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Oxali Hexal 5mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 18.12.2013   Fachinformation (deutsch) change

76246.00.00, UK/H/1883/001





Fachinformation


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Oxali HEXAL 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5 mg Oxaliplatin.


10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten

50 mg Oxaliplatin.

20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten

100 mg Oxaliplatin.

30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten

150 mg Oxaliplatin.

40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten

200 mg Oxaliplatin.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.


Klare, farblose Lösung


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Oxaliplatin ist in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) indiziert zur:


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Zubereitung von injizierbaren Lösungen zytotoxischer Substanzen muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleisten in Übereinstimmung mit den Klinikgrundsätzen. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.


Dosierung

NUR FÜR ERWACHSENE

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m2intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).


Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m2intravenös alle 2 Wochen.


Die Dosierung sollte entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).


Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyrimidinen, z. B. 5-Fluorouracil (5-FU), zu verabreichen.


Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucose-Infusionslösung (50 mg/ml) verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,70 mg/ml zu geben; 0,70 mg/ml ist die höchste Konzentration, die in der klinischen Praxis für eine Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m2eingesetzt wird.


Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5-Fluorouracil als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.


Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wurde Oxaliplatin nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen kann die Behandlung mit der üblichen empfohlenen Dosierung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen braucht die Dosierung nicht angepasst zu werden.


Leberfunktionsstörungen

In einer Phase-I-Studie, in der Patienten mit verschiedenen Schweregraden von Leberfunktionsstörungen eingeschlossen wurden, schien die Häufigkeit und Schwere der hepato-biliären Störungen in Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Erkrankung und mit pathologischen Leberwerten vor Behandlungsbeginn zu stehen. In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.


Ältere Patienten:

Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosisanpassung erforderlich.


Kinder und Jugendliche

Es liegt keine relevante Indikation für den Einsatz von Oxaliplatin bei Kindern vor. Zur Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren liegen keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).


Art der Anwendung

Oxaliplatin wird durch intravenöse Infusion verabreicht.


Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.


Oxaliplatin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucose-Lösung (50 mg/ml), um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu geben, muss über einen zentral- oder peripher-venösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor 5-Fluorouracilgegeben werden.


Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.


Hinweise für die Anwendung

Oxaliplatin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor dem Gebrauch verdünnt werden. Für die Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur 5%ige Glucose-Lösung zu verwenden (siehe Abschnitt 6.6).


4.3 Gegenanzeigen


Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Die Anwendung von Oxaliplatin sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines erfahrenen Onkologen erfolgen.

Nierenfunktionsstörung

Da nicht ausreichend viele Informationen zur Sicherheit bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen, sollte die Anwendung bei diesen Patienten nur nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden. In diesem Fall sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht und die Dosierung entsprechend der Toxizität angepasst werden.


Überempfindlichkeitsreaktionen

Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Manifestationen bei anderen Produkten, die Platin enthalten, sollten besonders sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktoider Manifestationen ist die Infusion sofort zu unterbrechen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten. Eine erneute Anwendung von Oxaliplatin bei diesen Patienten ist kontraindiziert. Kreuzreaktionen mit teilweise tödlichem Ausgang wurden bei allen platinhaltigen Verbindungen berichtet.


Im Falle einer Extravasation von Oxaliplatin muss die Infusion sofort abgebrochen und die übliche lokale symptomatische Behandlung eingeleitet werden.


Neurologische Symptome

Die Neurotoxizität von Oxaliplatin sollte sorgfältig überwacht werden, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung durchzuführen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.


Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer 2-stündigen Infusion akute laryngopharyngeale Dysästhesien entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), muss die anschließende Oxaliplatin-Infusion über 6 Stunden erfolgen.


Periphere Neuropathie

Treten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), empfiehlt sich eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden wie folgt:


Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass anhaltende Symp­tome einer peripheren sensorischen Neuropathie nach dem Ende der Behandlung auftreten können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahre nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.


Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Fälle des reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms (RPLS, auch bekannt als PRES, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom) wurden bei Patienten berichtet, die Oxaliplatin in einer kombinierten Chemotherapie erhielten. RPLS ist eine seltene, reversible, sich schnell entwickelnde Erkrankung, die mit Krampfanfällen, Hypertonie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Die Diagnose eines RPLS basiert auf der Bestätigung durch bildgebende Untersuchungen des Gehirns, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomografie).


Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dehydratation und hämatologische Veränderungen

Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, mit Symptomen wie Übelkeit und Erbrechen, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).


Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5-FU) kombiniert wird.


Bei Auftreten von hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l oder Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) sollte die Aufnahme des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Blutwerte wieder im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Behandlung sowie vor jedem neuen Behandlungszyklus sollte eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden.


Die Patienten müssen über die Risiken von Durch­fall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) entsprechend informiert werden, sodass sie sich unverzüglich wegen einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können.


Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis sich die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad I oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl 1,5 x 109/l beträgt.


Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) (mit oder ohne Folinsäure) sollten die für 5-Fluorouracil (5-FU) normalerweise empfohlenen Dosierungen auf Grund dessen Toxizität angepasst werden.


Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4, Neutropenie vom Schweregrad 3-4 (Neutrophilenzahl < 1.0 x 109/l) oder einer Thrombozytopenie vom Schweregrad 3-4 (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) muss neben einer etwaigen Anpassung der 5-Fluorouracil (5-FU)-Dosierung die Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m2auf 65 mg/m2(Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. 75 mg/m2(adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.


Lunge

In Fällen von nicht erklärbaren Atembeschwerden, wie trockenem Husten, Dyspnoe, Rasseln oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).


Leber

Im Falle von abnormalen Ergebnissen von Leberwerten oder von portaler Hypertonie, welche nicht offensichtlich von Lebermetastasen stammt, sollten die sehr seltenen Fälle arzneimittelinduzierter Lebergefäßstörungen in Betracht gezogen werden.


Schwangerschaft

Zur Anwendung in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit.


Fertilität

Genotoxische Effekte wurden in präklinischen Studien mit Oxaliplatin beobachtet. Deshalb sollte männliche Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, geraten werden, kein Kind während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung zu zeugen und Sperma vor der Behandlung konservieren zu lassen, da Oxaliplatin eine Infertilität hervorrufen kann, die irreversibel sein kann.


Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden. Eine zuverlässige Verhütungsmethode muss während der gesamten Behandlung und bis 4 Monate nach Behandlungsende angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).


Immunsuppressive Wirkungen/verstärkte Anfälligkeit für Infektionen

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen bei Patienten mit einer Immunbeeinträchtigung durch eine Chemotherapie, einschließlich Oxaliplatin, kann zu schwerwiegenden oder potentiell letalen Infektionen führen. Impfungen mit einem Lebendimpfstoff sind daher bei Patienten unter Behandlung mit Oxaliplatin zu vermeiden. Tot- oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe reduziert sein.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil (5-FU) eine Einzelgabe von 85 mg/m2Oxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Änderungen der 5-Fluorouracil (5-FU)-Plasmaspiegel beobachtet.


In vitrowurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig die im Folgenden aufge­führten Mittel verwendet wurden: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.


Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft/Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen bisher keine Erkenntnisse hinsichtlich der Sicherheit einer Oxaliplatin-Verabreichung während der Schwangerschaft vor. Tier­ex­perimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher wird die Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwen­den, nicht empfohlen.


Die Anwendung von Oxaliplatin sollte nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden.


Verhütung

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sollten während und bis zu 4 Monate nach der Behandlung bei Frauen und bis zu 6 Monate nach der Behandlung bei Männern ergriffen werden.


Stillzeit

Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Oxaliplatin-Therapie darf nicht gestillt werden.


Fertilität

Oxaliplatin kann zu Infertilität führen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch erhöht sich während der Behandlung mit Oxaliplatin das Risiko für das Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie anderer neu­rologischer Symptome, die die Bewegung und das Gleichgewicht beeinträchtigen und einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können.

Sehstörungen, insbesondere ein vorübergehender Sehverlust (reversibel nach Unterbrechung) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Deshalb sollten die Patienten vor den möglichen Auswirkungen auf die Verkehrsfähigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Auftreten dieser Nebenwirkung gewarnt werden.


4.8 Nebenwirkungen


Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure (5-FU und FS) waren gastrointestinaler (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologischer (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologischerakute und dosisabhängige, kumulative peripher-sensorische Neuropathie) Natur.


Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer wenn 5-FU/FS zusammen mit Oxaliplatin angewendet wurde, als bei alleiniger Gabe von 5-FU/FS.


Die nachfolgend aufgeführten Daten zu den Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossene Patienten 416 und 1.108 im Oxaliplatin + 5-Fluorouracil (5-FU)/Folinsäure (FS)-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen nach Markteinführung.


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Weitere Ausführungen siehe nach der Tabelle.


MedDRA Klassifikation

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Infektionen

  • Rhinitis

  • Infektionen der oberen Atem­wege

  • neutropenische Sepsis


Erkrankungen des Blutes und des Lymph­sys­tems*

  • Anämie

  • Neutropenie

  • Thrombozyto­penie

  • Leukopenie

  • Lymphopenie

Febrile Neutropenie

  • Immuno-allergische Thrombo­zytopenie

  • Hämoly­tische Anämie

Erkrankungen des Immun­systems*

Allergie/allergi­sche Reak­tionen+



Stoffwechsel- und Ernäh­rungs­stö­rungen

  • Anorexie

  • Hyperglykämie

  • Hypokaliämie

  • Hypernatriämie

Dehydratation

Metabolische Azidose

Psychiatrische Erkrankungen

  • Depression

  • Insomnie

Nervosität

Erkrankungen des Nerven­systems*

  • Periphere sensorische Neuropathie

  • Kopfschmerzen

  • sensorische Störungen

  • Dysgeusie

  • Kopfschmerzen

  • Schwindel

  • motorische Neuritis

  • Meningismus

  • Dysarthrie

  • Reversibles posteriores Leukoenze­phalopathie-Syndrom (RPLS, auch bekannt als PRES)**

Augenerkran­kungen

  • Konjunktivitis

  • Sehstörungen

  • Vorüberge­hende Ver­min­derung der Seh­kraft

  • Störungen des Seh­fel­des

  • Optikusneu­ritis, vorüberge­hender Verlust der Sehkraft (reversibel nach Therapie­unterbrech­ung)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Ototoxizität

Taubheit

Gefäßerkran­kungen

  • Hämorrhagien

  • Flush

  • tiefe Venen­thrombose

  • Hypertonie


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Media­sti­nums

  • Dyspnoe

  • Husten

  • Epistaxis

  • Schluckauf

  • Lungen­embolie

  • Interstitielle Lungener­krankung, manchmal tödlich

  • pulmonale Fibrose**

Erkrankungen des Gastro­in­testinaltrakts*

  • Diarrhö

  • Übelkeit

  • Erbrechen

  • Stomatitis/Mukositis

  • Bauchschmerzen

  • Verstopfung

  • rektale Blutungen

  • Dyspepsie

  • gastroösophagealer Reflux

  • gastrointestinale Blutun­gen

  • Ileus

  • intestinale Obstruktion

  • Colitis ein­schließlich Clostridium difficile-Diarrhö

  • Pankreatitis

Leber- und Gallenerkran­kungen



Sinusoi­dales Obstruk­tionssyn­drom der Leber (siehe unten)

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zell­gewebes

  • Hauterkrankungen

  • Alopezie

  • Hautexfoliation (z. B. Hand-Fuß-Syndrom)

  • Erythem

  • Hautausschlag

  • gesteigertes Schwitzen

  • Nagelerkrankungen


Skelettmusku­latur-, Binde­ge­webs- und Kno­chenerkrankun­gen

Rückenschmerzen

  • Arthralgie

  • Ostealgie


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

  • Dysurie

  • abnormale Mik­tionshäufigkeit

  • Hämaturie

  • Akute Nierentu­bulusnekrose

  • Akute interstitielle Nephritis

  • Akutes Nierenver­sagen

Allgemeine Er­krankungen und Be­schwerden am Verabreichungs­ort

  • Müdigkeit

  • Fieber++

  • Asthenie

  • Schmerzen

  • Reaktionen an der Injektions­stelle+++



Untersuchun­gen

  • Erhöhte Leber­enzymwerte

  • erhöhte alka­lische Phos­pha­tase

  • erhöhtes Bili­rubin

  • erhöhte Laktat-dehydrogenase im Blut

  • Gewichtszunah­me (adjuvante Behandlung)

  • Erhöhtes Krea­tinin im Blut

  • Gewichtsabnah­me (Behand­lung des me­tas­ta­sie­renden Kar­zi­noms)


* siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt

** siehe Abschnitt 4.4.

+ Sehr häufig: häufige Allergien/allergische Reaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, die hauptsächlich während der Perfusion auftreten (häufig allergische Reaktionen wie Hautausschlag, insbesondere Urtikaria), Konjunktivitis, Rhinitis.

Häufig anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen wie Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Empfindung von Brustschmerzen und anaphylaktischer Schock++ sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder möglicherweise durch immu­no­logische Mechanismen.

+++ Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich lokaler Schmer­zen, Rötung, Schwellungen und Thrombosen wurden berichtet. Extravasation kann lokal Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Kom­plika­tionen führen können, einschließlich Nekrosen, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe 4.4)

Leber- und Gallenerkrankungen


Sehr selten (< 1/10.000): Lebersinusoides Obstruktionssyndrom, auch bekannt als Venenverschlusskrankheit der Leber oder pathologische Symptome, die mit solch einer Leberfunktionsstörung in Zusammenhang stehen, einschließlich Peliosis hepatis, noduläre regenerative Hyperplasie und perisinusoide Fibrose. Klinische Symptome können portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen sein.


Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Sehr selten (< 1/10.000):Akute tubulär-interstitielle Nephropathie, die zu einer akuten Niereninsuffiizienz führen kann.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad


Oxaliplatin/5-FU/FA

85 mg/m2 alle 2 Wochen

Behandlung der Metastasen

Adjuvante Behandlung

Alle Schwere-grade

Schwere-grad 3

Schwere-grad 4

Alle Schwere-grade

Schwere-grad 3

Schwere-grad 4

Anämie

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Neutropenie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombozyto-penie

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Febrile Neutropenie

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Neutropeni-sche Sepsis

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4

Erfahrungen nach Markteinführung mit unbekannter Häufigkeit

hämolytisches urämisches Syndrom


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad


Oxaliplatin/5-FU/FA

85 mg/m2 alle 2 Wochen

Behandlung der Metastasen

Adjuvante Behandlung

Alle Schwe­regrade

Schwe­regrad 3

Schwe­regrad 4

Alle Schwe­regrade

Schwe­regrad 3

Schwe­regrad 4

Übelkeit

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Diarrhö

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Erbrechen

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mukositis / Stomatitis

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1

Eine Prohylaxe und/oder Behandlung mit hoch wirksamen Antiemetika ist angezeigt.


Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5-FU) kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).


Erkrankungen des Nervensystems

Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Dabei handelt es sich um eine periphere sensorische Neurotopathie, welche durch Dysästhe­sien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome treten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.


Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Diese funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m2(10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1020 mg/m2(12 Zyklen).


Bei der Mehrheit der Fälle verbessern sich die neurologischen Anzeichen und Symptome oder verschwanden nach Therapieunterbrechung. 6 Monate nach Beendigung der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Patienten keine oder leichte Symptome. In der Nachbeobachtung bis zu 3 Jahren hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).


Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie begannen innerhalb von Stunden nach der An­wendung und traten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie können als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie oder als akutes laryngopharyngeales Dysästhesie-Syndrom in Erscheinung auftreten. Ein akutes laryngopharyngeales Dysästhesie-Syndrom mit einer Inzidenz zwischen 1 und 2 % ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe, ohne dass objektiv eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wäre. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, waren die Symptome auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieses Syndroms zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).


Außerdem wurden gelegentlich folgende Symptome beobachtet: Kieferspasmen, Muskelspasmen, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelzuckungen, Myoklonie, behinderte Koordinatation, Gangstörungen, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Engegefühl in der Kehle und der Brust, Druckgefühl, Unwohlsein, Schmerzen. Zusätzlich können Dysfunktionen der kranialen Nerven mit den oben genannten Ereignissen verbunden sein oder als unabhängiges Ereignis auftreten wie Ptosis, Diplopie, Aphonie, Dysphonie, Heiserkeit, manchmal als Stimmbandlähmung beschrieben, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, manchmal beschrieben als Aphasie, Trigeminusneuralgie, Gesichtsschmerzen, Augenschmerzen, verringerte Sehschärfe, Störungen des Sehfeldes.


Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind wäh­rend der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Optikusneuritis sind berichtet worden.


Erfahrungen nach Markteinführung mit unbekannter Häufigkeit

Konvulsionen


Erkrankungen des Immunsystems

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad


Oxaliplatin/5-FU/FA

85 mg/m2 alle 2 Wochen

Behandlung der Metastasen

Adjuvante Behandlung

Alle Schwe­regrade

Schwe­regrad 3

Schwe­regrad 4

Alle Schwe­regrade

Schwe­regrad 3

Schwe­regrad 4

Allergische Reaktionen/ Allergie

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

4.9 Überdosierung


Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdo­sierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen. Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sollten eingeleitet werden.



5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: andere antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen

ATC-Code: L01XA 03


Oxaliplatin ist eine antineoplastische Substanz und gehört zu einer neuen Klasse von Platinderivaten, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan („DACH“) und einer Oxalatgruppe komplexiert ist. Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer Cis-[oxalato (trans-1-1,2-DACH) platinum].


Oxaliplatin zeigt in verschiedenen Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten in vitro und antitumoraler Wirkungen in vivo. Oxaliplatin weist auch in vitround in vivoAktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.


Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluoro­uracil wurde in vitro und in vivo beobachtet.


Aus Studien zum Wirkungsmechanismus von Oxaliplatin, obwohl dieser noch nicht restlos geklärt ist, geht hervor, dass Aquo-Derivate, die im Rahmen der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen, mit DNA interagieren und Intra- und Interstrang-Quervernetzungen bilden, die einen Abbruch der DNA-Synthese bewirken, was zu zytotoxischen und antitumoralen Wir­kungen führt.


Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m2alle 2 Wochen wiederholt), kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure, in drei klinischen Studien untersucht:


Die zwei randomisierten klinischen Studien, EFC2962 bei der First-Line-Therapie und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit einer Behandlung mit 5-FU/FA allein. In der Studie EFC4584, in die refraktäre vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, war die Differenz des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen der Kombination mit Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure statistisch nicht signifikant.


Ansprechrate unter FOLFOX4 versus LV5FU2


Ansprechrate (%) (95 % CI)

unabhängige radiologische Untersuchung mit Intent-to-treat-Analyse (ITT)

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin-Monotherapie

Erstbehandlung

EFC2962

Bewertung des Ansprechens alle 8 Wochen

22

(16-27)

49

(42-46)

NA*

P-Wert = 0,0001

Vorbehandelte Patienten

EFC4584 (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA)

Bewertung des Ansprechens alle 6 Wochen

0,7

(0,0-2,7)

11,1

(7,6-15,5)

1,1

(0,2-3,2)

P-Wert < 0,0001

Vorbehandelte Patienten

EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/FA)

Bewertung des Ansprechens alle 12 Wochen

NA*

23

(13-36)

NA*

*NA = nicht zutreffend


Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)/mediane Dauer bis zur Progression (TTP) unter FOLFOX4 versus LV5FU2


Medianes PFS/TTP, Monate (95 % CI)

Unabhängige radiologische Untersuchung mit Intent-to-treat-Analyse (ITT)

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin-Monotherapie

Erstbehandlung

EFC2962 (PFS)

6,0

(5,5-6,5)

8,2

(7,2-8,8)

NA*

Log-rank P-Wert = 0,0003

Vorbehandelte Patienten

EFC4584 (TTP)

(refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA)

2,6

(1,8-2,9)

5,3

(4,7-6,1)

2,1

(1,6-2,7)

Log-rank P-Wert < 0,0001

Vorbehandelte Patienten

EFC2964

(refraktär gegen 5-FU/FA)

NA*

5,1

(3,1-5,7)

NA*

*NA = nicht zutreffend


Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 versus LV5FU2


Medianes OS, Monate (95 % CI) mit Intent-to-treat-Analyse (ITT)

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin-Monotherapie

Erstbehandlung

EFC2962

14,7

(13,0-18,2)

16,2

(14,7-18,2)

NA*

Log-rank P-Wert = 0,12

Vorbehandelte Patienten

EFC4584 (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA)

8,8

(7,3-9,3)

9,9

(9,1-10,5)

8,1

(7,2-8,7)

Log-rank P-Wert < 0,09

Vorbehandelte Patienten

EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/FA)

NA*

10,8

(9,3-12,8)

NA*

*NA = nicht zutreffend


Bei vorbehandelten Patienten (EFC4584), die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns symptomatisch waren, verbesserten sich bei einem höheren Anteil der Patienten, die mit Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Folinsäure behandelt wurden, die krankheitsabhängigen Symptome signifikant verglichen mit den Patienten, welche nur mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein behandelt wurden (27,7 % vs. 14,6 %; P = 0,0033).


Bei nicht vorbehandelten Patienten zeigten sich bezüglich jeglicher Lebensqualitätsparameter keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Jedoch waren die Lebens­qualitätsdaten im Kontrollarm im Allgemeinen besser für das Allgemein­befinden und Schmerz und schlechter für den Behandlungsarm mit Oxaliplatin bei Übelkeit und Erbrechen.


Bei der adjuvanten Therapie wurden in der vergleichenden randomisier­ten Phase-III-Studie MOSAÏC (EFC3313) 2246 Patienten (899 im Stadium II/Dukes B2 und 1347 im Stadium III/Dukes C) nach vollständiger Entfer­nung des primären Tumors des Kolonkarzinoms eingeschlossen, die mit 5-FU/FA allein (LV5FU2, N = 1123;B2/C = 448/675) oder mit einer Kombi­nation von Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123; B2/C = 451/672) behandelt wurden.

Studie EFC3313 krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (Intent-to-treat-Analyse)* für die Gesamtpopulation


Behandlungsgruppe

LV5FU2

FOLFOX4

Prozent krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebens­inter­vall (95 % CI)

73,3

(70,6-75,9)

78,7

(76,2-81,1)

Risikoverhältnis (95 % CI)

0,76

(0,64-0,89)

P-Wert (stratified log rank test)

P = 0,0008

* Medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre)


Die Studie zeigte, dass ein signifikanter Vorteil beim krankheitsfreien 3‑Jahresüberlebensintervall für die Kombination von Oxaliplatin und 5‑FU/FA (FOLFOX4) gegenüber 5-FU/FA allein (LV5FU2) besteht.


Studie EFC3313 krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (Intent-to-treat-Analyse)*, bezogen auf die Erkrankungsstadien


Erkrankungsstadium

Stadium II (Dukes B2)

Stadium III (Dukes C)

Behandlungsgruppe

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Prozent krankheits-freies 3-Jahres-Über­lebensintervall (95 % CI)

84,3

(80,9-87,7)

87,4

(84,3-90,5)

65,8

(62,2-69,5)

72,8

(69,4-76,2)

Risikoverhältnis (95 % CI)

0,79

(0,57-1,09)

0,75

(0,62-0,90)

log rank test

P = 0,151

P = 0,002

* Medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre)


Gesamtüberleben (Intent-to-treat-Analyse)

Zum Zeitpunkt der Analyse des krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebens­intervalls, welches der primäre Endpunkt der MOSAIC-Studie war, hatten 85,1 % der Patienten im FOLFOX4-Arm überlebt gegenüber 83,8 % im LV5FU2-Arm. Übertragen auf eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 %, wurde für FOLFOX4 keine statistische Signifikanz erreicht (Risikoverhältnis = 0,90).


Die Daten waren 92,2 % versus 92,4 % in der Subpopulation des Sta­diums II (Dukes B2; Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4 % versus 78,1 % der Subpopulation des Stadiums III (Dukes C; Risiko­ver­hältnis = 0,87) für FOLFOX4 bzw. LV5FU2.


Pädiatrische Patienten

Oxaliplatin in der Monotherapie wurde in einer pädiatrischen Population in 2 Phase-I- (69 Patienten) und 2 Phase-II- (90 Patienten) Studien unter­sucht. Insgesamt wurden 159 pädiatrische Patienten (7 Monate bis 22 Jahre) mit soliden Tumoren behandelt. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum in den behandelten pädiatrischen Patienten konnte nicht nachgewiesen werden. Die Ausweitung der beiden Phase-II-Studien wurde aufgrund fehlenden Tumoransprechens gestoppt.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Verbindungen wurde nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platin­spezies, ist nach einer 2-Stunden-Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m2alle drei Wochen über 1-5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m2alle zwei Wochen über 1 - 3 Zyklen wie folgt:


Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter des Platins im Ultrafiltrat nach Mehrfachgabe von Oxaliplatin von 85 mg/m2alle zwei Wochen oder 130 mg/m2alle drei Wochen


Dosis

Cmax (g/ml)

AUC0-48 (g x h/ml)

AUC (g x h/ml)

t1/2 (h)

t1/2 (h)

t1/2 (h)

Vss

(l)

CI (l/h)

85 mg/m2 Mittel-wert SD

0,814

0,193

4,19

0,647

4,68

1,40

0,43

0,35

16,8

5,74

391

406

440

199

17,4

6,35

130 mg/m2 Mittel-wert SD

1,21

0,10

8,20

2,40

11,9

4,60

0,28

0,06

16,3

2,90

273

19,0

582

261

10,1

3,07

Mittelwerte von AUC0-48und Cmaxwurden im 3. Zyklus (85 mg/m2) oder im 5. Zyklus (130 mg/m2) berechnet.

Mittelwerte von AUC, Vss, CI und CIR0-48wurden im 1. Zyklus berechnet.

Cend, Cmax, AUC, AUC0-48,Vss und CI wurden durch Nicht-Kompartimentanalyse berechnet.

t1/2, t1/2, und t1/2wurden durch Kompartimentanalyse berechnet (Zyklen 1 - 3 kombiniert).


Nach einer zweistündigen Infusion werden 15 % des verabreichten Platins in der Zirkulation wieder gefunden, die restlichen 85 % werden rasch in die Gewebe verteilt oder im Urin ausgeschieden.


Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Er­neu­erungszeit von Erythrozyten und Serumalbumin bestimmt werden. Im ultrafiltrierten Plasma wurde weder nach 85 mg/m2alle 2 Wochen noch nach 130 mg/m2alle 3 Wochen eine Kumulation von Platin beobachtet. Steady State war in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht. Die inter- und intraindividuelle Streuung ist in der Regel gering.


Die Biotransformation in vitro scheint das Ergebnis eines nicht enzy­matischen Abbaus zu sein, und es gibt keine Anzeichen eines Cyto­chrom-P450-vermittelten Abbaus des Diaminocyclohexan-(DACH)-Ringes.


Im Patienten wird Oxaliplatin weitestgehend biotransformiert, und nach Ende einer zweistündigen Infusion ist die Ausgangssubstanz in ultra­filtriertem Plasma nicht nachweisbar. Mehrere zytotoxische Biotrans­formationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinkomplexe wurden im Blutkreislauf gefunden; zu späteren Zeit­punkten auch einige inaktive Verbindungen.


Das Platin wird vorwiegend renal eliminiert, die Clearance erfolgt im Wesentlichen innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung.


Am fünften Tag konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und weniger als 3 % in den Fäzes wieder gefunden werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine signifikante Abnahme der Clearance von 17,6 2,18 l/Std. auf 9,95 1,91 l/Std. zusammen mit einer statistisch signifikanten Einschränkung des Verteilungsvolumens von 330 40,9 auf 241 36,1 l beobachtet. Der Einfluss auf die Clearance von Platin bei schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Zielorgane, die in präklinischen Tiermodellen (Mäuse, Ratten, Hunde und/oder Affen) bei Einmal- oder Mehrfachgabe identifiziert wurden, umfassen das Knochenmark, das Verdauungssystem, die Niere, die Hoden, das Nervensystem und das Herz. Die Toxizitäten in diesen Zielorganen bei Tieren entsprachen denen anderer Platinverbindungen und DNA-schädigender zytotoxischer Arzneimittel, die bei der Behand­lung humaner Krebserkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme der Auswirkungen auf das Herz. Wirkungen auf das Herz wurden ausschließ­lich bei Hunden beobachtet und schlossen elektrophysiologische Stö­rungen mit tödlichem Kammerflimmern ein. Die Kardiotoxizität wird als spezifisch für den Hund erachtet, nicht nur, weil sie nur beim Hund vorkam, sondern auch weil Dosen, vergleichbar denen, die beim Hund tödliche Kardiotoxizität hervorrufen (150 mg/m2), vom Menschen gut toleriert wurden. Präklinische Studien an sensorischen Neuronen von Ratten weisen darauf hin, dass die in Verbindung mit Oxaliplatin auftre­tenden akuten neurosensorischen Symptome auf einer Interaktion mit den spannungsabhängigen Na+-Kanälen beruhen.


Oxaliplatin war in Säugetier-Testsystemen mutagen und klastogen und führte zu embryofetaler Toxizität bei Ratten. Obwohl bisher keine Kar­zi­nogenitätsstudien durchgeführt wurden, wird Oxaliplatin als wahr­scheinliches Karzinogen angesehen.



6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Wasser für Injektionszwecke


6.2 Inkompatibilitäten


Das Arzneimittel sollte nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen In­fu­sionsbeutel oder in der gleichen Infusionsleitung gemischt werden. Wie im Abschnitt 6.6 beschrieben, kann Oxaliplatin zusammen mit Folinsäure über einen Y-Zugang verabreicht werden.



6.3 Dauer der Haltbarkeit


In der Originalverpackung: 2 Jahre


Infusionslösung:

Nach Verdünnung mit 5%iger Glucose-Lösung (50 mg/ml) konnte die chemische und physikalische Stabilität über einen Zeitraum von 48 Stun-den bei 2-8 °C und über einen Zeitraum von 6 Stunden bei 15-25 °C gezeigt werden.


Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden.


Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verant­wortung für die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbe­din­gungen beim Anwender und sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durch­geführt.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht einfrieren.


Zu den Aufbewahrungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung (Plastik-Durchstechflasche aus klarem, farblosem Cycloolefin-Copolymer) mit Bromobutyl-Stopfen.


1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung (Plastik-Durchstechflasche aus klarem, farblosem Cycloolefin-Copolymer) mit Bromobutyl-Stopfen.


1 Durchstechflasche mit 30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung (Plastik-Durchstechflasche aus klarem, farblosem Cycloolefin-Copolymer) mit Bromobutyl-Stopfen.


1 Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung (Plastik-Durchstechflasche aus klarem, farblosem Cycloolefin-Copolymer) mit Bromobutyl-Stopfen.


Packungsgrößen: 1, 5 und 10 Durchstechflasche(n)


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Anwendung


Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen sollte die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.


Hinweise zur Handhabung

Die Handhabung dieses zytotoxischen Agens durch das ärztliche oder Pflegepersonal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.


Die Zubereitung von injizierbaren Lösungen zytotoxischer Substanzen muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arznei­mittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleisten in Übereinstimmung mit den Klinikgrundsätzen. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeits­platzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trin­ken.


Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutz­brillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeits­platz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.


Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.


Schwangere müssen vor dem Umgang mit zytotoxischen Substanzen gewarnt werden und diesen vermeiden.


Jedes zerbrochene Behältnis muss mit derselben Sorgfalt behandelt werden und ist als kontaminierter Abfall zu betrachten. Kontaminierter Abfall sollte in geeignet gekennzeichneten festen Behältnissen verbrannt werden. Siehe unten Abschnitt „Entsorgung“.


Sollte Oxaliplatin als Konzentrat oder Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.


Sollte Oxaliplatin als Konzentrat oder Infusionslösung mit der Schleimhaut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Besondere Vorsichtshinweise für die Anwendung


Hinweise für die Anwendung mit Folinsäure (wie Calciumfolinat oder Dinatriumfolinat)

250 bis 500 ml 5%ige Glucose-Infusionslösung (50 mg/ml), die 85 mg/m2Oxaliplatin enthält, wird gleichzeitig mit Folinsäure-Infusionslösung (Folinsäure in 5%iger Glucose-Lösung (50 mg/ml)) über einen Y-Zugang, der unmittelbar am Infusionsort liegt, über 2 bis 6 Stunden intravenös infundiert.


Diese zwei Arzneimittel dürfen nicht im gleichen Infusionsbeutel gemischt werden. Folinsäure (FA) darf kein Trometamol als Bestandteil enthalten und darf nur mit isotonischer 5%iger Glucose-Lösung (50 mg/ml) verdünnt werden. Nicht alkalische Lösungen, Natriumchlorid oder andere chloridhaltige Lösungen verwenden.



Hinweise für die Anwendung mit 5-Fluorouracil

Oxaliplatin sollte immer vor Fluoropyrimidinen, z. B. 5-Fluorouracil (5-FU), verabreicht werden.


Nach der Gabe von Oxaliplatin den Zugang durchspülen and danach 5-Fluorouracil (5-FU) verabreichen.

Für weitere Informationen zu Arzneimittelkombinationen mit Oxaliplatin siehe die entsprechenden Fachinformationen.


NUR die empfohlenen Lösungsmittel verwenden (siehe unten).


Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.


Verdünnung vor der Infusion

Die erforderliche Menge des Konzentrates wird aus der Durchstech­flasche entnommen und mit 250 ml bis 500 ml einer 5%igen Glucose-Lösung (50 mg/ml) verdünnt, um eine Oxaliplatin-Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,7 mg/ml zu erhalten. Für den Konzentrationsbereich von 0,2 mg/ml bis 2 mg/ml konnte die physikochemische Stabilität belegt werden.


Die Infusionslösung wird als intravenöse Infusion verabreicht.


Nach Verdünnung mit 5%iger Glucose-Lösung (50 mg/ml) konnte die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung über einen Zeitraum von 48 Stunden bei 2 - 8 °C und über einen Zeitraum von 6 Stunden bei 15 - 25 °C gezeigt werden.


Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionszubereitung sofort ver­wendet werden.


Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verant­wortung für die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedin­gungen beim Anwender.


Die Kompatibilität der Oxaliplatin-Infusionslöung mit hauptsächlich aus PVC bestehenden Infusionssystemen wurde getestet.


Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.


Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Infsuionslösung ist zu verwerfen.


NIEMALS mit Natriumchlorid oder chloridhaltigen Lösungen verdünnen.


Die Kompatibilität der Oxaliplatin-Infusionslöung mit hauptsächlich aus PVC bestehenden Infusionssystemen wurde getestet.


Infusion

Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.


Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucose-Lösung, um eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu erhalten, muss über einen peripher- oder zentralvenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Wird Oxaliplatin zusammen mit 5-Fluorouracil gegeben, muss die Oxaliplatin-Infusion vor der Gabe von 5-Fluorouracil erfolgen.


Entsorgung

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Verdünnung und Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.


7. Inhaber der Zulassung


Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908 - 0

Telefax: (08024) 908 – 1290

E-Mail: medwiss@hexal.com


8. Zulassungsnummer


76246.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung


14.04.2010


10. Stand der Information


Februar 2013


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig




Var IB/007 Seite 24 von 24 Februar 2013