schädlich sein für Personen mit Phenylketonurie.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ondansetron den Metabolismus anderer häufig gleichzeitig angewendeter Arzneimittel induziert oder hemmt. Spezielle Studien ergaben, dass Ondansetron keine Wechselwirkungen mit Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Propofol und Thiopental aufweist.

Ondansetron wird durch mehrere hepatische Cytochrom-P-450-Enzyme verstoffwechselt: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Da mehrere metabolische Enzyme in der Lage sind, Ondansetron zu verstoffwechseln, wird die Hemmung oder reduzierte Aktivität eines Enzyms (z. B. bei genetischem CYP2D6-Mangel) normalerweise durch andere Enzyme kompensiert, so dass es in der Regel nur zu einer geringfügigen oder nicht nennenswerten Veränderung der Gesamt-Clearance von Ondansetron oder des Arzneimittelbedarfs kommt.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin: Bei Patienten, die mit starken Induktoren von CYP3A4 (d. h. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) behandelt wurden, war die Clearance von Ondansetron erhöht und die Ondansetron-Blutkonzentration erniedrigt.

Tramadol: Daten aus kleinen Studien weisen darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol verringern kann.

Die Anwendung von Ondansetron mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann zu einer zusätzlichen QT-Verlängerung führen. Die gleichzeitige Gabe von Ondansetron mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Anthrazykline) kann das Risiko einer Arrhythmie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Apomorphin: Aufgrund von Berichten über starken Blutdruckabfall und Bewusstseinsverlust bei Anwendung von Ondansetron zusammen mit Apomorphinhydrochlorid ist die gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin kontraindiziert.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Die Sicherheit von Ondansetron bei Anwendung in der Schwangerschaft beim Menschen wurde nicht nachgewiesen. Die Auswertung tierexperimenteller Studien weist auf keine direkt oder indirekt schädlichen Auswirkungen auf die Entwicklung von Embryo oder Fetus, den Verlauf der Schwangerschaft und der peri- und postnatale Entwicklung hin. Die Anwendung von Ondansetron in der Schwangerschaft wird jedoch nicht empfohlen, da tierexperimenteller Studien nicht immer Schlüsse auf die Reaktionen beim Menschen zulassen.

Stillzeit

Untersuchungen haben gezeigt, dass Ondansetron in die Milch von laktierenden Tieren übertritt (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesem Grund wird empfohlen, dass Mütter, die Ondansetron erhalten, nicht stillen sollten.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ondansetron hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Unerwünschte Ereignisse werden im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Den Angaben über die sehr häufig, häufig und gelegentlich auftretenden Ereignisse liegen in der Regel die Ergebnisse klinischer Studien zugrunde. Dabei wurde die Inzidenz unter Plazebo berücksichtigt. Die Angaben über seltene und sehr seltene Ereignisse stammen in der Regel aus spontanen Meldungen nach der Markteinführung.

Sehr selten wurden vorübergehende EKG-Veränderungen einschließlich einer Verlängerung des QT-Intervalls beschrieben.

Die folgenden Häufigkeiten wurden unter den empfohlenen Ondansetron-Standarddosen für die jeweilige Indikation und Formulierung bestimmt.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp, manchmal schwer, einschließlich Anaphylaxie Es kann eine Kreuzempfindlichkeit mit anderen selektiven 5-HT3-Antagonisten auftreten.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Es wurden extrapyramidale Reaktionen (wie okulogyrische Krise/dystone Reaktionen) beobachtet, ohne dass persistierende klinische Folgen definitiv nachgewiesen wurden; Krampfanfälle

Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z. B. Verschwommensehen), vorwiegend während schneller intravenöser Verabreichung

Sehr selten: Vorübergehende Blindheit, vorwiegend während intravenöser Verabreichung

Die Blindheit klang in der Mehrzahl der beschriebenen Fälle innerhalb von 20 Minuten ab. Die meisten betroffenen Patienten hatten Chemotherapeutika unter Einschluss von Cisplatin erhalten. Bei einigen Fällen von vorübergehender Blindheit wurde ein kortikaler Ursprung beschrieben.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Arrhythmien, Brustschmerzen mit oder ohne ST-Streckensenkung, Bradykardie Gefäßerkrankungen

Häufig: Gefühl der Wärme oder Hitzegefühl

Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Es ist bekannt, dass Ondansetron die Dickdarmpassagezeit verlängert und bei einigen Patienten Verstopfung hervorrufen kann.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Asymptomatischer Anstieg der Leberenzyme

Diese Ereignisse wurden gewöhnlich bei Patienten beobachtet, die eine Chemotherapie mit Cisplatin erhielten.

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bislang ist wenig über Ondansetron-Überdosierungen bekannt. Allerdings erhielt eine begrenzte Anzahl von Patienten eine Überdosis. In der Mehrzahl der Fälle waren die Symptome denen vergleichbar, die bereits für Patienten beschrieben wurden, die die empfohlenen Dosen erhielten (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Aus diesem Grund sollte in allen Fällen von Verdacht auf Überdosierung eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie erfolgen.

Die Anwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Ondansetron-Überdosierung wird nicht empfohlen, da es aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron unwahrscheinlich ist, dass die Patienten hierauf ansprechen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5HT3-

Antagonisten

ATC-Code: A04AA01

Ondansetron ist ein wirkstarker, hoch selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist.

Der genaue Wirkmechanismus, durch den Übelkeit und Erbrechen supprimiert werden, ist unbekannt. Chemotherapeutika und Bestrahlung können die Freisetzung von 5-HT in den Dünndarm verursachen und auf diese Weise durch Aktivierung vagaler Afferenzen über 5-HT3-Rezeptoren einen Brechreflex auslösen.

Ondansetron blockiert die Auslösung dieses Reflexes. Die Aktivierung vagaler Afferenzen kann außerdem zur Freisetzung von 5-HT in der Area postrema am Boden des vierten Ventrikels führen, was ebenfalls über einen zentralen Mechanismus die Emesis fördern kann. Damit beruht die Wirkung von Ondansetron im Rahmen der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge einer zytotoxischen Chemotherapie oder einer Bestrahlung wahrscheinlich auf der antagonistischen Wirkung an den 5-HT3-Rezeptoren auf Neuronen sowohl des peripheren Nervensystems als auch des Zentralnervensystems. Der Wirkmechanismus bei Übelkeit und Erbrechen nach einer Operation ist nicht bekannt, doch könnten dieselben Mechanismen wie bei der Suppression der zytotoxisch induzierten Emesis zum Tragen kommen.

In phamakopsychologischen Studien mit Probanden zeigte Ondansetron keinen sedativen Effekt. Ondansetron ändert nicht die Plasma-Prolaktin-Konzentrationen.

Die Rolle von Ondansetron bei opiatinduzierter Emesis ist bisher nicht bewiesen.

Kinder und Jugendliche

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen

Die Wirksamkeit von Ondansetron bei Übelkeit und Erbrechen nach zytotoxischer Chemotherapie wurde in einer doppelblinden, randomisierten Studie bei 415 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahre untersucht. Am Tag der Chemotherapie erhielten die Patienten entweder 5 mg/m² Ondansetron intravenös und nach acht bis zwölf Stunden 4 mg Ondansetron oral oder 0,45 mg/kg Ondansetron intravenös und nach acht bis zwölf Stunden ein orales Plazebo. Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen über drei Tage zweimal täglich 4 mg einen Ondansetron-Saft. Bei 49 % (5 mg/m² Ondansetron intravenös und 4 mg Ondansetron oral) bzw. bei 41 % (0,45 mg/kg Ondansetron intravenös und orales Plazebo) der Patienten wurde am schlimmsten Tag der Chemotherapie ein vollständiges Ausbleiben des Erbrechens erreicht. Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen über drei Tage zweimal täglich 4 mg einen Ondansetron-Saft.

In einer randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudie bei 438 Patienten im Alter von ein bis siebzehn Jahre konnte bei 73 % bzw. bei 71 % der Patienten am schlimmsten Tag der Chemotherapie ein vollständiges Ausbleiben des Erbrechens erreicht werden. Ondansetron wurde hierbei am Tag der Chemotherapie entweder intravenös mit 5 mg/m² zusammen mit 2 bis 4 mg Dexamethason oral verabreicht oder als 8 mg Saft zusammen mit 2 bis 4 mg Dexamethason oral.

Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen über zwei Tage zweimal täglich 4 mg Ondansetron-Saft.

Die Wirksamkeit von Ondansetron wurde in einer offenen, nicht vergleichenden einarmigen Studie bei 75 Kindern im Alter von 6 bis 48 Monate untersucht. Alle Kinder bekamen dreimal 0,15 mg/kg intravenöses Ondansetron verabreicht: 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und danach vier und acht Stunden nach der ersten Dosis. Ein vollständiges Ausbleiben des Erbrechens wurde hierdurch bei 56 % der Patienten erreicht.

In einer anderen offenen, nicht vergleichenden einarmigen Studie wurde die Wirksamkeit einer intravenösen Dosis von 0,15 mg/kg Ondansetron gefolgt von zwei oralen Dosen von 4 mg (Kinder unter zwölf Jahre) bzw. 8 mg (Kinder ab zwölf Jahre) geprüft (insgesamt 12 Kinder). Ein vollständiges Ausbleiben des Erbrechens wurde hierdurch bei 42 % der Patienten erreicht.

Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen

Die Wirksamkeit einer Einzeldosis Ondansetron zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen wurde in einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie bei 670 Kindern im Alter von 1 bis 24 Monate (Alter >44 Wochen; Gewicht >3 kg) untersucht. Die in die Studie eingeschlossenen Personen waren für ausgewählte chirurgische Eingriffe unter Allgemeinanästhesie vorgesehen und hatten einen ASA-Status <111. Innerhalb von fünf Minuten nach Einleitung der Anästhesie wurde eine Einzeldosis Ondansetron von 0,1 mg/kg gegeben. Bei den Patienten unter Plazebo war der Anteil mit mindestens einer emetischen Episode während der 24-stündigen Beobachtungsphase (ITT) größer als bei denen, die Ondansetron erhielten (28 % vs. 11 %;

p <0,0001).

Vier plazebokontrollierte Doppelblindstudien wurden mit 1.469 männlichen und weiblichen Patienten (zwei bis zwölf Jahre) durchgeführt, die eine Vollnarkose erhielten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine intravenöse Einmaldosis Ondansetron (0,1 mg/kg für Kinder und Jugendliche bis 40 kg Körpergewicht, 4 mg für Kinder und Jugendliche über 40 kg Körpergewicht; Anzahl der Patienten = 735) oder Plazebo (Anzahl der Patienten = 734). Das Prüfarzneimittel wurde unmittelbar vor oder nach der Narkoseeinleitung über mindestens 30 Sekunden verabreicht. Ondansetron wirkte signifikant besser als Plazebo gegen Übelkeit und Erbrechen. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle Prophylaxe und Behandlung von PONV bei Kindern und Jugendlichen - Ansprechen der Behandlung über 24 Stunden

Studie	Endpunkt	Ondansetron	Plazebo	p-Wert
		%	%
S3A380	CR	68	39	< 0,001
S3GT09	CR	61	35	< 0,001
S3A381	CR	53	17	< 0,001
S3GT11	Keine Übelkeit	64	51	0,004
S3GT11	Kein Erbrechen	60	47	0,004

CR = keine emetische Episode, Notfallmedikation oder Absetzen

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ondansetron wird nach oraler Verabreichung passiv und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einem Firstpass-Metabolismus (seine Bioverfügbarkeit beträgt etwa 60 %). Die maximale Plasmakonzentration beträgt etwa 30 ng/ml und wird etwa 1,5 Stunden nach einer 8-mg-Dosis erreicht. Bei Dosen von mehr als 8 mg steigt die systemische Ondansetron-Exposition überproportional an; dies könnte eine gewisse Reduktion des Firstpass-Metabolismus unter höheren oralen Dosen widerspiegeln. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung wird durch Nahrung etwas erhöht, aber durch Antazida nicht beeinflusst. Studien an älteren Probanden zeigten leichte, aber klinisch nicht relevante altersabhängige Veränderungen in Form einer Zunahme der oralen Bioverfügbarkeit (65 %) und einer Verlängerung der Halbwertzeit (fünf Stunden) von Ondansetron.

Es wurden geschlechtsspezifische Unterschiede in der Disposition von Ondansetron nach Gabe einer Einmaldosis beobachtet.

Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption von Ondansetron sind bei Frauen größer als bei Männern. Eine langsamere Clearance bei Frauen, ein kleineres Verteilungsvolumen (adjustiert für das

Körpergewicht) und eine höhere absolute Bioverfügbarkeit führten zu höheren Ondansetron-Plasmakonzentrationen. Diese höheren Plasmaspiegel können zum Teil durch Unterschiede im Körpergewicht zwischen Männern und Frauen erklärt werden. Es ist nicht bekannt, ob diese geschlechtsbezogenen Unterschiede klinisch von Bedeutung waren.

Die Disposition von Ondansetron nach oraler, intramuskulärer (i. m.) und intravenöser (i. v.) Verabreichung ist vergleichbar, mit einer terminalen Halbwertzeit von etwa drei Stunden und einem Verteilungsvolumen im Steady-State von etwa 140 Litern. Nach i. m. und i. v. Verabreichung von Ondansetron wird eine äquivalente systemische Exposition erzielt.

Die Proteinbindung von Ondansetron beträgt 70 bis 76 %. Eine direkte Korrelation zwischen der Plasmakonzentration und der antiemetischen Wirkung konnte nicht nachgewiesen werden. Ondansetron wird vorwiegend durch Abbau in der Leber über mehrere enzymatische Pfade aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Weniger als 5 % der resorbierten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Das Fehlen des Enzyms CYP2D6 hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ondansetron. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron bleiben nach wiederholter Verabreichung unverändert.

In einer Studie an 21 Kindern im Alter von drei bis zwölf Jahren, bei denen ein elektiver operativer Eingriff in Allgemeinanästhesie durchgeführt wurde, waren die absoluten Werte sowohl der Clearance als auch des Verteilungsvolumens von Ondansetron nach einmaliger intravenöser Verabreichung von 2 mg (3 bis 7 Jahre) bzw. 4 mg (8 bis 12 Jahre) verringert. Das Ausmaß der Veränderung war altersabhängig. Die Clearance nahm von etwa 300 ml/min im Alter von zwölf Jahren auf 100 ml/min im Alter von drei Jahren ab. Das Verteilungsvolumen ging von etwa 75 Litern im Alter von zwölf Jahren auf 17 Liter im Alter von drei Jahren zurück. Eine Dosierung auf der Basis des Körpergewichts (0,1 mg/kg bis maximal 4 mg) kompensiert diese Veränderungen und führt zu einer Normalisierung der systemischen Exposition bei Kindern und Jugendlichen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 15 bis 60 ml/min) sind nach i. v. Verabreichung von Ondansetron sowohl die systemische Clearance als auch das Verteilungsvolumen reduziert; dies führt zu einer geringen, aber klinisch nicht relevanten Zunahme der Eliminationshalbwertzeit (5,4 h). Eine Studie bei Dialysepatienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (die Untersuchungen fanden zwischen den einzelnen Dialyseterminen statt) zeigte, dass die Pharmakokinetik von Ondansetron nach i. v. Verabreichung im Wesentlichen unverändert war.

Nach oraler, intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung an Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die systemische Clearance von Ondansetron deutlich verringert und die Eliminationshalbwertzeit verlängert (15 bis 32 h). Die orale Bioverfügbarkeit nähert sich aufgrund des verringerten präsystemischen Metabolismus 100 % an.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (im Alter von ein Monat bis 17 Jahre)

Bei den Kindern im Alter von ein bis vier Monaten (n = 19), die operiert wurden, war die körpergewichtsnormierte Clearance um ca. 30 % verlangsamt gegenüber der Clearance bei den Patienten zwischen fünf und 24 Monaten (n = 22), jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von drei bis zwölf Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von ein bis vier Monaten betrug im Mittel 6,7 Stunden gegenüber 2,9 Stunden bei Patienten im Alter von fünf bis 24 Monaten bzw. drei bis zwölf Jahren. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern lassen sich zum Teil durch den höheren Anteil an Körperwasser bei Neugeborenen und Säuglingen sowie das höhere Verteilungsvolumen für wasserlösliche Wirkstoffe wie Ondansetron in der Patientenpopulation im Alter von ein bis vier Monate erklären.

Bei Kindern im Alter von drei bis zwölf Jahren, die sich ausgewählten chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie unterzogen, waren die absoluten Werte für die Clearance und das Verteilungsvolumen von Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten verringert. Beide Parameter stiegen linear in Abhängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von zwölf Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Die Anwendung einer körpergewichtsbezogenen Dosierung gleicht die altersbedingten Veränderungen aus und normalisiert die systemische Exposition bei Kindern.

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde bei 74 Kindern und Jugendlichen im Alter von sechs bis 48 Monaten, die an Krebs erkrankt sind und bei 41 chirurgischen Patienten im Alter von ein bis 24 Monaten durchgeführt, die jeweils Ondansetron intravenös erhielten. Ausgehend von den populationspharmakokinetischen Parametern bei Patienten im Alter von ein bis 24 Monaten, würde die Verabreichung einer gewichtsbezogenen Erwachsenendosis (drei i. v.-Dosen von 0,15 mg/kg im Abstand von je vier Stunden) zu einer systemischen Exposition (AUC) führen, die vergleichbar der ist, die bei einer ähnlichen Dosierung bei Kindern im Alter von fünf bis 24 Monaten, die sich einer Operation unterzogen haben, bei Kindern und Jugendlichen im Alter von vier bis achtzehn Jahren, die an Krebs erkrankt sind und bei Kindern im Alter von drei bis zwölf Jahren, die sich einer Operation unterzogen haben, gemessen wurde (siehe Tabelle 3). Diese Exposition (AUC) stimmt mit dem Verhältnis von Exposition und Wirksamkeit überein, das bereits bei Kindern und Jugendlichen, die an Krebs erkrankt sind, beschrieben wurde. Bei AUC-Werten von 170 bis 250 ng x h/ml zeigte sich hierbei eine Ansprechrate von 50 % bis 90 %.

Tabelle 3: Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ein Monat bis achtzehn Jahre

Studie	Patientenpopulation (Dosis i. v.)	Alter	Anzahl	AUC (ng x h/ml)	CL (l/h/kg)	Vd24 (l/kg)	T/ (h)
				Geometrisches Mittel
S3A403191	Chirurgie (0,1 oder 0,2 mg/kg)	1 bis 4 Monate	19	360	0,401	3,5	6,7
S3A403192	Chirurgie (0,1 oder 0,2 mg/kg)	5 bis 24 Monate	22	236	0,581	2,3	2,9
S3A40320 & S3A40319 Pop PK2&3	Onkologie/Chirurgie (0,15 mg/kg alle 4 Stunden/0,1 oder 0,2 mg/kg)	1 bis 48 Monate	115	257	0,582	3,63	4,9
S3KG024	Chirurgie (2 mg oder 4 mg)	3 bis 12 Jahre	21	240	0,439	1,65	2,9
S3A-150	Onkologie (0,15 mg/kg alle 4 Stunden)	4 bis 18 Jahre	21	247	0,599	1,9	2,8

¹    Einzeldosis intravenöses Ondansetron: 0,1 oder 0,2 mg/kg

²    Patientenpopulation für die Pharmakokinetik-Daten: 64 % Krebspatienten und 36 % chirurgische Patienten

³    Geschätzte Populationswerte gezeigt; AUC-Wert bei einer Dosis von 0,15 mg/kg

⁴    Einzeldosis intravenöses Ondansetron: 2 mg (3 bis 7 Jahre) oder 4 mg (8 bis 12 Jahre)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ondansetron und seine Metaboliten reichern sich in der Milch von Ratten mit einem Milch:Plasma-Verhältnis von 5,2:1 an.

Eine Studie an klonierten humanen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Ondansetron das Potential besitzt die kardiale Repolarisierung über eine Blockade der hERG-Kaliumkanälen zu beeinflussen.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

Crospovidon (Typ A)

Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Aspartam (E951)

Hochdisperses, wasserfreies Siliciumdioxid Magnesiumstearat [pflanzlich]

Erdbeeraroma enthält

Maltodextrin

Propylenglykol

Künstliche Geschmacksstoffe enthalten neben anderen Inhaltsstoffen (Benzylalkohol, Ethanol, Kalium, Propylenglycol, Natrium, Sulfite) Essigsäure

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen    für    die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus PVC/Polyamid/Aluminium oder PVC/Aluminium/Polyester/Papier mit abziehbarer Verschlußfolie Packungen mit 10 und 30 Tabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen    für    die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen

7. INHABER DER ZULASSUNG

Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Irland

Mitvertrieb:

Amneal Deutschland GmbH Oppelner Straße 5

82194 Gröbenzell

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

75307.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

23. Juni 2010 / 12. September 2013

10.    STAND DER INFORMATION

September 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig