^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ondansetron dura 4 mg Filmtabletten

Ondansetron dura 8 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ondansetron dura 4 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 4 mg Ondansetron (als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat).

Ondansetron dura 8 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 8 mg Ondansetron (als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Jede 4 mg Filmtablette ist blassgelb und bikonvex, mit der Prägung “41” auf einer Seite.

Jede 8 mg Filmtablette ist blassgelb und bikonvex, mit der Prägung “42” auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Ondansetron ist angezeigt zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie sowie zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen.

Pädiatrische Patienten

Ondansetron ist angezeigt zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen hervorgerufen durch Chemotherapie bei Kindern >6 Monaten und zur Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen bei Kindern >1 Monat.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie und Strahlentherapie:

Erwachsene

Das emetogene Potential der Tumorbehandlung ist abhängig von der Dosis und der Kombination des angewendeten Chemo- und Strahlentherapieschemas. Die Art der Anwendung und die Dosis von Ondansetron sollten flexibel sein und wie im Folgenden aufgeführt gewählt werden.

Emetogene Chemotherapie und Strahlentherapie

Patienten, die eine emetogene Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten, kann Ondansetron entweder in der oralen oder intravenösen Darreichungsform gegeben werden.

Bei den meisten Patienten, die eine emetogene Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten, sollte Ondansetron zunächst unmittelbar vor der Chemo- oder Strahlentherapie intravenös gegeben werden, gefolgt von 8 mg oral alle 12 Stunden.

Orale Anwendung: 8 mg 1-2 Stunden vor der Behandlung, gefolgt von 8 mg nach 12 Stunden.

Zur Vorbeugung von verzögertem oder anhaltendem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden sollte die orale Gabe von Ondansetron nach einem Behandlungszyklus über bis zu 5 Tage fortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosis zur oralen Anwendung beträgt zweimal täglich 8 mg.

Hoch emetogene Chemotherapie

Bei Patienten, die eine hoch emetogene Chemotherapie, z. B. hoch dosiertes Cisplatin, erhalten, kann Ondansetron intravenös gegeben werden.

Zur Vorbeugung von verzögertem oder anhaltendem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden sollte die orale Gabe von Ondansetron nach einem Behandlungszyklus über bis zu 5 Tage fortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosis zur oralen Anwendung beträgt zweimal täglich 8 mg.

Pädiatrische Patienten

Übelkeit und Erbrechen hervorgerufen durch Chemotherapie bei Kindern > 6 Monaten und Jugendlichen:

Die Dosis bei durch Chemotherapie hervorgerufener Übelkeit und Erbrechen kann auf Grundlage der Körperoberfläche oder auf Grundlage des Körpergewichts berechnet werden (siehe unten). Eine Dosierung nach Körpergewicht führt im Vergleich zu einer Dosierung nach Körperoberfläche zu höheren Tagesgesamtdosen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Ondansetron Injektionslösung sollte mit 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung verdünnt und über mindestens 15 Minuten intravenös verabreicht werden.

Es sind keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron zur Vorbeugung von verzögerter oder prolongierter (verlängerter) Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen vorhanden. Ebenso sind keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron bei Strahlentherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen bei Kindern vorhanden.

Dosierung nach Körperoberfläche:

Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie intravenös mit einer Initialdosis von 5 mg/m²verabreicht werden. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Die Gabe von oralen Dosen kann 12 Stunden später erfolgen und kann über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen fortgesetzt werden (siehe Tabelle 1).

Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: Dosierung nach Körperoberfläche bei Chemotherapie - Kinder ab 6 Monate und Jugendliche

Körperoberfläche	Tag 1a,b	Tag 2-6b
< 0.6 m2	5 mg/m2 i.v. + 2 mg Lösung nach 12 Stunden	2 mg Lösung oder Tablette alle 12 Stunden
> 0.6 m2	5 mg/m2 i.v. + 4 mg Lösung oder Tablette nach 12 Stunden	4 mg Lösung oder Tablette alle 12 Stunden

Dosierung nach Körpergewicht:

Eine Dosierung nach Körpergewicht führt im Vergleich zu einer Dosierung nach Körperoberfläche zu höheren Tagesgesamtdosen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie intravenös mit einer Initialdosis von 0,15 mg/kg Körpergewicht (KG) verabreicht werden. Die i.v.-Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Bei Bedarf können 2 weitere i.v.-Dosen mit einem Abstand von 4 Stunden verabreicht werden. Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Die Gabe von oralen Dosen kann 12 Stunden später erfolgen und kann über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen fortgesetzt werden (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Dosierung nach Körpergewicht bei Chemotherapie - Kinder >6 Monaten und Jugendliche

Körpergewicht	Tag 1a,b	Tag 2-6b
< 10 kg	Bis zu 3 Dosen mit 0,15 mg/kg KG alle 4 Stunden	2 mg Lösung alle 12 Stunden
> 10 kg	Bis zu 3 Dosen mit 0,15 mg/kg KG alle 4 Stunden:	4 mg Lösung oder Tablette alle 12 Stunden

Ältere Patienten

Ondansetron wird von Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Eine Anpassung der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Art der Anwendung ist nicht erforderlich.

Siehe auch „Spezielle Patientengruppen“.

Übelkeit und Erbrechen nach Operationen

Erwachsene

Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen

Zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen kann Ondansetron oral gegeben oder intravenös injiziert werden.

Orale Anwendung:

• 16 mg 1 Stunde vor der Narkose.

• alternativ 8 mg 1 Stunde vor der Narkose, gefolgt von zwei weiteren 8 mg-Dosen im Abstand von 8 Stunden.

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen

Zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen wird die intravenöse Gabe von Ondansetron empfohlen.

Pädiatrische Patienten

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab 1 Monat und Jugendlichen:

Orale Anwendung:

Es liegen keine Studien zur oralen Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe oder Therapie postoperativer Übelkeit und Erbrechen vor; in diesem Fall wird eine langsam zu verabreichende i.v.-Injektion empfohlen.

Injektion:

Zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen unter Allgemeinnarkose bei pädiatrischen Patienten kann Ondansetron in einer Einzeldosis von 0,1 mg/kg bis zu maximal 4 mg entweder vor, während oder nach Einleitung der Narkose langsam (mindestens über 30 Sekunden) intravenös injiziert werden.

Zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen unter Allgemeinnarkose bei pädiatrischen Patienten kann Ondansetron in einer Einzeldosis von 0,1 mg/kg bis zu maximal 4 mg langsam (mindestens über 30 Sekunden) intravenös injiziert werden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ondansetron zur Behandlung von Erbrechen nach Operationen bei Kindern unter 2 Jahren vor.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ondansetron zur Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen bei älteren Patienten vor. Ondansetron wird jedoch von Patienten über 65 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.

Siehe auch „Spezielle Patientengruppen“.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Anpassung der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Art der Anwendung ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Ondansetron-Clearance signifikant vermindert und die Halbwertszeit im Serum signifikant verlängert. Bei diesen Patienten darf die Tagesgesamtdosis 8 mg nicht überschreiten.

Patienten mit schlechtem Spartein/Debrisoquin-Metabolismus

Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ist bei langsamen Spartein- und Debrisoquin-Metabolisierern unverändert. Bei diesen Patienten entsprechen somit die Expositionsspiegel nach wiederholter Anwendung denen der allgemeinen Bevölkerung. Eine Anpassung der Tagesdosis oder des Dosierungsintervalls ist nicht erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ondansetron, andere selektive 5-HT₃-Rezeptorantagonisten (z. B. Granisetron, Dolasetron) oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber anderen 5-HT₃-Rezeptorantagonisten beobachtet. Atembeschwerden sollten symptomatisch behandelt und aufmerksam durch den Arzt überwacht werden, da Atembeschwerden Symptome einer beginnenden Überempfindlichkeitsreaktion sein können.

Sehr selten und überwiegend bei intravenöser Anwendung von Ondansetron wurde von vorübergehenden EKG-Veränderungen einschließlich QT-Intervall-Verlängerungen berichtet.

Daher ist bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder Leitungsstörungen, bei Patienten, die mit Antiarrhythmika oder Beta-Blockern behandelt werden, sowie bei Patienten mit signifikanten Elektrolytstörungen Vorsicht geboten.

Da Ondansetron die Darmpassage verlängert, müssen Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion während der Anwendung überwacht werden.

Bei Patienten mit Rachenmandeloperationen kann die Behandlung mit Ondansetron zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen okkulte Blutungen maskieren. Diese Patienten sind deshalb nach Anwendung von Ondansetron sorgfältig zu überwachen.

Pädiatrische Patienten

Pädiatrische Patienten, die Ondansetron zusammen mit hepatoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollten eng auf Leberfunktionsstörungen hin überwacht werden.

Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen:

Bei der Dosisberechnung nach Körpergewicht und der Gabe von drei Dosen in einem 4-Stunden-Intervall ist die Tagesgesamtdosis höher als nach Gabe einer Initialdosis von 5 mg/m²gefolgt von einer oralen Dosis. In klinischen Studien wurde die Vergleichbarkeit der Wirksamkeit dieser beiden unterschiedlichen Dosisregime nicht untersucht. Ein Vergleich klinischer Studien zeigt eine ähnliche Wirksamkeit beider Dosisregime (siehe Abschnitt 5.1).

Ondansetron dura Filmtabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Ondansetron die Metabolisierung von anderen Arzneimitteln, mit denen es üblicherweise gleichzeitig angewendet wird, induziert oder hemmt. In spezifischen Studien kam es nicht zu Wechselwirkungen zwischen Ondansetron und Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Tramadol, Morphin, Lidocain, Thiopental oder Propofol.

Ondansetron wird über mehrere Isoenzyme des hepatischen Cytochrom-P450-Systems verstoffwechselt: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Aufgrund der verschiedenen Enzyme, die an der Verstoffwechselung von Ondansetron beteiligt sein können, wird die Hemmung oder verminderte Aktivität eines Enzyms (z. B. genetisch bedingter CYP2D6-Mangel) in der Regel durch andere Enzyme kompensiert und sollte einen nur geringen bzw. nicht relevanten Einfluss auf die Gesamt-Clearance oder die benötigte Dosis von Ondansetron haben.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin:Bei Patienten, die potente CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) erhielten, waren die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Blutspiegel vermindert.

Tramadol:Daten aus klein angelegten Studien weisen darauf hin, dass Ondansetron den analgetischen Effekt von Tramadol mindern kann.

Die Anwendung von Ondansetron mit QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln, kann die QT-Zeit zusätzlich verlängern. Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Anthracycline) kann das Risiko für das Auftreten von Arrhythmien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von Ondansetron während der Schwangerschaft beim Menschen wurde nicht festgestellt.. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf embryonale/fetale Entwicklung, Verlauf der Trächtigkeit oder peri- und postnatale Entwicklung schließen. Da jedoch tierexperimentelle Studien nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, wird die Anwendung von Ondansetron in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Untersuchungen haben gezeigt, dass Ondansetron bei laktierenden Tieren in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die Ondansetron erhalten, ihre Säuglinge nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ondansetron zeigte in psychomotorischen Tests keine leistungsbeeinträchtigende oder sedierende Wirkung.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet angegeben.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100)
Selten (>1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Sehr häufige, häufige und gelegentliche Nebenwirkungen wurden allgemein aus Daten klinischer Prüfungen bestimmt. Die Inzidenz in der Placebogruppe wurde berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden allgemein aufgrund der Daten aus der Spontanerfassung bestimmt.

Die nachfolgenden Häufigkeiten wurden unter Standarddosierung mit Ondansetron gemäß Indikation und Formulierung ermittelt.

Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Arrhythmien, Brustschmerz mit oder ohne Senkung des ST-Segments, Bradykardie.
Häufigkeit nicht bekannt	Sehr selten und überwiegend bei i.v.-Anwendung von Ondansetron wurde von vorübergehenden EKG-Veränderungen einschließlich QT-Intervall-Verlängerungen berichtet.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Kopfschmerzen.
Gelegentlich	Krampfanfälle, Bewegungsstörungen einschließlich Extrapyramidalreaktionen, wie dystonische Reaktionen, akute, krisenhafte Störungen der Okulomotorik mit Blickabweichung (Crisis oculogyris) und Dyskinesien, die aber ohne eindeutigen Hinweis auf anhaltende klinische Folgeerscheinungen blieben.
Selten	Benommenheit während der schnellen intravenösen Injektion von Ondansetron.
Augenerkrankungen
Selten	Vorübergehende Sehstörungen (z. B. Verschwommensehen), überwiegend bei i.v.-Verabreichung.
Sehr selten	Vorübergehende Blindheit überwiegend bei i.v.-Verabreichung.
In der Mehrzahl der berichteten Fälle bildete sich die Blindheit innerhalb von 20 Minuten zurück. Die meisten Patienten wurden mit Chemotherapeutika, einschließlich Cisplatin behandelt. Die Ursache von einigen der berichteten Fälle von vorübergehender Blindheit war kortikalen Ursprungs.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Schluckauf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Obstipation, örtliches Brennen nach Einführung von Zäpfchen.
Gefaesserkrankungen
Häufig	Wärmegefühl, Flush.
Gelegentlich	Hypotonie.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten	Allergische Sofortreaktionen, manchmal schwere Sofortreaktionen bis hin zu tödlich verlaufender Anaphylaxie.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich	Asymptomatische Erhöhungen der Leberfunktionswerte.*
*Diese Nebenwirkungen traten üblicherweise bei Patienten auf, die eine Chemotherapie mit Cisplatin erhalten hatten.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Lokale Irritationen an der Einstichstelle bei i.v.-Verabreichung

Pädiatrische Patienten

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar.

4.9 Überdosierung

Symptomeund Zeichen:

Erfahrungen mit Überdosierungen von Ondansetron sind begrenzt. In der Mehrzahl der Fälle waren die Symptome ähnlich denen, die bei Patienten berichtet wurden, die empfohlene Dosierungen erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8). Sehstörungen, schwere Obstipation, Hypotonie und eine vasovagale Episode mit vorübergehendem AV-Block II. Grades wurden berichtet.

Behandlung:

Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Bei Verdacht auf eine Überdosierung ist daher eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.

Die Anwendung von Ipecacuanha (Brechwurzel) zur Behandlung einer Überdosis von Ondansetron wird nicht empfohlen, da die Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron wahrscheinlich nicht darauf reagieren.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin (5-HT₃)-Antagonisten

ATC-Code: A04 AA01

Ondansetron ist ein potenter, hoch selektiver 5-HT₃-Rezeptorantagonist.

Der genaue Wirkmechanismus von Ondansetron gegen Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt. Chemotherapeutika und Strahlentherapie können die Freisetzung von 5-HT im Dünndarm bewirken und so durch die Aktivierung afferenter Vagusnerven über 5-HT₃-Rezeptoren einen Brechreiz auslösen. Ondansetron blockiert die Auslösung dieses Reizes. Die Aktivierung afferenter Vagusnerven kann auch zu einer Freisetzung von 5-HT in der Area postrema am Boden des 4. Ventrikels führen, die über einen zentralen Mechanismus Erbrechen provozieren kann. Die Wirkung von Ondansetron bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei zytotoxischer Chemotherapie und bei Strahlentherapie beruht daher vermutlich auf der Antagonisierung der 5-HT₃-Rezeptoren an Neuronen, die sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem zu finden sind. Der Wirkmechanismus bei Übelkeit und Erbrechen nach Operationen ist ebenfalls nicht bekannt, ist jedoch wahrscheinlich derselbe wie bei Übelkeit und Erbrechen, die durch Zytostatika induziert werden.

In einer pharmakopsychologischen Studie mit Probanden hatte Ondansetron keinen sedierenden Effekt.

Ondansetron hat keinen Einfluss auf die Prolaktinkonzentrationen im Plasma.

Die Rolle von Ondansetron bei Opiat-induziertem Erbrechen wurde noch nicht untersucht.

Pädiatrische Patienten

Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen

Die Wirksamkeit von Ondansetron in der Kontrolle von Chemotherapie-induziertem Erbrechen und Übelkeit wurde in einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie mit 415 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren untersucht (S3AB3006). Die Patienten erhielten an den Behandlungstagen entweder 5 mg/m²Ondansetron intravenös + 4 mg Ondansetron oral nach 8 bis 12 Stunden oder 0,45 mg/kg KG Ondansetron intravenös + eine orale Placebo-Gabe nach 8 bis 12 Stunden.

Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 4 mg Ondansetron Lösung zweimal täglich für 3 Tage. Die komplette Kontrolle über das Erbrechen betrug am Chemotherapietag mit den heftigsten Symptomen 49 % (+ 5 mg/m²i.v. + 4 mg Ondansetron oral) und 41 % (0,45 mg/kg i.v. + Placebo oral). Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 4 mg Ondansetron Lösung zweimal täglich für drei Tage.

Eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte klinische Studie mit 438 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren zeigte am Chemotherapietag mit den heftigsten Symptomen eine komplette Kontrolle über das Erbrechen bei:

- 73 % der Patienten, die eine intravenöse Gabe von 5 mg/m² Ondansetron mit 2 bis 4 mg Dexamethason oral erhielten

- 71 % der Patienten, die 8 mg Ondansetron Lösung mit 2 bis 4 mg Dexamethason oral an den Chemotherapietagen erhielten.

Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 4 mg Ondansetron Lösung zweimal täglich für 2 Tage.

Die Wirksamkeit von Ondansetron bei 75 Kindern im Alter von 6 bis 48 Monaten wurde in einer offenen, nicht-vergleichenden, einarmigen Studie untersucht (S3A40320). Alle Kinder erhielten drei Dosen von 0,15 mg/kg KG Ondansetron i.v., die 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und dann 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht wurden. Eine komplette Kontrolle über das Erbrechen wurde bei 56 % der Patienten erreicht.

In einer anderen offenen, nicht-vergleichenden, einarmigen Studie wurde die Wirksamkeit einer intravenösen Dosis von 0,15 mg/kg KG Ondansetron gefolgt von zwei oralen Dosen mit 4 mg Ondansetron für Kinder unter 12 Jahren bzw. mit 8 mg Ondansetron für Kinder ab 12 Jahren untersucht (Gesamtzahl der Kinder n = 28). Eine komplette Kontrolle über das Erbrechen wurde bei 42 % der Patienten erreicht.

Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen

Die Wirksamkeit einer Einzeldosis Ondansetron in der Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurde in einer randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Studie mit 670 Kindern im Alter von 1 bis 24 Monaten durchgeführt (postkonzeptionell: Alter > 44 Wochen, Gewicht > 3 kg). Für die eingeschlossenen Patienten mit einem ASA-Status < III waren elektive chirurgische Eingriffe unter Allgemeinanästhesie vorgesehen. Nach Einleitung der Narkose wurde eine Einzeldosis von 0,1 mg/kg Ondansetron innerhalb von 5 Minuten verabreicht. Der Anteil der Patienten, die während der 24-stündigen Beobachtungsphase mindestens eine emetogene Episode erlitten (ITT), war in der Placebogruppe größer als für die Patienten, die Ondansetron erhielten (28 % vs 11 %, p < 0,0001).

Es wurden vier doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien mit 1469 männlichen und weiblichen Patienten (im Alter von 2 bis 12 Jahren) durchgeführt, die einer Allgemeinanästhesie unterzogen wurden. Die Patienten wurden entweder zur Behandlung mit einer Einzeldosis Ondansetron i.v. (0,1 mg/kg für Kinder mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger, 4 mg für Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg; Patientenzahl = 735) oder zur Behandlung mit Placebo (Patientenzahl = 734) randomisiert. Die Studienmedikation wurde über mindestens 30 Sekunden, kurz vor oder nach Einleitung der Anästhesie, verabreicht. Die Wirksamkeit von Ondansetron in der Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen war im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht. Das Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen bei pädiatrischen Patienten – Ansprechen auf die Behandlung über 24 Stunden

Studie	Endpoint	Ondansetron %	Placebo %	p Wert
S3A380	CR	68	39	< 0.001
S3GT09	CR	61	35	< 0.001
S3A381	CR	53	17	< 0.001
S3GT11	Keine Übelkeit	64	51	0.004
S3GT11	Kein Erbrechen	60	47	0.004

CR = keine emetogenen Episoden, Notversorgung oder Studienabbruch

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ondansetron wird nach oraler Gabe passiv und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus (die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 60 %). Die Spitzenkonzentration im Plasma von etwa 30 ng/ml wird etwa 1,5 Stunden nach Einnahme von 8 mg Ondansetron erreicht. Bei Dosierungen über 8 mg ist der Anstieg der systemischen Ondansetron-Exposition überproportional; dies kann eine Minderung des First-pass-Metabolismus bei höherer oraler Dosierung widerspiegeln. Die Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe ist bei Vorliegen von Nahrung geringfügig gesteigert, bleibt jedoch unbeeinflusst durch Antacida. Studien mit gesunden, älteren Probanden zeigten eine geringfügige, aber klinisch nicht signifikante, altersbezogene Steigerung der oralen Bioverfügbarkeit (65 %) und Verlängerung der Halbwertszeit (5 Stunden) von Ondansetron. Geschlechtsspezifische Unterschiede zeigten sich hinsichtlich der Verfügbarkeit von Ondansetron. Bei Frauen waren nach oraler Gabe das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Resorption höher und die systemische Clearance sowie das Verteilungsvolumen (adjustiert nach Gewicht) niedriger.

Die Verfügbarkeit von Ondansetron nach oraler, intramuskulärer und intravenöser Gabe ist vergleichbar bei einer terminalen Halbwertszeit von etwa 3 Stunden und einem Verteilungsvolumen von etwa 140 l im steady state. Die systemische Exposition ist nach intramuskulärer und intravenöser Anwendung von Ondansetron gleich.

Ondansetron bindet zu 70-76 % an Plasmaproteine. Ein direkter Zusammenhang zwischen der Plasmakonzentration und dem antiemetischen Effekt wurde nicht nachgewiesen. Die systemische Clearance von Ondansetron erfolgt hauptsächlich über verschiedene Leberenzyme. Weniger als 5 % der resorbierten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Ein Mangel an dem Stoffwechselenzym CYP2D6 (Debrisoquin-Polymorphismus) hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ondansetron. Die wiederholte Anwendung hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ondansetron.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten (n=19), die sich einer Operation unterzogen, war die Körpergewichts-normierte Clearance um ca. 30 % verlangsamt gegenüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten (n=22), jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertzeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Mittel 6,7 Stunden gegenüber 2,9 Stunden bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern in der 1 bis 4 Monate alten Patientenpopulation lassen sich zum Teil durch den höheren Körperflüssigkeitsanteil bei Neugeborenen und Kleinkindern und durch das höhere Verteilungsvolumen für wasserlösliche Wirkstoffe wie z.B. Ondansetron erklären.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren, die sich elektiven chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie unterzogen, waren die absoluten Werte sowohl für die Clearance als auch für das Verteilungsvolumen von Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten verringert. Beide Parameter stiegen linear in Abhängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altergruppen ähnlich. Die Anwendung einer körpergewichtsbezogenen Dosierung berücksichtigt altersabhängige Veränderungen und bewirkt eine Normalisierung der systemischen Exposition bei pädiatrischen Patienten.

Die pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 428 Patienten (Krebspatienten, chirurgische Patienten und gesunde Freiwillige) im Alter von 1 Monat bis 44 Jahren nach intravenöser Verabreichung von Ondansetron durchgeführt. Auf Grundlage dieser Analyse war die systemische Exposition (AUC) von Ondansetron nach oraler oder intravenöser Verabreichung bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, mit Ausnahme von Kindern im Alter von 1 bis 4 Monaten. Das Volumen war altersabhängig und war bei Erwachsenen niedriger als bei Kleinkindern und Kindern. Die Clearance war abhängig vom Gewicht, jedoch nicht vom Alter, mit der Ausnahme von 1 bis 4-monatigen Kindern.

Es ist schwierig daraus zu folgern, ob eine zusätzliche Reduktion der Clearance in Abhängigkeit vom Alter der 1 bis 4-monatigen Kinder stattgefunden hat oder ob die Ursache einfach in der angeborenen Variabilität aufgrund der geringen Patientenzahl, die in dieser Altersgruppe untersucht wurde, zu sehen ist. Da Patienten unter 6 Monaten bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen nur eine Einzeldosis Ondansetron erhalten, wird eine verringerte Clearance als nicht klinisch relevant erachtet.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-60 ml/min) ist sowohl die systemische Clearance als auch das Verteilungsvolumen von Ondansetron nach intravenöser Verabreichung verringert. Die führt zu einem leichten, aber klinisch nicht signifikanten Anstieg der Eliminationshalbwertzeit (5,4 Stunden). Eine Studie mit Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, die regelmäßige Hämodialyse benötigen (Durchführung der Studien zwischen den Dialysen) zeigten nach intravenöser Verabreichung eine im Wesentlichen unveränderte Ondansetron Pharmakokinetik.

Ältere Patienten oder Nierenfunktionsstörungen

Spezielle Untersuchungen bei älteren Patienten oder Patienten mit Nierenfunktionsstörungen beschränkten sich auf die intravenöse und die orale Verabreichung. Es ist jedoch davon auszugehen, dass die Halbwertszeit von Ondansetron nach rektaler Verabreichung in diesen Populationen ähnlich der sein wird, wie bei gesunden Freiwilligen, da die Geschwindigkeit der Eliminierung von Ondansetron nach rektaler Verabreichung nicht durch die systemische Clearance bestimmt wird.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die systemische Clearance von Ondansetron nach oraler, intravenöser oder intramuskulärer Gabe deutlich vermindert mit verlängerter Eliminationshalbwertszeit (15-32 h) und einer oralen Bioverfügbarkeit von etwa 100 % infolge der verminderten präsystemischen Verstoffwechselung. Die Pharmakokinetik von Ondansetron nach Verabreichung als Zäpfchen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ondansetron und seine Metaboliten werden bei Ratten in der Milch in einem Milch/Plasma-Verhältnis von 5,2 angereichert.

Eine Studie mit klonierten, humanen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Ondansetron das Potential besitzt, die kardiale Repolarisierung über eine Blockade der HERG-Kaliumkanäle zu beeinflussen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Hyprolose

Propylenglycol

Sorbitanoleat

Sorbinsäure (Ph.Eur.)

Vanillin

Chinolingelb (E 104)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Al-Blisterpackungen

Ondansetron dura 4 mg Filmtabletten:

Packungen mit 3, 6, 10, 30, (10 x10) Filmtabletten.

Ondansetron dura 8 mg Filmtabletten:

Packungen mit 3, 6, 10, 30, (10 x 10) Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

8. Zulassungsnummern

Ondansetron dura 4 mg Filmtabletten: 63348.00.01

Ondansetron dura 8 mg Filmtabletten: 63348.01.01

9. Datum der erteilung der Zulassung/Verlängerung der zulassung

28.03.2006 / 08.03.2010

10. Stand der Information

Januar 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig