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Osmil

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Osmil®


ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


OSMIL®


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Eine weiße Filmtablette enthält:

2 mg Estradiol-Hemihydrat


Eine hellblaue Filmtablette enthält:

2 mg Estradiol-Hemihydrat, 5 mg Medroxyprogesteronacetat


Hilfsstoffe siehe unter 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Filmtablette


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


1. Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause.


2. Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden.

Dosierung

Das Dosierungsschema basiert auf einem 28-Tage-Zyklus. Wenn keine Menstruation mehr besteht oder diese während mehrerer (2 – 4) Monate aussetzt, kann mit der Einnahme von OSMIL®jederzeit begonnen werden. Besteht dagegen noch ein regelmäßiger Zyklus, so wird mit der Einnahme von OSMIL®am 5. Zyklustag begonnen.

Es wird täglich eine Filmtablette in der durch die Kalenderpackung vorgegebenen Reihenfolge eingenommen:


Die Behandlung beginnt mit 1mal täglich einer weißen Filmtablette (2 mg Estradiol-Hemihydrat) über 16 Tage. Anschließend wird 1mal täglich eine hellblaue Filmtablette (2 mg Estradiol-Hemihydrat + 5 mg Medroxyprogesteronacetat) über 12 Tage eingenommen.

Nach Einnahme der letzten hellblauen Filmtablette wird die Behandlung am folgenden Tag mit der ersten weißen Filmtablette einer neuen Kalenderpackung fortgesetzt. Im allgemeinen tritt danach eine menstruationsähnliche Blutung auf. Unabhängig davon ist die Behandlung fortzusetzen.


Wurde von einer Patientin die Einnahme einer Filmtablette vergessen, so wird diese nicht zusätzlich zur nächsten eingenommen.


Art der Anwendung

Die Filmtabletten werden unabhängig von den Mahlzeiten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Die Dauer der Anwendung bestimmt die behandelnde Ärztin/der behandelnde Arzt.


4.3 Gegenanzeigen


- Akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankung solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben;

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem Hilfsstoff;

Porphyrie.


4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.


Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen


Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen. Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.


Situationen, die eine Überwachung erfordern


Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit OSMIL®auftritt bzw. sich verschlechtert:


- Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;

- Hypertonie;

- Lebererkrankung (z.B. Leberadenom);

- Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;

- Cholelithiasis;

- Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;

- Systemischer Lupus erythematodes (SLE);

- Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten);

- Epilepsie;

- Asthma;

- Otosklerose;

- Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe
unten);

- Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z.B. Auftreten von
Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades.


Gründe für einen sofortigen Behandlungsabbruch:


Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

- Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;

- Klinisch relevante Erhöhung des Blutdrucks;

- Erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen;

Schwangerschaft.


Endometriumhyperplasie


- Das Risiko von Hyperplasie und Karzinom des Endometriums steigt, wenn Estrogene über längere Zeiträume als Monotherapie angewandt werden. Um dieses letztlich nicht eliminierbare Risiko herabzusetzen, ist es daher unerlässlich, die Estrogentherapie bei nicht-hysterektomierten Frauen über einen Zeitraum von mindestens 12 Tagen je Zyklus mit einer Gestagengabe zu kombinieren.


Brustkrebs


In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studie, der Women's Health Initiative (WHI)-Studie (im Folgenden WHI-Kombi-Studie), und in epidemiologischen Studien einschließlich der Million Women Study (MWS) wurde bei Frauen, die im Rahmen einer HRT über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon eingenommen hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Abschnitt 'Nebenwirkungen').


Für alle HRT-Varianten zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt, aber einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückkehrt.

In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko bei einer HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E2) größer, wenn ein Gestagen hinzugefügt wurde, und zwar unabhängig von der Art des Gestagens und des HRT-Regimes (kontinuierliche oder sequenzielle Gabe des Gestagens). Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede im Risiko hinsichtlich der verschiedenen Applikationsarten.

In der WHI-Kombi-Studie kam es unter dem verwendeten Produkt aus konjugierten equinen Estrogenen (CEE), kontinuierlich kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) zu Brusttumoren, die leicht größer waren und häufiger lokale Lymphknotenmetastasen ausgebildet hatten als unter Placebo.


Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.



Venöse Thromboembolie


Eine Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisiertern, kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Es wird geschätzt, dass bei 1.000 Nicht-Anwenderinnenin einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50-59 Jahren auftreten und 8 Fälle in der Altersgruppe von 60-69 Jahren. Unter 1.000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie für einen Zeitraum von 5 Jahre anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2 bis 6 (bester Schätzer= 4) Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50-59 Jahren auf und 5 bis 15 Fälle (bester Schätzer= 9) in der Altersgruppe von 60-69 Jahren. Im ersten Jahr einer Hormonsubstitutionstherapie ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später. Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende persönliche oder familiäre Belastung, ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2) sowie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormonsubstitutionstherapie kann dieses Risiko erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf VTE oder wiederholte Spontanaborte in der Anamnese sollten zum Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden. Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulantien ist eine Hormonsubstitutionstherapie kontraindiziert. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schweren Trauma oder einer größeren Operation zeitweilig erhöht sein. Bei Patientinnen unter Hormonsubstitutionstherapie müssen, wie bei allen postoperativen Patienten, die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation, vor allem im abdominellen oder im orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten, mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Diese Behandlung sollte ggf. erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist. Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).


Koronare Herzkrankheit


Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich kombinierten Hormon-substitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und MPA. Zwei große klinische Studien (WHI-Kombi-Studie und HERS [= Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study]) zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und insgesamt keinen Nutzen. Für andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie gibt es nur wenige Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen die Wirkung auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität untersucht wurde.


Schlaganfall


In einer großen, randomisierten, klinischen Studie (WHI-Kombi-Studie) wurde ein erhöhtes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat gefunden. Nach einer Analyse dieser und anderer Studien wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50-59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60-69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50-59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzer = 1) und im Alter zwischen 60-69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzer = 4).


Ovarialkarzinom


Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob Langzweitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie demgegenüber ein anderes Risiko mit sich bringen.


Sonstige Erkrankungszustände



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u.a. Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewendet werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzenpräparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten oder Aktivkohle, können den Estrogenmetabolismus induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Estradiol stimuliert die Bildung von Sexualhormon-, Thyroxin- und Kortikosteroid- bindendem Globulin. Dieser Umstand ist bei der Schilddrüsen-Diagnostik zu beachten (siehe auch 4.8, Nebenwirkungen)

Bei Diabetikerinnen kann es bei gleichzeitiger Einnahme von Antidiabetika zu einer Veränderung der Stoffwechsellage kommen. Dies kann eine Änderung der Diabetestherapie erforderlich machen.


Beeinflussung von Labortests:


Gewisse Hormonspiegel- und Leberfunktionstests können evtl. durch die Behandlung mit OSMIL®beeinflusst werden, wie z.B. folgende Laborwerte:

- Gonadotropinspiegel,

- Urin-Pregnandiolspiegel,

- Plasma-Cortisonspiegel,

- Glukosetoleranztest,

- Metyraptontest.


4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit


OSMIL®darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn während einer Behandlung mit OSMIL®eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlung unverzüglich abgesetzt werden.

Die Ergebnisse der meisten bis heute vorliegenden epidemiologischen Studien, die sich auf unbeabsichtigte Exposition von Feten gegenüber Estrogenen und Gestagenen beziehen, zeigen keine teratogenen oder fötotoxischen Wirkungen.


Stillzeit

OSMIL®ist während der Stillzeit nicht angezeigt.


OSMIL®Filmtabletten können nicht als Kontrazeptivum verwendet werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

OSMIL®hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.


4.8 Nebenwirkungen


Organsystemklasse

Häufige Nebenwirkungen

>1/100, <1/10

Gelegentliche Nebenwirkungen

>1/1.000, <1/100

Seltene Nebenwirkungen

>1/10.000, <1/1.000

PSYCHISCHE STÖRUNGEN


ZENTRALNERVÖSE

STÖRUNGEN


GEFÄSSSTÖRUNGEN


GASTROINTESTINALE STÖRUNGEN



STÖRUNGEN DER HAUT UND DES UNTERHAUTGEWEBES



STÖRUNGEN DER FORTPFLANZUNGSOR-GANE UND DER BRUST


ALLGEMEINE STÖRUNGEN

Depression


  • Reizbarkeit

  • Kopfschmerzen

Nervosität



  • Übelkeit

  • Bauchkrämpfe

  • Meteorismus


  • Benigne Mastopathie

  • Durchbruchblutung

  • Änderung der Vaginalsekrete

  • Endometrium-hyperplasie



  • Flüssigkeitsretention mit Ödem

  • Schwere Beine

  • Gewichtszu- oder -abnahme

  • Migräne

  • Schwindel


Blutdruckanstieg


Erbrechen


Brustkrebs


Änderungen der Glukosetoleranz und Blutgerinnung

  • Libidoveränderungen

  • Verschlimmerung von Epilepsie


Venöse Thromboembolie


  • Reversible
    postentzündliche Pigmentation

  • Generalisierter Pruritus und Exanthem


Uterustumore


  • Augenreizung beim Tragen von Kontaktlinsen

  • Anaphylaktische Reaktionen (gelegentlich bei Patientinnen mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen)

Wahrscheinliche Demenz:

Siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.


Brustkrebs:

Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie, der WHI-Kombi-Studie, steigt bei Frauen, die eine HRT anwenden oder vor kurzem angewendet haben, das Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der HRT an.


Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten sind die Schätzungen für das relative Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen in > 80% die HRT mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95% KI 1,21 - 1,49) bzw. 1,30 (95% KI 1,21 - 1,40) ähnlich.


Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs als mit Estrogen allein ermittelt.

In der MWS wurde berichtet, dass, verglichen mit Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, die Verwendung verschiedener Arten von Estrogen-Gestagen-Kombinationen zur HRT mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00; 95% KI 1,88 - 2,12) als die Verwendung von Estrogen allein (RR = 1,30; 95% KI 1,21 - 1,40) oder die Verwendung von Tibolon (RR =1,45; 95% KI 1,25 - 1,68).


In der WHI-Kombi-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95% KI 1,01 - 1,54) nach 5,6jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) für alle Anwenderinnen gegenüber Placebo angegeben.


Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS und der WHI-Kombi-Studie, sind nachfolgend dargestellt:


In der MWS wurde, basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern, geschätzt, dass:


Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs pro 10.000 Frauenjahre auf.

Basierend auf Berechnungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass


Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im Wesentlichen ähnlich bei allen Frauen, die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Abschnitt „Warnhinweise“).


Endometriumkarzinom:

Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer einer Estrogenmonotherapie an. Nach den Daten aus epidemiologischen Studien besagt die beste Risikoschätzung, dass bei 5 von 1.000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und Estrogendosis erhöht sich dieser Anstieg des Endometriumkarzinomrisikos bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um den Faktor 2 bis 12 gegenüber Nichtanwenderinnen. Durch die Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie reduziert sich dieses Risiko deutlich.


In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Reaktionen berichtet:



4.9 Überdosierung


Symptome einer Überdosierung bestehen im Allgemeinen in Empfindlichkeit der Brust, Schwellung im Bauch- oder Beckenbereich, Angst, Reizbarkeit oder Flüssigkeitsretention. Des Weiteren können als Symptom einer Überdosierung Blähungen auftreten.

Als Ergebnis einer relativen Überdosierung von Estradiol während einer Verabreichung von Gestagen (bzw. Unterdosierung des Gestagens) kann es zu Durchbruchblutungen kommen.


Bei einmaliger Überdosierung sind, selbst bei höheren Dosen, keine schwerwiegenden subjektiven oder objektiven Nebenwirkungen zu erwarten. Wenn Kinder akzidentiell estradiolhaltige Präparate eingenommen haben, ist nicht mit bedenklichen Folgen zu rechnen. Es können Übelkeit und abdominale Schmerzen auftreten.


Mit Ausnahme der Beendigung der Einnahme bzw. Reduktion der Dosierung sind bei Überdosierung keine besonderen Maßnahmen zu empfehlen.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


ATC-Code: G03FB06

Sexualhormone


Estradiol (bei OSMIL®synthetisches 17-Estradiol) ist chemisch und biologisch identisch mit endogenem humanem Estradiol und ist das wirksamste der im menschlichen Organismus gebildeten Estrogene. Es wird im reifen Follikel des Ovars, ferner im Corpus luteum, in der Plazenta, in den Testes sowie anderen Organen (z.B. Leber) und Geweben (z.B. Fettgeweben) gebildet.

Estradiol übt alle typischen Estrogenwirkungen an den Zielorganen und im Stoffwechsel aus: Es proliferiert das Endometrium, regt das Wachstum des Myometriums an und stellt den Muttermund weit. Es stimuliert die Bildung und Absonderung von Zervixschleim, vermindert dessen Viskosität und erhöht seine Spinnbarkeit sowie die Penetrierbarkeit für Spermien. Es hat eine proliferative Wirkung auf das Epithel der Vagina, Urethra und der Blase.

In den Mammae stimuliert es das Wachstum der Milchgänge und Milchdrüsen. Estradiol steigert die Proliferation der Epidermiszellen, die Kollagen- und Hyaluronsäure-Synthese und fördert die Elastizität von Haut und Stützgewebe.

Vornehmlich bei oraler Einnahme stimuliert Estradiol die Bildung hepatischer Proteine, wie beispielsweise verschiedener Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren, hormonbindender Globuline und von Angiotensinogen.

Es ersetzt den Ausfall der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und lindert menopausale Beschwerden.

Estrogene beugen Knochenverlust in der Folge von Menopause bzw. Ovarektomie vor.


Medroxyprogesteronacetat (MPA) ist ein C21-Abkömmling des Progesterons. Oral verabreicht zeigt MPA eine stärkere Wirksamkeit als entsprechende parenterale Mengen Progesteron.

MPA transformiert ein in der Proliferationsphase befindliches Endometrium in die Sekretionsphase.

Weitere Wirkungen sind: Erhöhung der Viskosität des Zervixschleims, bei entsprechender Dosierung Unterdrückung der Gonadotropine und damit Hemmung der Ovulation und Follikelreifung. Wie Progesteron bewirkt MPA einen Anstieg der Basaltemperatur. MPA weist keine estrogenen und androgenen Eigenschaften auf.


Kombination Estradiol und Medroxyprogesteronacetat:


Die zyklische Gabe von MPA zu Estradiol über 12 Tage verhindert die Bildung einer Endometriumhyperplasie und vermindert das Risiko einer Entartung zum Korpuskarzinom. Dementsprechend darf grundsätzlich bei nicht hysterektomierten Frauen eine Estrogensubstitution nur unter gleichzeitiger, regelmäßiger Gabe von Gestagenen erfolgen. Dieses Therapieprinzip ist durch OSMIL®verwirklicht.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Estradiol:

Oral appliziertes Estradiol wird im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Estradiol wird durch den First-pass-Effekt in der Leber zu über 90 % metabolisiert und zwar überwiegend zu Estron, Estronsulfat sowie zu freien und methylierten Katecholestrogenen. Der Abbau erfolgt außer in der Leber auch in den Zielorganen, den Nieren, Muskeln und den übrigen Geweben.

Unter einer oralen Dosis von 2 mg liegt der maximale Estradiolspiegel über 100 pg/ml. Er wird ca. 2 – 4 Stunden nach Einnahme der weißen bzw. hellblauen OSMIL®Filmtabletten erreicht. 30 – 40 % des Plasma-Estradiols ist an SHGB gebunden, etwa 60 % an Albumin. Nach i.v. Gabe beträgt die Halbwertzeit von Estradiol ca. 50 Minuten. Schon nach 45 Minuten kommt es zur Bindung von Estradiol an den Zellkern. Estradiol und seine Metaboliten, hauptsächlich Estron und Estriol werden als Schwefelsäure- und Glucuronsäurekonjugate innerhalb von 48 Stunden im Harn ausgeschieden. Ein Teil wird über den Stuhl eliminiert.

Der nach oraler Gabe von 2 mg Estradiol (entspr. 1 weißen bzw. 1 hellblauen OSMIL®Filmtablette) aufgebaute Plasmaspiegel liegt bei der postmenopausalen Frau im Bereich der Serumwerte, wie sie während der Follikelphase bei fertilen Frauen gemessen werden.


Medroxyprogesteronacetat (MPA):

MPA wird nach oraler Gabe rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Maximale Serumspiegel werden ca. 2 – 4 Stunden nach Einnahme der hellblauen OSMIL®Filmtabletten erreicht. MPA wird in der Leber hydroxyliert und sowohl renal in konjugierter Form als auch über die Faeces ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 30 und 45 Stunden.


Kombination von Estradiol und Medroxyprogesteronacetat:

Estradiol und Medroxyprogesteronacetat beeinflussen sich gegenseitig nicht in ihren

pharmakokinetischen Eigenschaften.


Bioverfügbarkeit


Die absolute Bioverfügbarkeit von Estradiol liegt unter 10 %.

Der Arzneistoff Medroxyprogesteronacetat ist nur in sehr geringem Maße wasserlöslich. Daher kann die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt werden.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungen mit Estrogenen und Gestagenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.


Akute und chronische Toxizität

Die akute Toxizität von Estradiol und von Medroxyprogesteronacetat nach oraler Aufnahme ist gering.

Aus Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Estradiolvalerat und anderen Estrogenen ist eine Reihe von Befunden bekannt, u. a. erhöhte Mortalität, hämatologische Störungen, Gewichtsabnahme der Gonaden, Hypophysentumore, die nach bisherigen Erfahrungen nicht prädiktiv für die klinische Therapie sind.

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe hoher Medroxyprogesteronacetat- Dosen an Ratten, Hunden und Affen wurden ähnliche Effekte wie nach anderen Gestagenen beschrieben, vor allem atrophische Veränderungen von Gonaden und Veränderungen der hormonellen Regulation. Bei Affen und Hunden wurden Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Insulin und Wachstumshormon sowie Verminderungen von Kortisol, Estradiol und Schilddrüsenhormon gefunden.


Mit der Kombination von Estradiol und Medroxyprogesteronacetat sind keine Studien zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung bekannt.


Reproduktionstoxizität

Bei subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung hat Estradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt. Bei Ratten sind embryotoxische Wirkungen (Wachstumsretardierung) beobachtet worden. Über Mißbildungen des Urogenitaltraktes nach Gabe von Estradiol an Ratten am Tag 19 p.c. wurde ebenfalls berichtet.

Nach subkutaner Gabe von Estradiol post partum entwickelten sich bei Mäusen später vaginale bzw. uterine Tumore.

Geringe Erfahrungen mit der Anwendung von Estradiol beim Menschen während der Schwangerschaft und Stillzeit ergaben bislang keine Hinweise auf Fehlbildungen.

Medroxyprogesteronacetat hatte bei Kaninchen embryoletale Wirkungen und verursachte bei subletalen Dosen Gaumenspalten. Bei Primaten und auch beim Menschen sind Vermännlichung bzw. Verweiblichung von Feten beschrieben worden.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen mit der Kombination beider Wirkstoffe liegen nicht vor. Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung der Kombination beider Wirkstoffe in Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Die Mehrzahl der Untersuchungen zur Mutagenität von Estradiol verliefen negativ. Aus einigen Tests gibt es bei Verwendung hoher Konzentrationen Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen (Aneuplodie und strukturelle Veränderungen). In in-vitro-Tests zum Nachweis krebserregender Wirkungen induzierte Estradiol Zelltransformationen. Es ist unklar, inwieweit diese Wirkungen zu der im Tierversuch beobachteten Tumorigenität beitragen.

In 2-Jahres-Studien mit oraler Gabe von Estradiolvalerat wurden bei Ratten vermehrt Hypophysenadenome sowie benigne und maligne Mammatumore beobachtet. Allgemein vermehrten Estradiol und seine Ester die Häufigkeit von Hypophysen- und Mammatumoren bei Ratten und Mäusen, von Nierentumoren bei Hamstern sowie urogenitalen, testikulären und lymphoiden Tumoren bei Mäusen. Mit Estradiolestern wurde tierexperimentell ebenfalls eine promovierende Wirkung auf chemisch induzierte Lebertumore gefunden.

Mit Medroxyprogesteronacetat ergaben sich aus Untersuchungen in vivo und in vitro keine Hinweise auf mutagene oder sonstige genotoxische Effekte.

Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten erbrachten keine Hinweise auf einen tumorigenen Effekt von Medroxyprogesteronacetat. In Untersuchungen an Hunden wurde eine vermehrte Häufigkeit von Mammatumoren nach Medroxyprogesteron-acetatgabe beobachtet. Da auch Effekte auf den Uterus (Metritis, Endometriumhyperplasie) ausgeprägt waren und das natürliche Gestagen Progesteron ebenfalls die Häufigkeit von Mammatumoren vermehrte, wurde auf eine spezies-spezifisch erhöhte Sensitivität bei Hunden geschlossen. In 10-Jahres-Studien an Affen wurde eine erhöhte Rate nodulärer Hyperplasien der Brustdrüse gefunden.


Mit der Kombination von Estradiol und Medroxyprogesteronacetat sind keine Untersuchungen zum tumorigenen Potential bekannt.

Die Kombination von Estradiol und Medroxyprogesteronacetat ist im wesentlichen darin begründet, das bei alleiniger Estrogensubstitution vermehrte Vorkommen von Endometriumkarzinomen zu verhindern.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1. Hilfsstoffe


Eine weiße Filmtablette enthält:

Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Macrogol 400, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose, Povidon 25, Talkum, Farbstoff E171.


Eine hellblaue Filmtablette enthält:

Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Macrogol 400, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose, Povidon 25, Talkum, Farbstoffe E132 und E171.


6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3. Dauer der Haltbarkeit


Drei Jahre.


6.4. Besondere Lagerungshinweise


Keine


7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER


Opfermann Arzneimittel GmbH

Robert-Koch-Str. 2

51674 Wiehl

Telefon: 02261-700-40

Telefax: 02261-700-499


8. ZULASSUNGSNUMMER


33636.00.00


9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


15.08.1995


10. STAND DER INFORMATION

September 2004


11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

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