Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

ORTHO-GYNEST Vaginalzäpfchen

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Vaginalzäpfchen enthält 0,5 mg Estriol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Vaginalzäpfchen zur vaginalen Anwendung im Rahmen der lokalen Estrogentherapie

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Lokale Behandlung von vaginalen Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Während der ersten 3 Wochen 1mal täglich 0,5 mg (ausnahmsweise, falls erforderlich, bis maximal 1,0 mg) Estriol intravaginal. Danach ist auf eine Erhaltungsdosis von 2mal wöchentlich 0,5 mg Estriol überzugehen. Eine vaginale Anwendung in höherer Dosie­rung ist nicht angezeigt.

Kinder:

ORTHO-GYNEST ist für Kinder nicht indiziert.

Ältere Patientinnnen

Bei Patientinnen über 65 Jahre wurden in den Studien keine Dosisanpassungen vorgenommen.

Art und Dauer der Anwendung

ORTHO-GYNEST Vaginalzäpfchen werden am besten abends vor dem Schlafen­gehen tief intravaginal eingeführt.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmeno­pausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Vergessene Anwendung

Bei täglicher Anwendung innerhalb der ersten (2 bis) 3 Behandlungswochen:

Wird die vergessene Anwendung erst am nächsten Tag bemerkt, sollte diese nicht mehr nachgeholt werden. Es ist in diesem Fall mit dem Dosierschema wie gewohnt fortzufahren.

Bei 2-maliger Anwendung pro Woche:

Wird während der 2-maligen Behandlung pro Woche vergessen, das Arzneimittel zur einmal gewählten Zeit anzuwenden, ist dies sobald wie möglich nachzuholen.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sons­tigen Bestandteile;

- bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein ensprechender Verdacht;

- estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (v.a. Endo­metriumkarzinom);

- unbehandelte Endometriumhyperplasie;

- nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich;

- bestehende venöse thromboembolische Erkrankung (v.a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

- schwere Leber- oder Niereninsuffizienz.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung sollte vor Beginn sowie regelmäßig mindestens alle 3 Monate während der Behandlung erfolgen.

Medizinische Untersuchungen/Nachuntersuchungen:

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme der Behandlung ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Weiterhin sollte die Patientin vor Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit ORTHO-GYNEST sorgfältig körperlich und gynäkologisch untersucht werden. Die Häufigkeit und Art der Untersuchung sollte sich nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Verände­rungen, z. B. unerwartete genitale Blutungen oder Veränderungen der Brüste, sie dem Arzt mitteilen müssen.

Vaginalinfektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit ORTHO-GYNEST spezifisch behandelt werden.

Situationen, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern:

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Behandlung mit ORTHO-GYNEST auftritt bzw. sich verschlechtert:

- Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (s.u.);

- Leiomyom (Uterusmyom);

- Endometriose;

- Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades;

- nachgewiesene Thrombophilie sowie frühere idopathische venöse thromboembo­lische Erkrankungen (v.a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

- Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;

- systemischer Lupus erythematodes;

- Nierenfunktionsstörungen sowie Flüssigkeitsretention durch Nierenerkrankungen (siehe auch Abschnitt 4.3);

- akute Lebererkrankung (z. B. Leberadenom) oder zurückliegende Lebererkrankun­gen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben;

- Hypertonie;

- Herzinsuffizienz;

- fibrozystische Mastopathie;

- Diabetes mellitus;

- Epilepsie.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

- signifikante Erhöhung des Blutdrucks,

- Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen,

- Schwangerschaft.

Weitere Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen:

In randomisierten (WHI-Studie) und epidemiologischen Studien wurde für eine Hor­monsubstitutionstherapie mit systemisch angewendeten Estrogenen (z. B. konjugierte equine Estrogene) kombiniert mit Gestagenen oder als Estrogenmonotherapie ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs, venöse Thromboembolie (VTE), koronare Herzerkran­kung, Schlaganfall, wahrscheinliche Demenz, Ovarialkarzinom und Gallenblasener­krankung festgestellt (s.u.). Studien vergleichbarer Größe und Aussagekraft zu den Risiken einer vaginalen Estriolanwendung wurden nicht durchgeführt. Die wenigen zur Zeit für eine vaginale Estriolanwendung vorliegenden Daten weisen nicht auf einer systemischen Hormonsubstitutionstherapie vergleichbare Risiken hin.

Endometriumhyperplasie:

Gelegentlich können unter der Behandlung Blutungen auftreten. Sollten Durchbruch- oder Schmierblutungen nach einigen Monaten auftreten oder nach Beendigung der Behandlung anhalten, müssen die Ursachen abgeklärt werden. Zum Ausschluss einer malignen Entartung kann eine Endometriumbiopsie erforderlich sein.

Das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom ist bei längerfristiger systemi­scher Estrogenmonotherapie erhöht. Für eine vaginale Estriolmonotherapie liegen diesbezüglich keine eindeutigen Belege vor. Um eine Stimulierung des Endometriums zu vermeiden, sollte die im Abschnitt 4.2 genannte Dosierung (1mal täglich 0,5 mg) nicht überschritten und maximal 3 Wochen lang angewendet werden.

Brustkrebs

In einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten Studie der Women's Health Initiative (WHI)-Studie (im Folgenden WHI-Kombi-Studie) und in epidemiologischen Studien einschließlich der Million Women Study (MWS) wurde bei Frauen, die im Rahmen einer HRT über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon eingenommen hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Ab­schnitt 4.8).

Für alle HRT Varianten zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt, aber einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückkehrt.

In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko bei einer HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E2) größer, wenn ein Gestagen hinzugefügt wurde, und zwar abhängig von der Art des Gestagens und des HRT Regimes (kontinuierliche oder sequenzielle Gabe des Gestagens). Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede im Risiko hinsichtlich der verschiedenen Applikationsarten.

In der WHI-Kombi-Studie kam es unter dem verwendeten Produkt aus konjugierten equinen Estrogenen (CEE) kontinuierlich kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) zu Brusttumoren, die leicht größer waren und häufiger Lymphknotenmetastasen ausgebildet hatten als unter Plazebo.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestage­nen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nach­teilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkrebs

Die Langzeitanwendung (mindestens fünf Jahre) einer reinen Estrogen-Hormonersatz­therapie (HET) bei hysterektomierten Frauen wurde in einigen epidemiologischen Studien mit einem erhöhten Ovarialkrebsrisiko assoziiert. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob die Langzeitanwendung einer kombinierten HET ein anderes Risiko birgt, als die Anwendung von Arzneimitteln, die nur Estrogene enthalten.

Venöse Thromboembolien

Die Hormonersatztherapie (HET) wird mit einem höheren relativen Risiko, eine venöse Thromboembolie (VTE), z. B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, zu entwic­keln, in Zusammenhang gebracht. In einer randomisierten kontrollierten Studie und epidemiologischen Unter­suchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach höheres Risiko bei Anwenderinnen im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen. Es wird geschätzt, dass bei 1000 Nicht-Anwenderinnen in einem Zeitraum von fünf Jahren etwa drei VTE-Fälle in der Altersgruppe von 50-59 Jahren auftreten und ca. acht Fälle in der Altersgruppe von 60-69 Jahren. Unter 1000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur HET für einen Zeit­raum von fünf Jahren anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2-6 (beste Schätzung = 4) VTE-Fälle in der Altersgruppe von 50-59 Jahren auf und 5-15 (beste Schätzung = 9) Fälle in der Altersgruppe von 60-69 Jahren. Im ersten Jahr einer HET ist das Auftreten eines solchen Ereignisses wahrscheinlicher als später.

Als allgemein anerkannte Risikofaktoren für eine VTE gelten eine entsprechende per­sönliche oder familiäre Belastung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) und ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Über die mögliche Rolle von Krampfadern bei VTE besteht kein Konsensus.

Bei Patientinnen mit einer VTE in der Vorgeschichte oder bekannter Thrombophilie besteht ein höheres VTE-Risiko. Eine HET kann dieses Risiko erhöhen. Um eine thrombophile Prädisposition ausschließen zu können, sollte bei Erhebung der Eigen- oder Familienanamnese auf wiederholt aufgetretene Thromboembolien oder Spontan­aborte geachtet werden. Solange oder bis zum Beginn einer Behandlung mit Anti­koagulanzien, ist eine HET als Kontraindikation zu betrachten. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer HET sorg­fältig gegeneinander abgewogen werden.

Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisation, schwerer Verletzung oder größerer Operation zeitweilig erhöht sein. Wie bei allen postoperativen Patienten müssen die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE postoperativ äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einem elektiven Eingriff, z. B. im Bauchraum oder im orthopädischem Bereich an den unteren Extremitäten, mit einer längeren Immobili­sation zu rechnen ist, sollte, wenn möglich, eine zeitweilige Unterbrechung der HET sechs Wochen oder noch früher vor dem Eingriff erwogen werden. Die Behandlung sollte bis zur vollständigen Re-Mobilisation nicht wieder aufgenommen werden.

Sollte sich nach Therapiebeginn mit ORTHO-GYNEST eine VTE entwickeln, muss die Behandlung mit ORTHO-GYNEST abgebrochen werden. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, sofort ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie Anzeichen eines poten­tiell thromboembolischen Symptoms bemerken (z. B. schmerzhaftes Anschwel­len eines Beines, plötzliche Schmerzen in der Brust, Dyspnoe).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Aus randomisierten, kontrollierten Studien mit kontinuierlicher Anwendung kombinier­ter konjugierter Estrogene und Medroxyprogesteronacetat (MPA) gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen. Große klinische Studien ergaben ein möglicher­weise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und keine günstigen Effekte danach. Zu anderen HET-Arzneimitteln liegen bisher keine Daten aus randomisierten kontrollierten Studien vor, die einen Nutzen hinsichtlich kardiovaskulärer Morbidität oder Mortalität bei Frauen ohne Anzeichen einer ischä­mischen Herzerkrankung belegen.

Schlaganfall

In einer großen randomisierten klinischen Studie [Women's-Health-Initiative (WHI)-Studie] wurde bei gesunden Frauen, die kontinuierlich mit kombinierten konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden, ein erhöhtes Schlaganfallrisiko gefunden. Es wird geschätzt, dass bei 1000 Frauen, die keine Arzneimittel zur HET anwenden, in einem Zeitraum von fünf Jahren etwa drei Schlaganfall-Fälle in der Altersgruppe von 50-59 Jahren auftreten und circa 11 Fälle in der Altersgruppe von 60-69 Jahren. Bei Frauen, die fünf Jahre lang konjugierte Estrogene und MPA anwenden, wird die Zahl zusätzlicher Schlaganfall-Fälle über den Fünfjahreszeitraum auf 0-3 (beste Schätzung = 1) pro 1000 Frauen im Alter von 50-59 Jahren geschätzt und auf 1-9 (beste Schätzung = 4) im Alter von 60-69 Jahren.

Demenz

Es gibt keinen schlüssigen Hinweis auf eine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten. Aus der [Women's-Health-Initiative (WHI)-Studie] gibt es Hinweise für ein erhöh­tes Risiko für wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die mit einer kontinuierlichen kombi­nierten HRT bestehend aus konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyproges­teronacetat (CEE und MPA) nach dem 65. Lebensjahr beginnen. Es ist nicht bekannt, ob diese Erkenntnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen oder andere HRT-Produkte gelten.

Benzoesäure kann leichte Reizungen an Haut, Augen und Schleimhäuten hervorrufen.

Butylhydroxytoluol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Rei­zungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.

ORTHO-GYNEST ist kein Kontrazeptivum.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer gleichzeitigen Therapie mit einigen Antibiotika (z. B. Cephalosporine und Neomycin) kann es durch Hemmung der enterohepatischen Zirkulation zu einer Ab­schwächung der Estriolwirkung kommen.

Bei gleichzeitiger Einnahme anderer Präparate wie Barbiturate, Hydantoine (Pheny­toin), bestimmte Antiepileptika (z. B. Carbamazepin), Meprobamat, Phenylbuta­zon, Bosentan, Rifampicin, Rifabutin und bestimmte nicht-nukleosidische Reverse-Trans­kriptase-Hemmer (z. B. Nevirapin und Efavirenz) oder pflanzlichen Zubereitungen, die Johan­niskraut enthal­ten, muss mit der Vermin­derung der Wirksamkeit von Estriol-haltigen Präpa­raten gerechnet werden.

Ritonavir und Nelfinavir sind als starke CYP-450-Isoenzym-Inhibitoren bekannt. Bei gemeinsamer Anwendung mit Steroidhormo­nen zeigen sie dagegen enzyminduzie­rende Eigenschaften.

Bei intravaginaler Verabreichung wird der First-pass-Effekt in der Leber vermieden. Intravaginal angewandtes Estriol dürfte deshalb weniger durch Enzyminduktoren beeinflusst werden als oral verabreichte Hormone, wodurch Blutungsunregelmäßig­keiten auftreten könnten.

Für estrogenhaltige orale Kontrazeptiva wurde gezeigt, dass sie bei gleichzeitiger Ver­abreichung die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin aufgrund der Induktion der Lamotrigin-Glucoronidierung signifikant reduzieren. Dies kann die Krampfschwelle herabsetzen. Obwohl keine Studien zu möglichen Interaktionen bei estrogenhaltiger Hormonersatztherapie zusammen mit Lamotrigin vorliegen, wird erwartet, dass eine derartige Interaktion existiert, die zu einer Herabsetzung der Krampfschwelle bei Frauen führen kann, die beide Arzneimittel zusammen verwenden. Deshalb kann eine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich sein.

Bei der Anwendung von ORTHO-GYNEST kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Kondomen aus Latex zu einer Vermin­derung der Reißfestigkeit und damit zu einer Beeinträchtigung der Sicherheit solcher Kondome kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ORTHO-GYNEST ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit ORTHO-GYNEST zur Schwangerschaft kommt, ist die Behandlung sofort abzubrechen.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer un­beabsichtigten Estrogenexposition des Fötus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen. Allerdings liegen keine Daten zur fötalen Exposition nach vaginaler Estriolanwendung vor.

Stillzeit

ORTHO-GYNEST ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ORTHO-GYNEST hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu­grunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Erkrankungen der Gefäße	Erhöhung des Blutdrucks
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit und andere gastrointestinale Beschwerden
Erkrankungen des Mus­kel-Skelett-Systems, des Bindegewebes und der Knochen			Beinkrämpfe, "schwere Beine"
Erkrankungen der Ge­schlechtsorgane und der Brustdrüse	Mastodynie (während der ersten Wochen); Schmierblutungen; Reizungen der Vagina mit Hitzegefühl, Juckreiz, Brennen und Rötungen; zervikale Hypersekretion; Fluor	Uterusblutungen
Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle	Ödeme mit vorüber­gehender Gewichtszu­nahme	(migräneartige) Kopfschmerzen

Außerdem können Druck im Ober- und Unterbauch, Unwohlsein und Schmierblu­tungen auftreten.

Bei lokaler Anwendung ist eine mögliche systemische Wirkung zu beachten.

Des Weiteren wurde über Brustschmerzen, häufiges Wasserlassen, Blasenentzündung, Bein­schmerz, Herz­klopfen und Depres­sion berichtet.

Unerwünschte Ereignisse, die mit einer Estrogen-Gestagen-Therapie in Zusammen­hang gebracht werden, sind:

Estrogen-abhängige benigne und maligne Neoplasmen* (z. B. Endometriumkarzi­nom, Brustkrebs)

venöse Thromboembolie**

Herzinfarkt und Schlaganfall

Gallenblasenerkrankung und Leberadenom

Verschlechterung eines Krampfanfallleidens

Haut- und subkutane Gewebestörungen: Chloasma; Erythema multiforme; Ery­thema nodosum, vaskuläre Purpura, Urtikaria, Angioödem

wahrscheinliche Demenz (siehe Abschnitt 4.4)

Falls solche Ereignisse auftreten, sollte die ORTHO-GYNEST-Anwendung sofort abgebrochen werden.

* Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten Studie, der WHI-Kombi-Studie, steigt bei Frauen, die eine HRT anwenden oder vor kurzem angewendet haben, das Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der HRT an.

Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten sind die Schätzungen für das relative Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen in > 80 % die HRT mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95 % Kl 1,21-1,49) bzw. 1,30 (95 % Kl 1,21-1,40) ähnlich.

Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen epide­miologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs als mit Estrogen allein ermittelt.

In der MWS wurde berichtet, dass, verglichen mit Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, die Verwendung verschiedener Arten von Estrogen-Gestagen-Kombinationen zur HRT mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00; 95 % KI 1,88-2,12) als die Verwendung von Estrogen allein (RR = 1,30; 95 % Kl 1,21-1,40) oder die Verwendung von Tibolon (RR = 1,45; 95 % Kl 1,25-1,68).

In der WHI-Kombi-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95 % Kl 1,01-1,54) nach 5,6-jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) für alle Anwenderinnen gegenüber Plazebo angegeben.

Die absoluten Risiken, berechnet auf Grundlage der MWS und der WHI-Kombi-Studie, sind nachfolgend dargestellt:

In der MWS wurde, basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern, geschätzt, dass:

- bei ca. 32 von 1.000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen Ihrem 50. und 64. Lebensjahr ein Brustkrebs diagnostiziert wird.

- unter 1.000 Frauen, die aktuell oder in jüngster Vergangenheit eine HRT erhalten haben, sich folgende Anzahl zusätzlicher Fälle im entsprechenden Zeitraum ergibt:

- Für Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie

- zwischen 0 und 3 (bester Schätzer = 1,5) bei 5-jähriger Anwendung,

- zwischen 3 und 7 (bester Schätzer = 5) bei 10-jähriger Anwendung;

- Für Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen -HRT

- zwischen 5 und 7 (bester Schätzer = 6) bei 5-jähriger Anwendung,

- zwischen 18 und 20 (bester Schätzer = 19) bei 10-jähriger Anwendung.

Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen-Gesta­gen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6-jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs pro 10.000 Frauenjahre auf.

Basierend auf Berechungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass

- unter 1.000 Frauen in der Plazebogruppe ungefähr 16 Fälle von invasivem Brust­krebs in 5 Jahren diagnostiziert werden,

- unter 1.000 Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) erhalten hatten, die Zahl der zusätzlichen Fälle zwischen 0 und 9 (bester Schätzer = 4) bei 5-jähriger Anwendung liegt.

Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im Wesentlichen ähnlich bei allen Frauen, die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4).

** Venöse Thromboembolien, d. h. Thrombosen der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen sowie Lungenembolien treten bei Anwenderinnen einer HET häufiger auf als bei Nicht-Anwenderinnen. Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.3 und 4.4.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfe und Völlegefühl, Diarrhö, Spannungsgefühl in den Brüsten und vaginale Blutungen können Anzeichen einer Überdosierung sein.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Die Symptome lassen sich durch eine Dosisreduktion oder einen Therapieabbruch beseitigen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Eine Vaginalspülung kann in Betracht gezogen werden. Falls aus Versehen eine größere Menge des Produktes geschluckt wurde, kann eine angemessene Methode der Magenentleerung erwogen werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Estrogene

ATC-Code: G03CA04

Der Wirkstoff, synthetisches Estriol, ist chemisch und biologisch mit dem körper­eigenen humanen Estriol identisch.

Bei lokaler Applikation mindert Estriol durch Estrogenmangel bedingte Beschwerden im Bereich der Vagina. Im Vaginalbereich zeigen sich statt atrophischer Zellbildung vorwiegend Intermediär- und zunehmend Superfizialzellen; entzündliche Veränderun­gen bilden sich zurück und das Wiederauftreten einer Döderlein-Flora wird begünstigt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die therapeutische Wirksamkeit von ORTHO-GYNEST erfordert eine lokale Verfüg­barkeit des Wirkstoffs am Ort der Anwendung. Da eine systemische Resorption auf­tritt, werden hier folgende Angaben gemacht:

Resorption

Estriol wird nach intravaginaler Verabreichung schnell resorbiert. Die maximale Plas­makon­zentration wird im Allgemeinen innerhalb von 2 Stunden nach intravaginaler Applikation beobachtet und bleibt über einen Zeitraum von 6 Stunden erhöht.

Die maximale Plasmakonzentration lag im Mittel bei 450 113 pmol/l und war für aktive und nicht aktive Frauen vergleichbar. Bei kontinuierlicher Gabe über 3 Monate wurde keine signifikante Veränderung in den Plasmaspiegeln von Estriol, Estron oder Estradiol, welche auf eine Akkumulation der Stoffe hindeuten könnte, beobachtet.

Verteilung

Estriol liegt im Plasma zu 8 % in freier Form vor, 91 % sind an Albumine und 1 % an SHBG gebunden.

Metabolisierung

Die Metabolisierung in der Leber führt vorwiegend zu Glukuroniden und Sulfaten.

Hauptmetabolite sind das 16-alpha-Glukuronid, das 3-Glukuronid, das 3-Sulfat und das 3-Sulfat-16-alpha-Glukuronid, die in hoher Konzentration im Blut zirkulieren.

Elimination

Estriol wird in Form von Konjugaten überwiegend renal und zu einem geringen Anteil über die Gallenflüssigkeit eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungs­ergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwen­dung am Menschen.

Bei Versuchstieren zeigten Estriol und andere Estrogene nach systemischer Gabe bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt. Missbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet.

Präklinische Daten zur vaginalen Anwendung von Estriol liegen nicht vor.

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen, außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

6. Pharmazeutische Anagben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzoesäure, Butylhydroxytoluol (Ph. Eur.), Macrogol (400), Macrogol (1000), Sorbitanstearat, Glyceroltrifettsäureester (C₁₂-C₁₈).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern (Verflüssi­gung).

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackung:

Packung mit 20 Vaginalzäpfchen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

JANSSEN-CILAG GmbH

41457 Neuss

Telefon: (02137) 955-955

Internet: www.janssen-cilag.de

8. Zulassungsnummer(n)

544.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

31.10.1979 / 23.08.2006

10. Stand der Information

Januar 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig