FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Natriumvalproat 100 mg/ml

Eine Ampulle mit 3 ml Injektionslösung enthält 300 mg Natriumvalproat. Eine Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 1000 mg Natriumvalproat.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

1 Ampulle mit 3 ml Injektionslösung enthält 1,81 mmol (41,6 mg) Natrium.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 6,0 mmol (138,8 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung Klare farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung kann bei epileptischen Patienten angewendet werden, bei denen eine orale Therapie mit Natriumvalproat nicht möglich ist.

Primär generalisierte epileptische Anfälle in Form von Absence-Attacken (petit mal, Absencen), myoklonischen und tonisch-klonischen Anfällen.

Natriumvalproat kann auch entweder allein oder in Kombination mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, eingesetzt werden.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Dosierung

Die Dosierung sollte entsprechend dem Alter und Körpergewicht festgelegt und vom behandelnden Arzt auf der Grundlage von Konzentrationsbestimmungen individuell überwacht werden.

Engmaschige Überwachung des Plasmaspiegels und - bei Bedarf - Dosisanpassung sind bei einem Wechsel auf eine parenterale Therapie, während der parenteralen Therapie und während des Übergangs auf eine orale Therapie erforderlich, insbesondere bei solchen Patienten, die höhere Natriumvalproat-Dosen erhalten oder bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die den Metabolismus von Natriumvalproat möglicherweise beeinflussen können.

Therapeutische Wirksamkeit wird im Allgemeinen bei Plasmaspiegeln zwischen 50 und 100 mg/l (340 - 700 pmol/l) erreicht. Die mittlere Tagesdosis im Verlauf einer Erhaltungstherapie ist wie folgt:

30 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht 25 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht 20 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht

Die höheren Erhaltungsdosen für Kinder und Jugendliche sind auf eine erhöhte Natriumvalproat-Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen.

Behandlungsbeginn und Fortsetzung der Behandlung mit Natriumvalproat:

Kinder und Erwachsene

Initial wird für einen neuen Patienten eine langsame intravenöse (i. v.) Natriumvalproat-Injektion von 5 - 10 mg/kg Körpergewicht als Bolusdosis innerhalb von 3 - 5 Minuten empfohlen. Die Dosis sollte alle 4-7 Tage um 5 mg/kg bis zur empfohlenen Erhaltungsdosis für die jeweilige Altersgruppe oder bis das klinische Ansprechen zufriedenstellend ist, gesteigert werden. Die Gesamttagesdosis sollte auf drei bis vier Einzelgaben verteilt werden. Für einen mit Natriumvalproat-vorbehandelten Patienten wird ein Äquivalent der üblichen oralen Einzeldosis (mg) als langsame i. v. Injektion innerhalb von 35 Minuten oder als Kurzinfusion empfohlen; bei Bedarf kann die Behandlung als alle 6 Stunden wiederholte Injektion oder als langsame Kurzinfusion mit 0,6-1 mg/kg/Stunde fortgesetzt werden, bis der Patient das Arzneimittel oral einnehmen kann.

Für Kinder wird eine Natriumvalproat-Erhaltungsdosis von 30 mg/kg/Tag empfohlen; falls jedoch damit keine angemessene Anfallskontrolle erreicht wird, kann die Dosis auf 40 mg/kg/Tag erhöht werden. In diesen Fällen sollte der Valproinsäure-Plasmaspiegel häufig überwacht werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Säuglingen unter 2 Monaten die Eliminationshalbwertszeit für Valproinsäure bis zu 60 Stunden betragen kann. Dies sollte bei einer Dosiserhöhung bis zur Erhaltungsdosis berücksichtigt werden. Für Erwachsene wird eine maximale Tagesdosis von 2400 mg empfohlen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen muss der erhöhte Plasmaspiegel der freien Valproinsäure berücksichtigt und die Dosis entsprechend reduziert werden.

Art der Anwendung

Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung kann als langsame intravenöse Injektion oder als Infusion in einer Lösung mit 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9 %) oder in einer Lösung mit 50 mg/ml Glucose (5 %) angewendet werden.

Dauer der Anwendung

Die intravenöse Verabreichung von Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung sollte so bald wie möglich durch eine orale Therapie ersetzt werden. Aus klinischen Studien liegen nur Erfahrungen über eine Behandlungsdauer von einigen Tagen mit Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung vor.

4.3 Gegenanzeigen

Natriumvalproat darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    früheren oder bestehenden Lebererkrankungen und/oder manifesten schwerwiegenden Leberoder Pankreasfunktionsstörungen

-    Lebererkrankungen in der Familienanamnese

-    Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Natriumvalproat-Therapie bei Geschwistern

-    Porphyrie

-    Blutgerinnungsstörungen oder Thrombozytopenie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Natriumvalproat darf nur mit besonderer Vorsicht (relative Gegenanzeigen) angewendet werden:

-    bei Kleinkindern und Kindern, bei denen eine gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist

-    bei Patienten mit Knochenmarkschädigung (sorgfältige Überwachung ist erforderlich)

-    bei Kindern und Jugendlichen mit mehrfacher Behinderung und schweren Anfallsformen

-    bei Patienten mit angeborenen Enzymmangelkrankheiten

-    bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie (der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum muss in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden).

Leber- und Pankreasschädigung

In seltenen Fällen sind schwerwiegende Schädigung von Leber oder Pankreas mit Todesfolge bei Kindern und Erwachsenen beobachtet worden, insbesondere bei Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika. Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Anwendung von Natriumvalproat mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieses Alters (vor allem oberhalb des 10. Lebensjahres) die Häufigkeit der Lebererkrankungen beträchtlich abnimmt. In der Mehrzahl der Fälle wurden Leberschäden innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche und zumeist bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Antiepileptika.

Schwerwiegender oder tödlicher Leberschädigung können unspezifische Symptome vorausgehen wie eine Zunahme der Häufigkeit von Anfällen, körperliches Unwohlsein, Übelkeit, Appetitverlust, Oberbauchbeschwerden, Erbrechen, Müdigkeit, Teilnahmslosigkeit, lokalisierte oder generalisierte Ödeme unterschiedlicher Art, Ikterus sowie Lethargie. Beim Auftreten dieser Symptome sollte eine engmaschige Überwachung erfolgen.

Die Behandlung mit Natriumvalproat muss bei nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung sofort abgebrochen werden. Dreifach erhöhte Werte für Serum-Aspartataminotransferase (AST) und -Alaninaminotransferase (ALT), Erhöhung der alkalischen Phosphatase und der Bilirubin-Werte, Veränderungen der Proteinwerte und leichter (1,5- bis 2-facher) Erhöhung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem akut fieberhaften Infekt und ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus können als Kriterium für ein Absetzen angesehen werden.

Anwendung bei Kindern

Bei Kleinkindern ist Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl; es sollte nur unter großer Vorsicht und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und nach Möglichkeit als Monotherapie angewendet werden.

Folgendes Zeitschema für klinische und Laboruntersuchungen (siehe unten) gilt für Kinder:

Vor Behandlungsbeginn, danach 6 Monate lang monatlich und anschließend zweimal in 3-Monats-Intervallen. Weiterhin wird empfohlen, dass die Eltern/Aufsichtspersonen zwischen den Laboruntersuchungen regelmäßigen Telefonkontakt zum behandelnden Arzt haben, um eine frühzeitige Feststellung von toxischen oder anderen klinischen Symptomen sicherzustellen.

Vor Behandlungsbeginn durchzuführende Laboruntersuchungen:

Blutbild einschließlich Thrombozyten, Gerinnungswerte (partielle Thromboplastinzeit, Fibrinogen), Serumamylase, Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, Eiweiß, Blutzucker.

Laboruntersuchungen während der Behandlung:

Falls keine klinischen Anomalien auftreten, ist die Bestimmung des Blutbildes (einschließlich Thrombozyten) und der Leber-Aminotransferasen ausreichend. Jede zweite Untersuchung sollte jedoch einen Test der Gerinnungsparameter (siehe oben) umfassen.

Nach 12-monatiger Behandlung ohne Anomalien sind zwei bis drei (klinische bzw. Labor-) Untersuchungen pro Jahr im Allgemeinen ausreichend.

Folgendes Zeitschema für klinische und Laboruntersuchungen gilt für Jugendliche und Erwachsene:

Bei Jugendlichen und Erwachsenen ist das Risiko für schwerwiegende oder gar tödliche Komplikationen sehr gering. Wenn eine sorgfältige klinische Untersuchung sowie Laboruntersuchungen vor Beginn der Behandlung durchgeführt wurden (wie bei Kindern, siehe oben), wird daher empfohlen, das Blutbild (einschließlich Thrombozyten) sowie Leber- und Pankreasfunktionstests in regelmäßigen Abständen durchzuführen, insbesondere während der ersten sechs Monate.

Jedoch sollte sich der behandelnde Arzt nicht ausschließlich auf die Blutbildparameter verlassen, da diese nicht in allen Fällen zwangsläufig abnorm sein müssen. Klinische Anamnese und Untersuchung sind für die Bewertung von entscheidender Bedeutung. Ebenfalls muss berücksichtigt werden, dass die Leberenzymwerte, insbesondere zu Beginn der Behandlung, in einigen Fällen vorübergehend erhöht sein können, ohne dass Anzeichen für eine Leberfunktionsstörung vorliegen.

Hyperammonämie

Die Behandlung mit Natriumvalproat kann zu erhöhter Plasma-Ammoniakkonzentration führen (Hyperammonämie). Daher müssen die Plasmaspiegel von Ammoniak und Valproinsäure überwacht werden, wenn Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie eine Zunahme der Anfallshäufigkeit auftritt. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert werden.

Bei Verdacht auf eine enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte vor Beginn der Behandlung mit Valproinsäure der Ammoniakspiegel bestimmt werden.

Verschlechterung des Anfallsleidens

Wie bei anderen Antiepileptika auch kann es unter der Behandlung mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln zur Verschlechterung des Anfallsleidens kommen.

Lupus erythematodes

Die Anwendung von Natriumvalproat führt nur selten zu Reaktionen des Immunsystems. Dennoch sollte bei Patienten, die Anzeichen von Lupus erythematodes aufweisen, eine Anwendung nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Gerinnungsstatus

Gelegentlich kann, insbesondere bei hoher Dosierung, eine verlängerte Blutungszeit und/oder Thrombozytopenie auftreten. Daher sollten Patienten mit ungewöhnlichen Blutungen der Schleimhaut oder verstärkter Neigung zu Hämatomen weiteren Untersuchungen unterzogen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn die Thromboplastinzeit signifikant verlängert ist und gleichzeitig andere Veränderungen der Laborparameter vorliegen, wie Verminderung von Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren (vor allem Faktor VIII) oder Bilirubin oder Leberenzyme erhöht sind. Eine Bestimmung von Thrombozyten, Thromboplastinzeit, Blutungszeit und Fibrinogen wird vor chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriffen empfohlen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K Antagonisten sollte eine engmaschige Kontrolle der Prothrombinzeit erfolgen.

Gewichtszunahme und polyzystisches Ovarialsyndrom

Wenn Natriumvalproat Frauen und, insbesondere, heranwachsenden Mädchen verabreicht wird, müssen diese auf mögliche Gewichtszunahme und auf Störungen des Menstruationszyklus überwacht werden, weil Natriumvalproat das Risiko für ein polyzystisches Ovarialsyndrom erhöhen kann. Dies beinhaltet Hyperandrogenismus und Anovulation ohne nachweisbare Funktionsstörung der Nebennieren oder der Hypophyse (siehe Abschnitt 4.8).

Intravenöse Injektion

Eine sorgfältige Injektionstechnik ist erforderlich, um intraarterielle, paravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektionen, die zu Gewebenekrosen führen, zu vermeiden.

Natriumvalproat und HI-Virus:

In einigen In-vitro-Studien wurde gezeigt, dass Natriumvalproat die Replikation des humanen Immundefektvirus stimuliert. Die klinische Signifikanz ist unklar.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Frauen im gebärfähigen Alter

Dieses Arzneimittel sollte nicht von Frauen im gebärfähigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z.B. in Situationen, in denen andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Diese Abwägung sollte vor der ersten Verschreibung von Natriumvalproat vorgenommen werden oder wenn Frauen im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft planen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Diabetiker

Da Natriumvalproat teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch-positive Reaktion bei Tests auf Ketonkörperausscheidung berücksichtigt werden.

Natriumgehalt

1 Ampulle mit 3 ml Injektionslösung enthält 1,81 mmol (41,6 mg) Natrium.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 6,0 mmol (138,8 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer / kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure

Bei Kombination von Natriumvalproat mit anderen Antiepileptika sollte beachtet werden, dass eine wechselseitige Beeinflussung der Plasmakonzentrationen möglich ist: enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin erhöhen die Valproinsäure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Felbamat erhöht dosisabhängig die Plasmakonzentration an freier Valproinsäure linear um etwa 18

0/

%.

Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potentiell krampfauslösende Wirkung. Eine gleichzeitige Anwendung kann deshalb zu epileptischen Anfällen führen.

Die Serumkonzentration von Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Cimetidin, Fluoxetin und Erythromycin erhöht werden. Allerdings wurden auch Fälle beschrieben bei denen die Valproinsäurekonzentration im Serum durch gleichzeitige Gabe von Fluoxetin erniedrigt wurde.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung von Natriumvalproat und Antikoagulantien (zum Beispiel Warfarin) oder Acetylsalicylsäure kann die Blutungsneigung erhöhen. Acetylsalicylsäure reduziert ebenfalls die Plasmaproteinbindung von Valproinsäure. Eine regelmäßige Überwachung der Blutgerinnung wird daher empfohlen. Natriumvalproat und Acetylsalicylsäure sollten bei Fieber und Schmerzen nicht gleichzeitig verabreicht werden, insbesondere nicht an Säuglinge und Kleinkinder.

Rifampicin kann den Valproinsäureserumspiegel erniedrigen,was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt führt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsäure notwendig sein.

Auswirkungen von Valproinsäure auf andere Arzneimittel

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Natriumvalproat-induzierte Erhöhung der Phenobarbital-Konzentration, was sich in einer verstärkten Sedierung äußern kann. Wenn dies zutrifft, muss die Dosis von Phenobarbital oder Primidon reduziert werden (Primidon wird teilweise zu Phenobarbital metabolisiert).

Valproinsäure kann einen vorübergehenden Anstieg des Spiegels an freiem (nicht gebundenem) Phenytoin verursachen, jedoch wird bei gleichzeitiger Anwendung der Gesamt-Phenytoinspiegel erniedrigt. Dies ist im Allgemeinen ohne klinische Bedeutung, da die Menge an freiem Phenytoin ausreichend bleibt. Allerdings kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung (siehe Abschnitt 4.8), erhöht werden.

Valproinsäure kann den Spiegel von Carbamazepin-10,11-epoxid bis in den toxischen Bereich erhöhen, obwohl der Carbamazepin-Spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs bleibt. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Der Nimodipin-Spiegel kann bei gleichzeitiger Anwendung aufgrund einer Hemmung des Metabolismus beträchtlich ansteigen.

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin. Bei gleichzeitiger Anwendung muss daher die Lamotrigin-Dosis reduziert werden. Das Risiko von Hautreaktionen scheint bei Kombination von Medikamenten, die

Valproinsäure und Lamotrigin enthalten, erhöht zu sein.

Natriumvalproat erhöht die Plasmakonzentration von Ethosuximid, wodurch die Gefahr unerwünschter Wirkungen entsteht. Wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, wird eine Kontrolle des Plasmaspiegels von Ethosuximid empfohlen.

Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstärkter Toxizität des Zidovudins führen kann.

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Felbamat um etwa 50 % erhöhen. Metabolismus und Proteinbindung von anderen Arzneistoffen wie Codein werden ebenfalls beeinträchtigt.

Valproat verdrängte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte dessen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien DiazepamFraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis zu 40 % zur Folge.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

In Kombination mit Antipsychotika, MAO-Hemmern, Antidepressiva und Benzodiazepinen kann Valproinsäure die zentral dämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen wird eine klinische Überwachung empfohlen und die Dosierungen sollten gegebenenfalls angepasst werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, konnten keine Anzeichen für eine verminderte Plasmakonzentration der oralen Kontrazeptiva festgestellt werden, da Natriumvalproat keine enzyminduzierende Wirkung aufweist.

Gleichzeitige Anwendung mit induzierenden Arzneimitteln kann das Risiko einer Lebertoxizität und Hyperammonämie erhöhen.

Es ist möglich, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel sowie Alkohol die Lebertoxizität verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Topiramat ist über Enzephalopathie und/oder einen Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) berichtet worden. Patienten, die mit diesen beiden Arzneistoffen behandelt werden, sollten sorgfältig hinsichtlich Anzeichen für eine hyperammonämische Enzephalopathie überwacht werden.

Bei einer Kombinationstherapie mit Lithium sollte die Plasmakonzentration beider Arzneistoffe regelmäßig überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. in Situationen, in denen andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Bevor eine Behandlung mit Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter, die an Epilepsie jeglicher Form leiden, begonnen wird, sollte der Rat eines Facharztes eingeholt werden. Die Frauen sollten auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden.

Wegen der potenziellen Risiken für den Fötus muss der Nutzen einer Anwendung gegen die Risiken abgewogen werden.

Schwangerschaft

Allgemeine Risiken bei Epilepsie und Therapie mit Antiepileptika:

Kinder von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, tragen ein um das 2 - 3-fache erhöhtes Risiko eines Geburtsfehlers. Am häufigsten sind Lippenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte zu beobachten. Im Gegensatz zur Monotherapie wird die Kombinationstherapie mit verschiedenen antiepileptischen Arzneimitteln mit einem höheren Risiko angeborener Fehlbildungen in Zusammenhang gebracht, aus diesem Grund sollte, wann immer möglich, eine Monotherapie durchgeführt werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter oder im Falle unzureichender Verhütung ist eine ärztliche Beratung angezeigt; die Notwendigkeit einer Therapie mit Antiepileptika sollte außerdem bei Frauen mit Kinderwunsch überprüft werden. Ein plötzliches Absetzen der Antiepileptika ist zu vermeiden, da hierdurch epileptische Anfälle ausgelöst werden können, was schwerwiegende Folgen für Mutter und Kind nach sich ziehen kann.

Entwicklungsverzögerungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie wurden selten beobachtet. Ob eine Entwicklungsverzögerung aufgrund genetischer oder sozialer Faktoren, mütterlicher Epilepsie oder der Therapie mit Antiepileptika verursacht wird, kann nicht unterschieden werden.

Risiken im Zusammenhang mit Valproat:

Angeborene Fehlbildungen wie Neuralrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele) und andere “midline”-Defekte wie Hypospadie bei männlichen Säuglingen, Fehlbildungen des Skeletts (GesichtsMissbildungen - auch in Verbindung mit mentaler Retardierung, Fehlbildungen der Gliedmaßen) und des Herzens wurden bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die mit Valproat behandelt wurden, beobachtet (auch bekannt/beschrieben als „fetales Antiepileptika-Syndrom“ oder „ValproatSyndrom“).

Bilaterale radiale Aplasie scheint eine seltene, jedoch spezifische Wirkung von Medikamenten mit Valproat zu sein. Einige Daten weisen auf einen Zusammenhang zwischen einer Valproat-Exposition in-utero und dem Risiko einer Entwicklungsverzögerung (häufig assoziiert mit kraniofazialen Missbildungen), insbesondere der Sprachentwicklung, hin.

Störungen des autistischen Formenkreises wurden ebenfalls bei Kindern berichtet, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat angewendet haben.

Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der antiepileptschen Behandlung mit Valproat eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Vorgehensweise bei Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangerschaft

Abnorme Schwangerschaftsverläufe sind gewöhnlich mit einer höheren Gesamttagesdosis und der Höhe der individuellen Dosis assoziiert. Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Plasma ausgelöst werden und ihre Häufigkeit bei höheren Dosierungen, insbesondere oberhalb 1000 mg/Tag, steigt, sollte die Plasmakonzentration regelmäßig kontrolliert und nach Möglichkeit unterhalb 70 pg/ml eingestellt werden.

Valproinsäure passiert die Plazenta, wobei die fetale Plasmakonzentration höher ist als die maternale. Wenn eine Behandlung mit Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung unverzichtbar ist, sollte die niedrigste anfallskontrollierende Dosis angewendet werden. Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Plasma ausgelöst werden, sollte bei Kinderwunsch, auf jeden Fall zwischen dem Tag 20 und 40 nach der Befruchtung, die verordnete Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt verabreicht werden.

Folsäuresubstitution (5 mg Folsäure/Tag) kann das Auftreten von Neuralrohrdefekten bei Kindern von Müttern mit einem erhöhten Risiko reduzieren. Pränataldiagnostische Maßnahmen (z.B. hochauflösendes Ultraschall und alpha-Fetoproteinbestimmung) werden Frauen, die unter Valproat schwanger werden, empfohlen.

Risiken für Neugeborene

Bei Neugeborenen wurden Entzugssymptome beobachtet, wenn die Mutter mit Valproinsäure behandelt worden war.

Es liegen Fallberichte über eine Störung der Blutgerinnung (hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt wurden.

Dieses Syndrom ist auf eine Hypofibrinogenämie zurückzuführen. Auch Todesfälle aufgrund völligen

Fehlens von Fibrin wurden berichtet. Hypofibrinogenämie geht möglicherweise mit einer Verminderung von Gerinnungsfaktoren einher. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, verursacht durch enzymatische Induktion, beispielsweise durch Phenobarbital, unterschieden werden. Daher sollten Thrombozyten, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durchgeführt werden.

Stillzeit

Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung geht in die Muttermilch über. Die Mengen sind jedoch gering und stellen im Allgemeinen kein Risiko für das Kind dar, so dass ein Abstillen in der Regel nicht erforderlich ist. Das Sicherheitsprofil von Orfiril 100 mg/mg Injektionslösung und insbesondere mögliche hämatologische Risiken müssen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Fertilität

Bei Frauen, die Natriumvalproat einnehmen, wurde über Menstruationsstörungen, polyzystische Ovarien sowie erhöhte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Männern wurde zudem eine gestörte Spermatogenese mit reduzierter Spermienanzahl und/ oder -motilität und Unfruchtbarkeit beobachtet. Fallberichte zeigen, dass diese Fertilitätsstörungen nach Absetzen des Wirkstoffes reversibel sind.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während einer Therapie mit Natriumvalproat kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn besondere Aufmerksamkeit erforderlich ist, beispielsweise beim Führen von Kraftfahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die auf die Anwendung von Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung zurückgeführt werden können, schließen alle mit oralen Natriumvalproat-Formen verbundenen Nebenwirkungen ein.

Bei parentereraler Applikation kann darüber hinaus ein Brennen an der Injektionsstelle auftreten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen für Natriumvalproat sind gastrointestinale Störungen, die bei etwa 20 % der Patienten auftreten. Fälle mit schwerwiegender (auch tödlicher) Leberschädigung wurden vor allem bei Kindern, die mit hohen Dosen oder in Kombination mit anderen Antiepileptika behandelt wurden, beobachtet.

Nebenwirkungen wurden aufgrund der Häufigkeit ihres Auftretens gemäß der genannten Konvention wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie.

Gelegentlich: Hämorrhagie

Selten: Aplasie der roten Zelllinie, Agranulozytose

Sehr selten: Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion, verminderte Konzentration von Fibrinogen und/oder Gerinnungsfaktor VIII, gestörte Thrombozytenaggregation, verlängerte Blutungszeit, Lymphozytopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Lupus erythematodes

Nicht bekannt: allergische Reaktionen (siehe hierzu auch “Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“), Angioödem, Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)

Endokrine Erkrankungen Selten: Hyperandrogenämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Hyperammonämie*¹

Häufig: Gewichtszunahme (Risikofaktor für ein polyzystisches Ovarialsyndrom, bedarf sorgfältiger Beobachtung, siehe Abschnitt 4.4) oder Gewichtsabnahme, erhöhter Appetit oder Appetitlosigkeit.

Selten: Hyperinsulinämie, erniedrigter Spiegel des insulinartigen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins I.

Sehr selten: Hyponatriämie.

Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Reizbarkeit, Verwirrtheit

Selten: Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Benommenheit, Tremor, Parästhesien.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Hyperaktivität, Spastizität, Ataxie, Stupor*², Enzephalopathie*³. Vorübergehendes Koma, in einigen Fällen mit erhöhter Anfallshäufigkeit assoziiert. Veränderte Geschmackswahrnehmung*⁵.

Sehr selten: Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie (reversibel nach Absetzen der Medikation), extrapyramidale Störungen z.B. Parkinson-Syndrom (reversibel).

Nicht bekannt: Verschlechterung des Anfallsleidens, Sedierung, Lethargie*².

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Hörverlust (reversibel oder irreversibel), Tinnitus.

Gefäßerkrankungen Selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nicht bekannt: eosinophiler Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen.

Häufig: Diarrhoe

Selten: Pankreatitis (teilweise mit tödlichem Verlauf, siehe Abschnitt 4.4), Hypersalivation.

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Veränderung der Leberwerte.

Gelegentlich: Schwerwiegende Leberschädigung¹⁴, einschließlich Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: vorübergehender Haarausfall, Haarlichtung. Bei Nachwachsen lockigeres Haar.

Selten: Exanthem, Erythema multiforme, Lupus erythematodes.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom.

Nicht bekannt: Hirsutismus (z. B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms)

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Natriumvalproat über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Natriumvalproat den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glucosurie, reversibel nach Absetzen der Medikation), Enuresis bei Kindern.

Nicht bekannt: interstitielle Nephritis, Verschlechterung der Nierenfunktion, Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: Amenorrhoe.

Selten: polyzystische Ovarien, Dysmenorrhö, Unfruchtbarkeit bei Männern

Nicht bekannt: gestörte Spermatogenese (mit reduzierter Spermienanzahl und/oder -motilität)

Kongenitale, familiaere und genetische Erkrankungen Siehe Abschnitt 4.6.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Entzündung und Schmerzen an der Injektionsstelle¹⁵, Hypothermie, Ödeme.

Nicht bekannt: Nach fehlerhafter intraarterieller oder perivenöser Injektion kann es zu Gewebestörungen kommen¹⁵. Nach intravenöser Gabe kann Schwindel auftreten¹⁵.

Untersuchungen

Nicht bekannt: Veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter.

*' Fälle von isolierter und moderater Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberwerte können häufig auftreten, sie sind aber in der Regel vorübergehend und sollten nicht zum Absetzen der Therapie führen. Allerdings können sie mit klinischen Symptomen auftreten wie Erbrechen, Ataxie und zunehmender Bewusstseinstrübung. Sollten diese Symptome auftreten, sollte Orfiril abgesetzt werden.

*² Fälle von Stupor und Teilnahmslosigkeit sind manchmal mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden, deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildet. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital und Topiramat) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.

Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben. In Einzelfallen, vor allem bei höherer Dosierung oder bei Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, traten chronische Enzephalopathien auf. Diese waren vergesellschaftet mit neurologischen Symptomen sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen, deren Ätiologie ebenfalls nicht ausreichend geklart ist.

*⁴ Besondere Aufmerksamkeit muss auf folgende Anzeichen einer Leberschädigung gerichtet werden: Verringerung der antiepileptischen Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfälle gekennzeichnet ist, körperliches Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder wiederholtes Erbrechen, Oberbauchbeschwerden unklarer Genese, generalisierte oder lokalisierte Ödembildung, Hörverlust, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe und Bewegungsstörungen. In sehr seltenen Fällen wurden auch eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse mit ähnlichen klinischen Merkmalen beobachtet. Säuglinge und Kleinkinder sollten hinsichtlich dieser klinischen Anzeichen sorgfältig überwacht werden. Sind die oben erwähnten Symptome anhaltend oder schwerwiegend, sind neben einer gründlichen klinischen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen durchzuführen (siehe Kapitel 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

*⁵ Diese Nebenwirkungen wurden nur nach parenteraler Verabreichung beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei der Bewertung von Intoxikationen sollte immer die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation aufgrund der Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise bei Selbstmordversuchen, in Erwägung gezogen werden.

Im Referenzbereich (340-700 pmol / l) weist Valproinsäure eine relativ geringe Toxizität auf. In der Literatur wurden Einzelfälle akuter und chronischer Überdosierung mit tödlichem Ausgang berichtet.

Symptome der Überdosierung

Die Symptome einer Intoxikation sind: Verwirrtheitszustände, Sedierung bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- oder Areflexie. Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre und respiratorische Störungen, zerebrales Ödem, metabolische Azidose, Hypocalcämie und Hypernatriämie wurden ebenfalls in Einzelfällen beobachtet. Hohe Serumspiegel rufen bei Erwachsenen und Kindern abnorme neurologische Reaktionen und Verhaltensänderungen hervor.

Therapie der Überdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung muss sich daher auf allgemeine Maßnahmen zur Entfernung des Arzneistoffs aus dem Organismus und zur Stützung der Vitalfunktionen beschränken.

Bei oraler Intoxikation sollte Erbrechen ausgelöst oder eine Magenspülung vorgenommen werden und nach Möglichkeit innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme Aktivkohle gegeben werden. In diesen Fällen ist eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich.

Hämodialyse oder forcierte Diurese können wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Bluttransfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grunde wird, besonders bei Kindern, eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrübung ist in einigen Fällen als wirksam beschrieben worden.

5. PHARMAKOLOGISCHE ANGABEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika ATC-Code: N03AG01

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit zu den Wirkstoffen anderer Antiepileptika aufweist. Valproinsäure hat bei Labortieren und beim Menschen krampflösende Wirksamkeit gezeigt. Ein Anstieg der GABA-vermittelten Hemmung durch eine präsynaptische Wirkung auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanäle der neuronalen Membranen wird als Begründung angenommen.

Valproinsäure ist wenig löslich in Wasser (1 : 800), Natriumvalproat ist leicht löslich in Wasser (1 : 0,4).

Multidrug-Transporter-Proteine (MDT) entfernen pharmazeutische Substanzen aus dem Gehirn und können dadurch die Konzentration von Antiepileptika am Wirkort reduzieren. Die Überexpression von Multidrug-Transporter-Proteinen kann zu Pharmakoresistenz führen und damit zur Entwicklung eines therapieresistenten Status Epilepticus oder zu einer therapieresistenten Epilepsie. Präklinische Untersuchungen zeigen, dass Valproat nicht von Multidrug-Transporter-Proteinen aus dem Gehirn ausgeschleust wird (das heißt, es ist kein Substrat von MDT). Die Entwicklung einer durch Multidrug-Transporter-Proteine induzierten Pharmakoresistenz gegen Natriumvalproat wird deswegen für unwahrscheinlich gehalten.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasmaspiegel. Plasmaproteinbindung. Verteilung

Bei intravenöser Verabreichung wird der maximale Plasmaspiegel nahezu sofort erreicht.

Die Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentration ist linear. Eine direkte Korrelation zwischen Valproinsäure-Plasmaspiegel und Wirksamkeit besteht nicht, jedoch wird gewöhnlich ein Referenzbereich in der Größenordnung von 340 - 700 ^.mol/l zugrundegelegt. Oberhalb von 700 ^.mol/l sind unerwünschte Wirkungen verstärkt zu erwarten. Der Steady-state-Plasmaspiegel wird innerhalb von 3 - 5 Tagen erreicht, wenn die Behandlung mit der Erhaltungsdosis begonnen wird.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt im Allgemeinen 0,13 -0,23 l / kg, bei Jugendlichen 0,13 - 0,19 l/kg.

Bis zu 90 - 95 % der Valproinsäure wird an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin, gebunden. Bei höheren Dosierungen nimmt die Proteinbindung ab. Bei älteren Patienten und Patienten mit Nierenoder Leberfunktionsstörungen ist die Proteinbindung geringer. Bei einer Studie an Patienten mit signifikant eingeschränkter Nierenfunktion wurden erhöhte Mengen an freiem Wirkstoff beobachtet (8,5 bis über 20 %).

Während der Schwangerschaft ist die Ausscheidung über Leber und Nieren erhöht, wobei das Verteilungsvolumen im 3. Trimenon ansteigt und ein Absinken der Plasmakonzentration trotz gleichbleibender Dosierung möglich ist. Darüber hinaus wurde während der Schwangerschaft eine veränderte Plasmaproteinbindung mit einem Anstieg an freier (therapeutisch wirksamer)

Valproinsäure beobachtet.

Valproinsäure passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über. Im Steady-state beträgt die Konzentration in der Muttermilch etwa 10 % der Plasmakonzentration.

Die Valproinsäure-Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt 10 % der Plasmakonzentration.

Metabolismus, Elimination

Die Biotransformation erfolgt durch Glucuronidierung sowie ß-, ra- und ra-1-Oxidation. Ungefähr 20 % der verabreichten Dosis werden mit dem Urin als glucuronidierte Ester ausgeschieden. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, die aus der ra-Oxidation stammen und als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der verabreichten Valproinsäure erscheinen in unveränderter Form im Urin. Der Hauptmetabolit ist 3-Ketovalproinsäure, von dem 3 - 60 % im Urin erscheinen.

Plasmaausscheidung. Eliminationshalbwertszeit

Bei gesunden Personen beträgt die Plasmaausscheidung 5 - 10 ml/min; die Ausscheidung ist erhöht, wenn enzyminduzierende Antiepileptika eingenommen werden (bei Patienten mit Epilepsie wurde eine Rate von 12,7 ml/min gemessen). Bei einer Monotherapie hat der Wirkstoff eine mittlere Plasmahalbwertszeit von 12 - 16 Stunden, die während einer Langzeittherapie unverändert bleibt.

Neugeborene und Kleinkinder bis zu einem Alter von 18 Monaten weisen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden auf. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet; oberhalb eines Alters von 2 Monaten gleichen sich die Werte denen der Erwachsenen an.

Die Halbwertszeit ist bei Patienten mit Lebererkrankungen verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Bei Langzeit-Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden Hodenatrophie, Degeneration der Samenleiter, unzureichende Spermatogenese sowie Lungen- und Prostata-Veränderungen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

Valproinsäure erwies sich in Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen als teratogen. In Studien zum mutagenen Potential wurden keine mutagenen Wirkungen beobachtet. In Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurden nach sehr hohen Dosen bei männlichen Ratten vermehrt subkutane Fibrosarkome beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Edetinsäure, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid zur pH-Wert-Einstellung, Salzsäure 36% zur pH-Wert-Einstellung

6.2    Inkompatibilitäten

Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung soll nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht und nicht mit anderen Arzneimitteln, außer den in Abschnitt 6.6 angegebenen, gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 3 Tage bei 20-22 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

Die Lagerbedingungen für die gebrauchsfertige Zubereitung sind in Abschnitt 6.3 beschrieben.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 5 farblosen one-point-cut (OPC) Glas-Ampullen mit 3 bzw. 10 ml Injektionslösung.

Klinikpackungen mit 50 farblosen one-point-cut (OPC) Glas-Ampullen mit 3 bzw. 10 ml Injektionslösung.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung ist gebrauchsfertig. Sie kann langsam in die Vene (i. v.) injiziert oder nach Verdünnung mit einer Lösung mit 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9 %) oder mit einer Lösung mit 50 mg/ml Glucose (5 %) intravenös infundiert werden.

Die Verdünnung muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Nichtverbrauchte Reste der Lösung müssen verworfen werden.

Die verdünnten Lösungen müssen vor der Verwendung visuell überprüft werden. Es dürfen nur klare und partikelfreie Lösungen verwendet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

DESITIN Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 22335 Hamburg Telefon: (040) 5 91 01 369 Telefax: (040) 5 91 01 377

8. ZULASSUNGSNUMMER

50248.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24.01.2001 Datum der Verlängerung der Zulassung: 04.08.2010

10. STAND DER INFORMATION 05.09.2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1

³ In gelegentlichen Fällen wurde kurz nach der Anwendung valproinsäurehaltiger Arzneimittel eine Enzephalopathie unbekannter Pathogenese beobachtet, die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel war. Dabei wurde in einigen Fällen ein erhöhter Ammoniakspiegel sowie bei Kombination mit