Ondansetron B.Braun 4 Mg Schmelztabletten

SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ondansetron B. Braun 4 mg Schmelztabletten

Ondansetron B. Braun 8 mg Schmelztabletten

Wirkstoff: Ondansetron

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ondansetron B. Braun 4 mg Schmelztabletten

1 Schmelztablette enthält 4 mg Ondansetron

Ondansetron B. Braun 8 mg Schmelztabletten

1 Schmelztablette enthält 8 mg Ondansetron

Sonstige Bestandteile:

Ondansetron B. Braun 4 mg Schmelztabletten und Ondansetron B. Braun 8 mg Schmelztabletten enthalten:

Aspartam, Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Schmelztablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene:

Therapie von Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen infolge einer zytotoxischen Chemotherapie (CINV)oder Strahlentherapie

Prävention und Therapie von postoperativer Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen (PONV)

Paediatrische Population:

Therapie von Chemotherapie-induzierter Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen bei Kindern ab 6 Monaten
Prävention und Behandlung von PONV bei Kindern ab 1 Monat

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Therapie von Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen infolge einer zytotoxischen Chemotherapie (CINV)oder Strahlentherapie

Erwachsene

Hochemetogene Chemotherapie, z. B. mit Cisplatin:

Am Tag der Chemotherapie nach den therapeutischen Bedürfnissen

entweder

unmittelbar vor Gabe des Chemotherapeutikums initial 8 mg Ondansetron langsam i.v.injizieren bzw. über 15 Minuten infundieren. Danach fortsetzen als kontinuierliche i.v. Infusion mit einer Infusionsrate von 1 mg/ Stunde bis zu einer Dauer von 24 Stunden oder 2 weitere Dosen von 8 mg Ondansetron jeweils im Abstand von 2 - 4 Stunden entweder als langsame i.v. Injektion oder 15-minütige Kurzzeit-Infusion verabreichen

oder

unmittelbar vor Gabe des Chemotherapeutikums 32 mg Ondansetron, verdünnt mit 50 - 100 ml physiologischer Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung über mindestens 15 Minuten infundieren

oder

unmittelbar vor Gabe des Chemotherapeutikums 8 mg Ondansetron langsam intravenös injizieren.

Die antiemetische Wirksamkeit von Ondansetron kann bei hochemetogener Chemotherapie durch die einmalige intravenöse Gabe von 20 mg Dexamethason 21-dihydrogenphosphat, Dinatriumsalz vor Beginn der Chemotherapie gesteigert werden.

Nach der Chemotherapie wird die Behandlung bis zu weiteren 5 Tagen fortgesetzt mit 8 mg Ondansetron oral alle 12 Stunden (morgens und abends).

Moderat emetogene Chemotherapieverfahren, z. B. mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Carboplatin:

Unmittelbar vor Gabe des Chemotherapeutikums 8 mg Ondansetron langsam i.v. injizieren bzw. über 15 Minuten infundieren

oder

1 - 2 Stunden vor Chemotherapiegabe 8 mg Ondansetron oral geben.

Die Behandlung wird bis zu insgesamt 5 Tagen weitergeführt mit 8 mg oral alle 12 Stunden (morgens und abends).

Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen bei Strahlentherapie:

8 mg Ondansetron oral alle 12 Stunden (morgens und abends) verabreichen. Die erste Dosis sollte dabei 1 - 2 Stunden vor der Bestrahlung eingenommen werden. Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Länge der durchgeführten Strahlentherapie.

Ältere Patienten

Wirksamkeit und Verträglichkeit waren bei über 65-jährigen Patienten ähnlich wie bei jüngeren Erwachsenen, so dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Pädiatrische Patienten:

Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen bei Kindern ab 6 Monaten und Jugendlichen

Die Dosis kann anhand der Körperoberfläche (KOF) oder des Körpergewichtes (KG) berechnet werden (siehe unten). Die gewichts-basierte Dosierung führt im Vergleich zur BSA-basierten Dosierung zu höheren täglichen Gesamtdosis(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Zum Einsatz von Ondansetron bei der Prävention von Chemotherapie-induzierter, verzögerter oder verlängerter Übelkeit, Brechreiz oder Erbrechen liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Dosierung mittels KOF:

Ondansetron wird unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einzeldosis von 5 mg/m²verabreicht. Die i.v.-Dosis darf maximal 8 mg betragen.

Die orale Therapie kann zwölf Stunden später beginnen und bis zu 5 Tage fortgeführt werden (siehe Tabelle 1).

Die tägliche Gesamtdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: KOF-basierte Dosierung bei Chemotherapie - Kinder ab 6 Monate und Jugendlichen

KOF	1. Tag ^(a,b)	2. - 6.Tag ^(b)
< 0,6 m²	5 mg/m² i.v., plus 2 mg oral als Saft oder Tablette nach 12 Stunden	2 mg oral als Saft oder Tablette alle 12 Stunden
≥ 0,6 m²	5 mg/m² i.v., plus 4 mg oral als Saft oder Tablette nach 12 Stunden	4 mg oral als Saft oder Tablette alle 12 Stunden

a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten

b Die tägliche Gesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Dosierung mittels Körpergewicht:

Die Dosisberechnung auf Basis des Körpergewichts ergibt höhere tägliche Gesamtdosen im Vergleich zur KOF-basierten Berechnung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ondansetron wird unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einzeldosis von 0,15 mg/kg verabreicht. Die i.v.-Dosis darf 8 mgnicht überschreiten.

Zwei weitere i.v.-Dosen können in 4-stündigem Abstand gegeben werden. Die tägliche Gesamtdosis darf die Dosis für Erwachsene von 32 mg nicht überschreiten.

Die orale Therapie kann zwölf Stunden später beginnen und bis zu 5 Tage fortgeführt werden (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Dosierung mittels Körpergewicht bei Chemotherapie -Kinder ab 6 Monate und Jugendliche

KG	1. Tag ^(a,b)	2. - 6.Tag ^(b)
≤ 10 kg	bis zu 3 Gaben von 0,15 mg/kg im Abstand von 4 Stunden	alle 12 Stunden 2 mg oral als Saft oder Tablette
> 10 kg	bis zu 3 Gaben von 0,15 mg/kg im Abstand von 4 Stunden	alle 12 Stunden 4 mg oral als Saft oder Tablette

a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten

b Die tägliche Gesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Durch Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen

Zum Einsatz von Ondansetron bei Kindern mit durch Strahlentherapie hervorgerufener Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion sollte eine tägliche Gesamtdosis von 8 mg Ondansetron (oral oder intravenös) nicht überschritten werden, da die Clearance signifikant verringert und die Serumhalbwertszeit signifikant erhöht ist.

Patienten mit eingeschränktem Spartein-/Debrisoquin-Metabolismus

Bei Untersuchungen an Probanden mit nachgewiesener Einschränkung des Metabolismus von Spartein und Debrisoquin wurde keine veränderte Halbwertszeit für Ondansetron festgestellt. Folglich sind nach wiederholter Gabe bei solchen Patienten keine anderen Substanzspiegel als bei der „normalen“ Bevölkerung zu erwarten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Prävention und Therapie von postoperativer Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen (PONV)

Erwachsene

Prophylaxe von postoperativer Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen:

16 mg Ondansetron oral 1 Stunde vor der Narkose

oder

4 mg Ondansetron bei Einleitung der Anästhesie langsam intravenös injizieren.

Therapie von postoperativer Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen:

4 mg Ondansetron langsam intravenös injizieren.

Pädiatrische Patienten:

Postoperative Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen bei Kindern ab 1 Monat und Jugendlichen

Orale Darreichungsform

Es wurden keine Untersuchungen zur Prophylaxe und Therapie von postoperativer Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen mit oral verabreichtem Ondansetron durchgeführt. Für die genannten Indikationen wird die langsame intravenöse Injektion empfohlen.

Injektion

Prophylaxe von postoperativer Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen:

0,1 mg/kg KG bis zu einer maximalen Dosis von 4 mg Ondansetron bei Einleitung der Anästhesie langsam (über mindestens 30 Sekunden) intravenös injizieren.

Therapie von postoperativer Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen:

0,1 mg/kg KG bis zu einer maximalen Dosis von 4 mg Ondansetron langsam (über mindestens 30 Sekunden) intravenös injizieren.

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Ondansetron zur Therapie von PONV bei Kindern unter 2 Jahren vor.

Ältere Patienten

Die Erfahrungen mit Ondansetron in der Prophylaxe/Therapie postoperativer Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen bei älteren Patienten sind begrenzt.

Von über 65-jährigen Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, wurde Ondansetron gut vertragen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Art der Anwendung

Ondansetron B. Braun 4 mg / 8 mg Schmelztabletten

zum Einnehmen (auf der Zunge zergehen lassen und hinunterschlucken)

Bitte vor dem Einnehmen jede einzelne Schmelztablette Ondansetron B. Braun 4 mg / 8 mg Schmelztabletten an der vorgegebenen Perforierung abtrennen und die Schmelztablette vorsichtig entnehmen. Die Schmelztablette nicht durch die Folie durchdrücken!

4.3 Gegenanzeigen

Ondansetron Schmelztabletten dürfen nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Ondansetron oder einen anderen 5-HT₃Rezeptor-Antagonisten wie z. B. Granisetron oder Dolasetron.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Darmmotilität (Obstruktion), da Ondansetron die Motilität des unteren Magen-Darm-Traktes vermindern kann.

Patienten, die erste Anzeichen einer Hautreaktion oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen an sich bemerken, sollten das Arzneimittel absetzen und sich mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen.

Störungen der Atemfunktion sind symptomatisch zu behandeln. Auf das Auftreten einer respiratorischen Beeinträchtigung ist besonders zu achten da sie Vorläufer einer Überempfindlichkeitsreaktion sein kann.

Enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ondansetron B. Braun 4 mg/8 mg Schmelztabletten nicht einnehmen.

Sehr selten und überwiegend bei i.v.-Anwendung von Ondansetron wurde von vorübergehenden EKG-Veränderungen einschließlich QT-Intervall-Verlängerungen berichtet.

Die Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen mit Ondansetron kann nach Operationen an den Rachenmandeln okkulte Blutungen maskieren. Daher sollten betroffene Patienten nach Gabe von Ondansetron sorgfältig überwacht werden.

Pädiatrische Patienten:

Pädiatrische Patienten, die Ondansetron in Kombination mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollten engmaschig auf Leberfunktionsstörungen hin überwacht werden.

Durch ChemotherapieverursachteÜbelkeit, Brechreiz und Erbrechen:

Bei körpergewichtsbezogener Dosierung und Verabreichung von drei Dosen in 4stündigem Abstand ist die tägliche Gesamtdosis höher, als wenn eine Einzeldosis von 5 mg/m²gefolgt von einer oralen Gabe verabreicht wird. Ein Vergleich der Wirkung dieser beiden Dosierungsregime wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Quervergleiche zeigen jedoch ähnliche Wirksamkeit beider Regime (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Spezielle Untersuchungen haben gezeigt, dass mit Ondansetron keine Wechselwirkungen mit Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Propofol und Thiopentalauftreten.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin

Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Enzymaktivität von CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin), waren die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Blutkonzentrationen vermindert.

Tramadol

Daten aus kleineren Studien weisen darauf hin, dass Ondansetron den analgetischen Effekt von Tramadol herabsetzen kann.

Die Anwendung von Ondansetron mit QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln kann die QT-Zeit zusätzlich verlängern.Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Anthracycline) kann das Risiko für das Auftreten von Arrhythmien erhöhen (siehe auch Abschnitt 4.4.).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ondansetron in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Ondansetron zeigte in präklinischen Untersuchungen keine teratogenen Wirkungen (s. a. Punkt 5.3). Das Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft, vor allem in den ersten 3 Monaten, nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden.

Stillzeit

Tierversuche ergaben, dass Ondansetron in der Muttermilch angereichert wird. Daher sollte während der Behandlung mit Ondansetron nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden bei der Anwendung von Ondansetron nicht beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit (alle berichteten Ereignisse) aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100,

<1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (manchmal schwerwiegend) einschließlich Anaphylaxie. Anaphylaxie kann lebensbedrohlich sein. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden auch bei Patienten beobachtet, die diese Erscheinungen mit anderen selektiven 5-HT₃-Antagonisten gezeigt haben.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Krampfanfälle, Bewegungsstörungen (einschließlich Extrapyramidalreaktionen, wie dystonische Reaktionen, akute, krisenhafte Störungen der Okulomotorik mit Blickabweichung [Crisis oculogyris] und Dyskinesien, die aber ohne nachweisliche dauerhafte klinische Folgen blieben)

Augenerkrankungen

Selten: vorübergehende Sehstörungen (z. B. Schleiersehen)

Sehr selten: vorübergehende Blindheit

In der Mehrzahl der berichteten Fälle bildete sich die Blindheit innerhalb von 20 Minuten zurück. Die meisten Patienten wurden mit Chemotherapeutika behandelt, einschließlich Cisplatin. Die Ursache von einigen der berichteten Fälle von vorübergehender Blindheit war kortikalen Ursprungs.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Arrhytmie, Brustschmerzen mit oder ohne ST-Streckensenkung im EKG, Bradykardie

Gefäßerkrankungen

Häufig: Wärmegefühl, Flush

Gelegentlich: Hypotonie (Blutdruckabfall),

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation

Da Ondansetron die Dickdarmpassage verlangsamt, können die Präparate bei einigen Patienten zu Obstipation führen. Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion sollten nach Gabe des Arzneimittels überwacht werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: asymptomatische Erhöhung von Leberwerten Diese Nebenwirkungen traten üblicherweise bei Patienten auf, die eine Chemotherapie mit Cisplatin erhalten hatten.

Pädiatrische Patienten

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar.

4.9 Überdosierung

Bei einer beschränkten Anzahl von Patienten wurde nach Überdosierung über folgende Auswirkungen berichtet: Sehstörungen, schwere Verstopfung, niedriger Blutdruck und eine vasovagale Episode mit vorübergehendem AV-Block II. Grades. In allen Fällen verschwanden die Erscheinungen wieder vollständig.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Ondansetron, daher sollen bei Verdacht auf Überdosierung erforderlichenfalls eine angemessene symptomatische Therapie und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5. Pharmakologische Angaben

5.1 Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit/Serotonin-5HT₃-Antagonisten

ATC-Code A04A01

Ondansetron ist ein hochselektiver, kompetitiver 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist. Der exakte pharmakologische Wirkungsmechanismus bei der Kontrolle von Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen ist beim Menschen noch nicht aufgeklärt.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen, dass sowohl zytotoxische Chemo- als auch Strahlentherapie eine Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin) im Dünndarm bewirken. 5-HT stimuliert 5-HT3-Rezeptoren an Neuronen in der Peripherie (viszeraler afferenter Vagus) und im Zentralnervensystem (Area postrema), wodurch ein Brechreiz hervorgerufen wird. Ondansetron antagonisiert direkt an 5-HT3-Rezeptoren die Wirkung von 5-HT und hemmt so den biochemisch/pharmakologischen Vorgang des Erbrechens.

In einer pharmakopsychologischen Probanden-Studie zeigte Ondansetron keine sedierende Wirkung.

Pädiatrische Patienten:

Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen induziert durch Chemotherapie(CINV):

Die Wirksamkeit von Ondansetron zur Behandlung von Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen induziert durch Chemotherapie bei Krebs wurde in einer randomisierten Doppelblindstudie an 415 Patienten im Alter von 1 – 18 Jahren untersucht (S3AB3006). Am Tag der Chemotherapie erhielten die Patienten entweder Ondansetron 5 mg/m²intravenös + Ondansetron 4 mg oral nach 8 – 12 Std. oder Ondansetron 0,45 mg/kg intravenös + Placebo oral nach 8 – 12 Std.

Eine vollständige Kontrolle von Erbrechen am schlimmsten Tag der Chemotherapie wurde bei 49% (5mg/m2 i.v. + 4 mg Ondansetron p.o.) bzw. 41% erreicht (0,45 mg/kg i.v. + Placebo p.o.).Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 2mal täglich 4 mg Ondansetron als Sirup über 3 Tage.

In einer placebokontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie (S3AB4003) an 438 Patienten im Alter von 1 – 17 Jahren wie nach, dass das Erbrechen am schlimmsten Tag der Chemotherapie vollständig beherrscht werden konnte, wenn

bei 73 % der Patienten Ondansetron an den Tagen der Chemotherapie intravenös in einer Dosis von 5 mg/m² zusammen mit 2 – 4 mg Dexamethason oral gegeben wurde.
bei 71 % der Patienten, Ondansetron an den Tagen der Chemotherapie oral als Lösung in einer Dosis von 8 mg zusammen mit 2 – 4 mg Dexamethason oral gegeben wurde.

Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 4 mg Ondansetron als Sirup 2 mal täglich über 2 Tage.

Die Wirksamkeit von Ondensetron wurde bei 75 Kindern im Alter von 6 – 48 Monaten in einer offenen nicht-vergleichenden einseitigen Studie untersucht (S3A40320). Alle Kinder erhielten Ondansetron intravenös in drei Dosen à 0,15 mg/kg, verabreicht 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie sowie 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis. Das Erbrechen wurde bei 56 % der Patienten vollständig beherrscht.

In einer anderen offenen nicht-vergleichenden einseitigen Studie (S3A239) wurde die Wirksamkeit einer Einzeldosis von 0.15 mg Ondensetron/kg, gefolgt von 2 oralen Ondansetrondosen von 4 mg bei Kindern unter 12 Jahren bzw. 8 mg bei Kindern ab 12 Jahren untersucht (Gesamtzahl der Kinder n=28). Das Erbrechen wurde bei 42 % der Patienten vollständig beherrscht.

Übelkeit, Brechreizund Erbrechen nach Operationen (PONV)

Die Wirksamkeit einer einmaligen Ondansetrondosis zur Prophylaxe der postoperativen Übelkeit, Brechreiz und des postoperativen Erbrechens wurde in einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie an 670 Kindern im Alter von 1 – 24 Monaten (Alter ab Zeugung ≥ 44 Wochen, Gewicht ≥ 3 kg) untersucht. Di in diese Studie eingeschlossenen Patienten waren für ausgewählte operative Eingriffe unter Allgemeinanästhesie vorgesehen und hatten alle einen ASA-Status von ≤ III. Eine einmalige Dosis von 0.1 mg Ondansetron/kg wurde innerhalb von 5 Minuten nach Narkoseeinleitung verabreicht. Der Anteil an Patienten, bei denen mindestens einmal während des 24stündigen Beobachtungszeitraums (ITT) Erbrechen auftrat, war bei Patienten unter Placebo höher als bei denen, die Ondansetron erhielten (28 % vs. 11 %, p < 0,0001).

Vier placebokontrollierte Doppelblindstudien wurden an insgesamt 1469 männlichen und weiblichen Patienten (Alter 2 – 12 Jahre) durchgeführt, die eine Allgemeinanästhesie erhielten. Die Patienten wurden randomisiert einer Medikation mit Ondansetron als Einmalgabe (0.1 mg/kg für pädiatrische Patienten von 40 kg Körpergewicht oder weniger, 4 mg für pädiatrische Patienten von mehr als 40 kg Körpergewicht; Anzahl = 735) oder Placebogabe (Anzahl = 734) zugewiesen. Die Studienmedikation wurde über mindestens 30 Sekunden unmittelbar vor oder nach Narkoseeinleitung verabreicht. Ondansetron war signifikant wirksamer als Placebo in Bezug auf Prophylaxe von Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen. Die Ergebnisse der Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Prophylaxe und Therapie von PONV bei pädiatrischen Patienten –Behandlungsergebnis

Studie	Endpunkt	Ondansetron %	Placebo %	p-Wert
S3A380	CR	68	39	≤0,001
S3GT09	CR	61	35	≤0,001
S3A381	CR	53	17	≤0,001
S3GT11	Keine Übelkeit	64	51	0,004
S3GT11	Kein Erbrechen	60	47	0,004

CR = keine emetische Phase keine Notfallbehandlung, kein Abbruch

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ondansetron wird nach oraler Verabreichung rasch absorbiert. Nach Gabe einer oralen Dosis von 8 mg beträgt die maximale Plasmakonzentration über 30 ng/ml nach 1,5 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Ondansetron nach oraler Gabe der Filmtabletten bzw. des Lyophilisats zum Einnehmen (Schmelztabletten) beträgt ca. 60 %. Die Verfügbarkeit von Ondansetron nach oraler und intravenöser Gabe ist mit einer Eliminationshalbwertszeit von über 3 Stunden und einem Verteilungsvolumen im steady state von ca. 140 Liter ähnlich. Zwischen Plasmaspiegeln und antiemetischer Wirkung besteht keine direkte Korrelation. Die Plasma-Protein-Bindung beträgt 70 - 76 %. Aus dem systemischen Kreislauf wird Ondansetron hauptsächlich durch hepatische Metabolisierung über verschiedene enzymatische Reaktionswege eliminiert. Weniger als 5 % der resorbierten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

An gesunden älteren Freiwilligen durchgeführte Studien haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Ondansetron bei dieser Patientengruppe mit 65 % leicht erhöht ist und die Eliminationshalbwertszeit auf 5 Stunden verlängert ist. Bei einer Studie an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist die systemische Clearance deutlich herabgesetzt, was sich in einer verlängerten Halbwertszeit (15 - 32 Stunden) und einer Bioverfügbarkeit von fast 100 % nach oraler Verabreichung aufgrund des reduzierten first-pass Metabolismus widerspiegelt.

Eine im Jahr 2002 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung für die Schmelztabletten an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat
maximale Plasmakonzentration (C_max):	32,22 11,13 µg/l	33,68 12,13 µg/l
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (t_max):	2,33 (1,00-3,00) h	1,67 (1,17-4,00) h
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC):	191,80 85,18 µg×h/l	205,47 82,65 µg×h/l

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Pädiatrische Patienten: Kinder und Jugendliche (Alter 1 Monat – 17 Jahre)

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 – 4 Monaten (n = 19), die Operationen unterzogen wurden, war die gewichtsnormalisierte Clearance etwa 30 % niedriger als bei Patienten im Alter von 5 – 24 Monaten (n = 22), jedoch vergleichbar mit Werten bei Patienten im Alter von 3 – 12 Jahren. Die Halbwertzeit bei den 1 – 4 Monate alten Patienten wurde mit durchschnittlich 6,7 Stunden angegeben, im Vergleich dazu mit 2,9 Stunden bei den 5 – 24 Monate und den 3 – 12 Jahre alten Patienten. Die Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern bei den 1 – 4 Monate alten Patienten können zum Teil mit dem höheren Anteil des Gesamtkörperwassers bei Neugeborenen und Säuglingen und dem somit größeren Verteilungsvolumen für wasserlösliche Arzneistoffe wie Ondansetron erklärt werden.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 3 und 12 Jahren, die eine Vollnarkose erhielten, waren die Absolutwerte sowohl für die Clearance als auch das Verteilungsvolumen von Ondansetron im Vergleich zu den Werten bei Erwachsenen vermindert. Beide Parameter nahmen linear mit dem Körpergewicht zu und ab einem Alter von 12 Jahren näherten sie sich den Werten junger Erwachsener. Nach Normalisierung der Werte auf das Körpergewicht waren die Werte für die verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Durch eine gewichtsabhängige Dosierung können diese altersbedingt Veränderungen ausgeglichen werden; dadurch wird eine Normalisierung der systemischen Exposition bei pädiatrischen Patienten erreicht.

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde bei 74 pädiatrischen Krebspatienten im Alter von 6 bis 48 Monaten und bei 41 chirurgischen Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten durchgeführt, die Ondansetron jeweils intravenös erhielten. Ausgehend von den populationspharmakokinetischen Parametern bei Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten, würde die Verabreichung einer gewichtsbezogenen Erwachsenendosis (drei Einzeldosen von 0,15 mg/kg Ondansetron i.v. im Abstand von je 4 Stunden) zu einer systemischen Exposition (AUC) führen, die vergleichbar ist mit der im Rahmen einer Studie erzielten systemischen Exposition bei pädiatrischen Operationspatienten (im Alter von 5 bis 24 Monaten) und mit der bei früheren Studien erzielten Exposition bei pädiatrischen Krebspatienten (im Alter von 4 bis 18 Jahren) sowie Operationspatienten (im Alter von 3 bis 12 Jahren) nach Verabreichung ähnlicher Dosen (siehe Tabelle 4).

Diese Exposition (AUC) stimmt mit dem Verhältnis von Exposition und Wirksamkeit überein, das bereits bei pädiatrischen Krebspatienten beschrieben wurde. Bei AUC-Werten von 170 bis 250 g×h/ml zeigte sich hierbei eine Ansprechrate von 50% bis 90%.

Tabelle 4: Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis 18 Jahre

Studie	Patientenpopulation (Dosis i.v.)	Alter	Anzahl	AUC (ng x h/ml)	CL (l/h/kg)	Vd₂₄ (l/kg)	T¹/₂ (h)
Studie	Patientenpopulation (Dosis i.v.)	Alter	Anzahl	AUC (ng x h/ml)	Geometrisches Mittel
S3A403191	Chirurgie (0,1 oder 0,2mg/kg)	1 bis 4Monate	19	360	0,401	3,5	6,7
S3A403192	Chirurgie (0,1 oder 0,2mg/kg)	5 bis 24 Monate	22	236	0,581	2,3	2,9
S3A40320 & S3A40319 Pop PK2&3	Onkologie/Chirurgie (0,15mg/kg alle 4Stunden/0,1 oder 0,2mg/kg)	1 bis 48Monate	115	257	0,582	3,63	4,9
S3KG024	Chirurgie (2 mg oder 4mg)	3 bis 12 Jahre	21	240	0,439	1,65	2,9
S3A-150	Onkologie (0,15mg/kg alle 4Stunden)	4 bis 18 Jahre	21	247	0,599	1,9	2,8

¹Einzeldosis intravenöses Ondansetron: 0,1 oder 0,2 mg/kg

²Patientenpopulation für die Pharmakokinetik-Daten: 64% Krebspatienten und 36% chirurgische Patienten

³Geschätzte Populationswerte gezeigt; AUC-Wert bei einer Dosis von 0,15 mg/kg

⁴Einzeldosis intravenöses Ondansetron: 2mg (3 bis 7Jahre) oder 4mg (8 bis 12Jahre)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Reproduktionstoxizität, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Ondansetron und seine Stoffwechselprodukte werden bei Ratten in der Milch akkumuliert; das Milch/Plasma- Verhältnis betrug 5:2.

In mikromolaren Konzentrationen blockiert Ondansetron geklonte HERG-Kalium-Kanäle des menschlichen Herzens. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ondansetron B. Braun 4 mg Schmelztabletten und Ondansetron B. Braun 8 mg Schmelztabletten :

Aspartam, Pfefferminz-Aroma P0551,

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich],

Lactose-Monohydrat,

Crospovidon,

Hyprolose (5,0 – 16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen),

Calciumsilikat,

Siliciumdioxid, kolloidal, wasserfrei.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ondansetron B. Braun 4 mg Schmelztabletten 3 Jahre

Ondansetron B. Braun 8 mg Schmelztabletten 3 Jahre

Ondansetron darf nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ondansetron B. Braun 4 mg Schmelztabletten

Ondansetron B. Braun 8 mg Schmelztabletten

Faltschachtel mit Tabletten in Blistern aus Polyamid/Aluminium/PVC-Folie gegen eine abziehbare PETP/Aluminiumfolie gesiegelt

oder Streifen aus Aluminiumfolie mit einer PE-Schicht gegen Aluminiumfolie gesiegelt

6 Schmelztabletten N1

10 Schmelztabletten N1

Klinikpackungen mit 10 x 6 Schmelztabletten

Klinikpackungen mit 10 x 10 Schmelztabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Straße 1

34212 Melsungen

Deutschland

Postanschrift:

B. Braun Melsungen AG

34209 Melsungen

Deutschland

Tel.: +49 5661/71-0

Fax: +49 5661/71-4567

8. Zulassungsnummer

Ondansetron B. Braun 4 mg Schmelztabletten 66115.00.00

Ondansetron B. Braun 8 mg Schmelztabletten 66118.00.00

9. Zulassungsdatum / Datum der Zulassungsverlängerung

14.07.2006

10. Stand der Information

Mai 2011

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig