Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Oxaliplatin dura 5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

50 mg Durchstechflasche: Jede 30 ml-Durchstechflasche enthält 50 mg Oxaliplatin zur Rekonstitution in 10 ml Lösungsmittel.

100 mg Durchstechflasche: Jede 50 ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Oxaliplatin zur Rekonstitution in 20 ml Lösungsmittel.

1 ml der rekonstituierten Infusionslösung enthält 5 mg Oxaliplatin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes lyophilisiertes Pulver.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Oxaliplatin wird in Kombination mit 5‑Fluorouracil (5‑FU) und Folinsäure angewendet:

- zur adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors.

- zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Integrität des Arzneimittels, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleisten in Übereinstimmung mit den Klinikgrundsätzen. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken( siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung

NUR FÜR ERWACHSENE

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m² Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m² KOFintravenös alle 2 Wochen.

Die Dosierung sollte entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oxaliplatin ist immer vor Fluorpyrimidinen, z. B. 5‑Fluorouracil (5‑FU), zu verabreichen.

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5 %igen (50 mg/ml) Glucose-Lösung verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,70 mg/ml zu ergeben; 0,70 mg/ml ist die höchste Konzentration, die in der klinischen Praxis für eine Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m²KOF eingesetzt wird.

Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5‑Fluorouracil (5‑FU)-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5‑Fluorouracil (5‑FU) als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.

Besondere Patientengruppen:

- Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde Oxaliplatin nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kann die Behandlung mit der üblichen empfohlenen Dosierung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

- Leberfunktionsstörung:

In einer Phase‑I‑Studie, die Patienten mit Leberfunktionsstörung unterschiedlichen Grades einschloss, schienen Häufigkeit und Schweregrad der hepato-biliären Störungen mit dem Fortschreiten der Erkrankung und pathologischen Leberwerten vor Behandlungsbeginn in Zusammenhang zu stehen. In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.

- Ältere Patienten:

Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5‑Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosierungsanpassung erforderlich.

- Kinder und Jugendliche:

Für Oxaliplatin gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern. Zur Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren liegen keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5 %igen Glucose-Lösung, um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu geben, muss über einen zentral- oder peripher-venösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der 5‑Fluorouracil (5‑FU)-Infusion gegeben werden.

Im Falle einer Extravasation muss die Infusion sofort abgebrochen werden.

Hinweise für die Anwendung:

Oxaliplatin muss vor Gebrauch rekonstituiert und weiterverdünnt werden.Zur Rekonstitution und Verdünnung des lyophylisierten Arzneimittels dürfen ausschließlich 5 %ige (50 mg/ml) Glucose-Lösungen verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten

- mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin oder dem sonstigen Bestandteil Lactose-Monohydrat.

- in der Stillzeit.

- die vor Beginn der ersten Anwendung eine Myelosuppression haben, belegt durch Neutrophilenzahlen unter 2x10⁹/l und/oder Thrombozytenzahlen unter 100x10⁹/l.

- die eine periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung vor Beginn der ersten Anwendung haben.

- mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance kleiner 30 ml/min).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Oxaliplatin sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines onkologisch qualifizierten Arztes erfolgen.

Niereninsuffizienz

Da keine ausreichenden Informationen zur Sicherheit bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen, darf die Anwendung bei dieser Patientengruppe nur nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden. In diesem Fall muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht und die Dosierung entsprechend der Toxizität angepasst werden.

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung (Häufigkeit nicht bekannt). Oxaliplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer erkennbaren mikroangiopathischen-hämolytischen Anämie, wie rasch fallendes Hämoglobin mit begleitender Thrombozytopenie, Anstieg des Serumbilirubins, Serumkreatinins, Blutharnstoffstickstoffs oder LDH, abgesetzt werden. Trotz Abbruch der Therapie kann eine Niereninsuffizienz bestehen bleiben und eine Dialyse kann erforderlich sein.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindungen müssen bezüglich allergischer Symptome überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktoider Reaktionen ist die Infusion sofort abzubrechen, und geeignete symptomatische Maßnahmen sind einzuleiten. Eine erneute Exposition mit Oxaliplatin ist bei diesen Patienten kontraindiziert. Allergische Kreuzreaktionen, manchmal tödlich, sind zu allen Platinverbindungen berichtet worden.

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen, und eine lokale symptomatische Behandlung ist einzuleiten.

Neurologische Symptome

Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin ist in besonderem Maße zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung durchzuführen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.

Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer zweistündigen Oxaliplatin-Infusion laryngopharyngeale Dysästhesien verspüren (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Periphere Neuropathie

Treten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), ist eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden durchzuführen:

• Wenn die Beschwerden länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belastend sind, muss die nachfolgende Oxaliplatin-Dosis von 85 auf 65 mg/m² KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m² KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

• Wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die nachfolgende Oxaliplatin-Dosis von 85 auf 65 mg/m² KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m² KOF (adjuvante Behandlung) verringert werden.

• Wenn Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Oxaliplatin-Behandlung zu unterbrechen.

• Bei Besserung der Beschwerden nach Unterbrechung der Oxaliplatin-Behandlung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie auch noch nach dem Ende der Behandlung persistieren können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahren nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Fälle eines Reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms (RPLS, auch bekannt als PRES, Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom) sind bei Patienten unter einer Chemotherapie in Kombination mit Oxaliplatin berichtet worden. RPLS ist eine seltene, reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Störung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS kann durch Darstellung des Gehirns mittels bildgebender Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie) bestätigt werden.

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Dehydratation

Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).

Durch schweren Durchfall/schweres Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5‑Fluorouracil (5‑FU) kombiniert wird. In Einzelfällen wurde über eine Pankreatitis berichtet.

Bei Auftreten hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl < 1,5 x 10⁹/l oder Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l) muss die Aufnahme des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die hämatologischen Werte wieder im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Oxaliplatin-Behandlung sowie vor jedem nachfolgenden Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden.

Die Patienten müssen über die Risiken beim Auftreten von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin und 5‑Fluorouracil (5‑FU) entsprechend informiert werden, so dass sie sich unverzüglich wegen einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können.

Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis sich die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10⁹/l beträgt.

Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5‑Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) müssen die für 5‑Fluorouracil normalerweise empfohlenen Dosierungen auf Grund dessen Toxizität angepasst werden.

Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4, einer Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Neutrophilenzahl < 1,0 x 10⁹/) oder einer Thrombopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l) muss neben einer erforderlichen Anpassung der 5‑Fluorouracil-Dosierung die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m² KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. 75 mg/m² KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

In Fällen von nicht erklärbaren Atembeschwerden, wie trockenem Husten, Dyspnoe, Rasseln oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Leberstörungen

Bei pathologischen Leberwerten oder portaler Hypertonie, die nicht offensichtlich auf Lebermetastasen zurückzuführen ist, sollten sehr seltene Fälle von arzneimittelinduzierten Erkrankungen der Lebergefäße in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Zur Anwendung in der Schwangerschaft, siehe Abschnitt 4.6.

Fertilität

Genotoxische Effekte wurden in präklinischen Studien mit Oxaliplatin beobachtet. Deshalb sollte männlichen Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, angewiesen werden, kein Kind während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung zu zeugen und sich über Spermakonservierung vor der Behandlung beraten zu lassen, da Oxaliplatin eine Infertilität hervorrufen kann, die irreversibel sein kann.

Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5‑Fluorouracil eine Einmalgabe von 85 mg/m² KOFOxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Änderungen der 5‑Fluorouracil-Plasmaspiegel beobachtet.

In‑vitrowurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig die im Folgenden aufgeführten Mittel verwendet wurden: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen bisher keine Erkenntnisse hinsichtlich der Sicherheit einer Oxaliplatin-Verabreichung während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher wird die Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen. Die Anwendung von Oxaliplatin sollte nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden.

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen müssen während und bis zu 4 Monaten nach der Behandlung bei Frauen ergriffen werden.

Stillzeit

Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Oxaliplatin-Therapie darf nicht gestillt werden.

Fertilität

Oxaliplatin kann zu Infertilität führen (siehe Abschnitt 4.4).

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen müssen während und bis zu 4 Monaten nach der Behandlung bei Frauen und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung bei Männern ergriffen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch erhöht sich während der Behandlung mit Oxaliplatin das Risiko für das Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie anderer neurologischer Symptome, die den Gang und das Gleichgewicht beeinträchtigen und einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können.

Sehstörungen, insbesondere ein vorübergehender Sehverlust (reversibel nach Therapieunterbrechung), können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Deshalb sollten die Patienten vor den möglichen Auswirkungen auf die Verkehrsfähigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Auftreten dieser Nebenwirkung gewarnt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse von Oxaliplatin in Kombination mit 5‑Fluorouracil (5‑FU)/Folinsäure (FA) waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologische (akute und dosisabhängige, kumulative peripher-sensorische Neuropathie). Insgesamt waren diese unerwünschten Ereignisse häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxaliplatin und 5‑Fluorouracil (5‑FU)/Folinsäure (FA) als mit 5‑Fluorouracil (5‑FU)/Folinsäure (FA) alleine.

Die nachfolgend aufgeführten Daten zu den Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossene Patienten 416 und 1.108 im Oxaliplatin- + 5‑FU/Folinsäure-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Weitere Einzelheiten werden nach der Tabelle angeführt.

MedDRA Organklassen-system	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen*	- Infektionen	- Rhinitis, - Infektion der oberen Atemwege - neutro-penische Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des Lymph-systems*	- Anämie, - Neutropenie, - Thrombozyto- penie - Leukopenie - Lymphopenie	- febrile Neutropenie		- Immuno- allergische Thrombozyto- penie - hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems*	- Allergie/ allergische Reaktionen+	- Anaphylak- tische/ anaphylak- toide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie und anphylaktischer Schock++
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen	- Anorexie - Hyperglykämie - Hypokaliämie - Hypernatriämie	- Dehydratation	- Metabolische Azidose
Psychiatrische Erkrankungen		- Depression - Insomnie	- Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems*	- Peripher- sensorische Neuropathie - Sensorische Störungen - Dysgeusie - Kopfschmerzen	- Schwindel - motorische Neuritis - Meningismus		- Dysarthrie - Reversibles posteriores Leukoenzephalo- pathie-Syndrom (RPLS bzw. PRES) (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkran-kungen		- Konjunktivitis - Sehstörungen		- Vorübergehende Verminderung der Sehkraft - Störungen des Sehfeldes - Optikusneuritis - vorübergehender Sehverlust, reversibel nach Therapie- unterbrechung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			- Ototoxizität	- Taubheit
Gefäßerkran-kungen		- Hämorrhagien - Flush - tiefe Venen- thrombose - Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	- Dyspnoe - Husten - Epistaxis	- Schluckauf - Lungen- embolie		- Interstitielle Lungenerkran- kung, manchmal tödlich - pulmonale Fibrose**
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts*	- Übelkeit - Durchfall - Erbrechen - Stomatitis/ Mukositis - Bauchschmerzen - Verstopfung	- Dyspepsie - gastro- ösophagealer Reflux - rektale Blutungen - gastro- intestinale Blutungen	- Ileus - intestinale Obstruktion	- Colitis, einschließlich Clostridium difficile Diarrhö - Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes	- Haut- erkrankungen - Alopezie	- Exfoliation (z. B. Hand- Fuß-Syndrom) - Erythem - Haut- ausschlag - gesteigertes Schwitzen - Nagel- erkrankungen
Skelett-muskulatur- und Bindegewebs-erkrankungen	- Rücken- schmerzen	- Arthraligie - Osteoalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		- Hämaturie - Dysurie - anormale Miktions- häufigkeit
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verab-reichungsort	- Müdigkeit - Fieber+++ - Asthenie - Schmerzen - Reaktionen an der Injektions- stelle++++
Untersuchungen	- Erhöhte Leberenzyme im Blut - erhöhte alkalische Phosphatase im Blut - erhöhtes Bilirubin im Blut - erhöhte Laktat- Dehydrogenase- spiegel im Blut - Gewichts- zunahme (bei adjuvanter Therapie)	- Erhöhtes Kreatinin im Blut - Gewichts- abnahme (Behandlung des metas- tasierenden kolorektalen Karzinoms)

* Siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt.

** Siehe Abschnitt 4.4

+ Sehr häufig: Allergien/allergische Reaktionen, die meist während der Infusion auftreten, manchmal fatal, (häufig allergische Reaktionen wie Hautausschlag, besonders Urtikaria, Konjunktivitis, Rhinitis).

++ Häufig: anaphylaktische Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.

+++ Sehr häufig: Fieber, Rigor (Tremor), entweder aufgrund einer Infektion (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder möglicherweise durch immunologische Mechanismen.

++++ Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich lokalisierte Schmerzen, Rötung, Schwellung und Thrombose wurden berichtet. Eine Extravasation kann lokal Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen einschließlich Nekrose führen können, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Oxaliplatin und 5‑FU/Folinsäure85 mg/m²	Metastasierende Erkrankung			Adjuvante Behandlung
Alle 2 Wochen	Alle Schweregrade	Grad 3	Grad 4		Alle Schweregrade	Grad 3	Grad 4
Anämie	82,2	3	< 1		75,6	0,7	0,1
Neutropenie	71,4	28	14		78,9	28,8	12,3
Thrombozytopenie	71,6	4	< 1		77,4	1,5	0,2
Febrile Neutropenie	5,0	3,6	1,4		0,7	0,7	0,0
Neutropenische Sepsis	1,1	0,7	0,4		1,1	0,6	0,4

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit unbekannter Häufigkeit:

Hämolytisches urämisches Syndrom.

Erkrankungen des Immunsystems

Inzidenz auf allergische Reaktionen, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Oxaliplatin und 5‑FU / Folinsäure 85 mg/m²	Metastasierende Erkrankung			Adjuvante Behandlung
Alle 2 Wochen	Alle Schweregrade	Grad 3	Grad 4	Alle Schweregrade	Grad 3	Grad 4
Allergische Reaktionen/Allergie	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Erkrankungen des Nervensystems

Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Dabei handelt es sich um eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome traten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.

Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m² (12 Zyklen).

Bei der Mehrheit der Fälle besserten sich die neurologischen Symptome oder verschwanden nach Therapieunterbrechung. 6 Monate nach Beendigung der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Patienten keine oder leichte Symptome. In der Nachbeobachtung bis zu 3 Jahren hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).

Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten für gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie in Erscheinung. Ein akutes laryngopharyngeales Dysästhesie-Syndrom tritt bei 1 % bis 2 % der Patienten auf und ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie und Dyspnoe/Erstickungsgefühl, ohne dass objektiv eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wäre. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, war die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieses Syndroms zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich wurden auch andere Symptome beobachtet, die Kieferspasmen/Muskelspasmen/unwillkürliche Muskelkontraktionen/Muskelzuckungen/ Myoklonus, Koordinationsstörungen/Gangstörungen/ Ataxie/Gleichgewichtsstörungen, Engegefühl/ Druckgefühl/Unwohlsein/Schmerzen im Halsbereich oder Brustraum umfassten.

Zusätzlich können damit Störungen der Hirnnerven verbunden sein oder als isolierte Ereignisse Ptosis, Diplopie, Aphonie/Dysphonie/ Heiserkeit, manchmal als Stimmbandlähmung beschrieben, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, manchmal als Aphasie beschrieben, Trigeminusneuralgie/Gesichtsschmerzen/ Augenschmerzen, Verminderung der Sehkraft, Störungen des Sehfeldes auftreten.

Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet worden.

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit unbekannter Häufigkeit:

Konvulsion.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Oxaliplatin und 5‑FU/Folinsäure 85 mg/m²		Metastasierende Erkrankung				Adjuvante Behandlung
Alle 2 Wochen	Alle Schweregrade		Grad 3	Grad 4	Alle Schweregrade		Grad 3	Grad 4
Übelkeit	69,9		8	< 1	73,7		4,8	0,3
Diarrhöl	60,8		9	2	56,3		8,3	2,5
Erbrechen	49,0		6	1	47,2		5,3	0,5
Mukositis/Stomatitis	39,9		4	< 1	42,1		2,8	0,1

Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.

Durch schweren Durchfall/starkes Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5‑Fluorouracil kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten (< 1/10.000):

Sinusoidales Obstruktionssyndrom der Leber, auch bekannt als veno-okklusives Syndrom der Leber, oder pathologische Manifestationen, die mit einer solchen Leberstörung in Zusammenhang stehen, einschließlich Peliosis hepatis, nodulärer regenerativer Hyperplasie und perisinusoidaler Fibrose, wurden berichtet. Klinische Manifestationen können portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen sein.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten (< 1/10.000):

Akute tubuläre Nekrose, akute interstitielle Nephropathie und akute Niereninsuffizienz.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.deanzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der unerwünschten Ereignisse zu rechnen. Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sollten eingeleitet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Substanzen, Platinverbindungen

ATC‑Code: L01XA 03.

Oxaliplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff und gehört zu einer neuen Klasse von Platinderivaten, bei denen das Platinatom mit 1,2‑Diaminocyclohexan („DACH”) und einer Oxalatgruppe komplexiert ist.

Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, (SP‑4‑2)-[(1R,2R)‑Cyclohexan-1,2‑diamin-kN,kN’][ethandioato(2-)-kO¹,kO²]platin.

Wirkmechanismus

Oxaliplatin zeigt in verschiedenen Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten (in‑vitro) und antitumoraler Wirkungen (in‑vivo). Oxaliplatin weist auch in‑vitround in‑vivoAktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.

Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5‑Fluorouracil (5‑FU) wurde in‑vivound in‑vitrobeobachtet.

Aus Studien zum Wirkungsmechanismus von Oxaliplatin, obwohl dieser noch nicht restlos geklärt ist, geht hervor, dass Aquo-Derivate, die im Rahmen der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen, mit DNA interagieren und Inter- und Intrastrang-Quervernetzungen bilden, die einen Abbruch der DNA‑Synthese bewirken, was zu Zytotoxizität und antitumoraler Wirkung führt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m² alle 2 Wochen), kombiniert mit 5‑Fluorouracil (5‑FU)/Folinsäure (FA), in drei klinischen Studien untersucht:

• First-Line-Therapie: Eine 2‑armige vergleichende randomisierte Phase‑III‑Studie EFC2962 mit 420 Patienten, die entweder 5‑FU/Folinsäure allein (LV5FU2, N = 210) oder die Kombination von Oxaliplatin mit 5‑FU/Folinsäure (FOLFOX4, N = 210) erhielten.

• Vorbehandelte Patienten: In einer 3‑armigen vergleichenden randomisierten Phase‑III‑Studie EFC4584 waren 821 Patienten eingeschlossen, die refraktär auf Irinotecan (CPT‑11) und 5‑FU/Folinsäure waren und entweder mit 5‑FU/Folinsäure allein (LV5FU2, N = 275), mit Oxaliplatin als Monotherapie (N = 275) oder einer Kombination von Oxaliplatin mit 5‑FU/Folinsäure (FOLFOX4, N = 271) behandelt wurden.

• Schließlich, die nicht kontrollierte Phase‑II‑Studie EFC2964 mit Patienten, die nicht auf eine Behandlung mit 5‑Fluorouracil (5‑FU)/Folinsäure (FA) allein ansprachen und die mit einer Kombination von Oxaliplatin mit 5‑Fluorouracil (5‑FU) /Folinsäure (FA) (FOLFOX4, N = 57) behandelt wurden.

Die 2 randomisierten klinischen Studien, EFC2962 bei der First–Line–Behandlung und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit einer Behandlung mit 5‑FU/ FA allein. In der Studie EFC4584, in die vorbehandelte refraktäre Patienten eingeschlossen wurden, war die Differenz des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen der Kombination mit Oxaliplatin und 5‑Fluorouracil (5‑FU)/Folinsäure (FA) nicht statistisch signifikant.

Ansprechrate unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Ansprechrate, % (95 % KI) unabhängige radiologische Untersuchung ITT‑Analyse	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin-Monotherapie
Erstbehandlung EFC2962	22 (16-27)	49 (42-46)	NA*
Bewertung des Ansprechens alle 8 Wochen	p = 0,0001
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (refraktär gegen CPT‑11 + 5‑FU/Folinsäure)	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
Bewertung des Ansprechens alle 6 Wochen	p< 0,0001
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5‑FU/Folinsäure) Bewertung des Ansprechens alle 12 Wochen	NA*	23 (13-36)	NA*

* NA: nicht zutreffend

Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)/mediane Dauer bis zur Progression (TTP)

FOLFOX4 versus LV5FU2

Mediane PFS/TTP, Monate (95 % KI) unabhängige radiologische Untersuchung ITT‑Analyse	LV5FU2		FOLFOX4	Oxaliplatin-Monotherapie
Erstbehandlung EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)		8,2 (7,2-8,8)	NA*
		Log-rank p = 0,0003
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (TTP) (refraktär gegen CPT‑11 + 5‑FU/Folinsäure)	2,6 (1,8-2,9)		5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
		Log-rank p< 0,0001
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5 FU/Folinsäure)	NA*		5,1 (3,1-5,7)	NA*

* NA: nicht zutreffend

Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Medianes OS, Monate (95 % KI) ITT‑Analyse	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin-Monotherapie
Erstbehandlung EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
	Log-rank p = 0,12
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (refraktär gegen CPT‑11 + 5‑FU/Folinsäure)	8,8 (7,3 - 9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Log-rank p = 0,09
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5‑FU/Folinsäure)	NA*	10,8 (9,3-12,8)	NA*

*NA: nicht zutreffend

Bei vorbehandelten Patienten (EFC4584) mit Krankheitssymptomen zu Therapiebeginn (Baseline) besserten sich die Symptome signifikant bei einem höheren Anteil der Patienten, die mit Oxaliplatin/5 ‑Fluorouracil/Folinsäure behandelt wurden, verglichen mit den Patienten unter alleiniger Gabe von 5‑Fluorouracil/Folinsäure (27,7 % vs. 14,6 %; p = 0,0033).

Bei nicht vorbehandelten Patienten (EFC2962) zeigte sich in beiden Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Lebensqualität. Jedoch zeigte sich bei der Bewertung der Lebensqualität der Kontrollarm im Allgemeinen überlegen hinsichtlich der Parameter Allgemeinbefinden und Schmerz, die mit Oxaliplatin behandelte Gruppe unterlegen hinsichtlich der Parameter Übelkeit und Erbrechen.

Bei der adjuvanten Therapie wurden in der vergleichenden randomisierten Phase‑III‑Studie MOSAIC (EFC3313) 2246 Patienten (899 im Stadium II/Dukes B2 und 1347 im Stadium III/Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors des Kolonkarzinoms eingeschlossen und mit 5‑FU/Folinsäure allein (LV5FU2, 1123 Patienten; B2/C = 448/675) oder mit einer Kombination von Oxaliplatin und 5‑FU/Folinsäure (FOLFOX4, 1123 Patienten; B2/C = 451/672) behandelt.

EFC3313 krankheitsfreies 3‑Jahres-Überlebensintervall (ITT‑Analyse)* für die gesamte Population

Behandlungsgruppe	LV5FU2	FOLFOX4
Prozent krankheitsfreies 3‑Jahres-Überlebensintervall (95 % CI)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Risikoverhältnis (95 % CI)	0,76 (0,64-0,89)
Stratifizierter Log-rank-Test	p = 0,0008

* medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten wurden über mindestens 3 Jahre nachbeobachtet)

Die Studie zeigte, dass ein signifikanter Vorteil beim krankheitsfreien 3‑Jahres-Überlebensintervall für die Kombination von Oxaliplatin und 5‑FU/Folinsäure (FOLFOX4) gegenüber 5‑FU/Folinsäure allein (LV5FU2) besteht.

EFC3313 krankheitsfreies 3‑Jahres-Überlebensintervall (ITT‑Analyse)* bezogen auf die Erkrankungsstadien

Stadium	Stadium II (Dukes B2)			Stadium III (Dukes C)
Behandlungsgruppe		LV5FU2	FOLFOX4		LV5FU2	FOLFOX4
Prozent krankheitsfreies 3‑Jahres-Überlebensintervall (95 % CI)		84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)		65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Risikoverhältnis (95 % CI)	0,79 (0,57-1,09)			0,75 (0,62-0,90)
Log-rank-Test	p = 0,151			p = 0,002

* medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten wurden über mindestens 3 Jahre nachbeobachtet)

Gesamtüberleben (ITT‑Analyse):

Zum Zeitpunkt der Analyse des erkrankungsfreien 3‑Jahres-Intervalls, welches der primäre Endpunkt der MOSAIC-Studie war, hatten 85,1 % der Patienten im FOLFOX4‑Arm überlebt gegenüber 83,8 % im LV5FU2‑Arm. Übertragen auf eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 %, wurde für FOLFOX4 keine statistische Signifikanz erreicht (Risikoverhältnis = 0,90). Die Daten waren 92,2 % versus 92,4 % in der Subpopulation des Stadiums II (Dukes B2; Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4 % versus 78,1 % der Subpopulation des Stadiums III (Dukes C; Risikoverhältnis = 0,87) für FOLFOX4 bzw. LV5FU2.

Kinder und Jugendliche

Oxaliplatin in der Monotherapie wurde in einer pädiatrischen Population in 2 Phase‑I- (69 Patienten) und 2 Phase‑II- (90 Patienten) Studien untersucht. Insgesamt wurden 159 pädiatrische Patienten (7 Monate bis 22 Jahre) mit soliden Tumoren behandelt.

Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum in den behandelten pädiatrischen Patienten konnte nicht nachgewiesen werden. Die Ausweitung der beiden Phase‑II‑Studien wurde aufgrund fehlenden Ansprechens der Tumoren gestoppt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Komponenten wurde nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platinspezies, ist nach einer zweistündigen Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m² alle 3 Wochen über 1‑5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m² alle 2 Wochen über 1 bis 3 Zyklen wie folgt:

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter im Ultrafiltrat nach Mehrfachgabe von Oxaliplatin von 85 mg/m² alle 2 Wochen oder 130 mg/m² alle 3 Wochen

Dosis	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2ß	t1/2γ	Vss	Cl
	µg/ml	µg*h/ml	µg.h/ml	h	h	h	l	l/h
85 mg/m² Mittelwert	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SD	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m² Mittelwert	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SD	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Mittelwerte von AUC_0-48und C_maxwurden für Zyklus 3 (85 mg/m²) oder für Zyklus 5 (130 mg/m²) berechnet.

Mittelwerte von AUC, V_ss, Cl und Cl_R0-48wurden für Zyklus 1 berechnet.

C_end, C_max, AUC, AUC_0-48, V_ssund CL wurden durch Nicht-Kompartimentanalyse berechnet, t_1/2α, t_1/2ßund t_1/2γwurden durch Kompartimentanalyse berechnet (Zyklen 1‑3 kombiniert).

Verteilung

Nach einer zweistündigen Infusion werden 15 % des verabreichten Platins in der Zirkulation wiedergefunden, die restlichen 85 % werden rasch in die Gewebe verteilt oder im Urin ausgeschieden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Erneuerungszeit von Erythrozyten und Serumalbumin bestimmt werden. Im ultrafiltrierten Plasma wurde weder nach 85 mg/m² alle 2 Wochen noch nach 130 mg/m² alle 3 Wochen eine Kumulation von Platin beobachtet. Steady statewar in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht. Die inter- und intraindividuelle Streuung ist in der Regel gering.

Biotransformation

Die Biotransformation in‑vitroscheint das Ergebnis eines nicht enzymatischen Abbaus zu sein, und es gibt keine Anzeichen eines Cytochrom‑P450-vermittelten Abbaus des Diaminocyclohexan- (DACH)-Ringes.

Im Patienten wird Oxaliplatin weitestgehend biotransformiert, und nach Ende einer zweistündigen Infusion ist die Ausgangssubstanz in ultrafiltriertem Plasma nicht nachweisbar. Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinkomplexe wurden im Blutkreislauf gefunden; zu späteren Zeitpunkten auch zusammen mit einigen inaktiven Verbindungen.

Elimination

Das Platin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Clearance erfolgt im Wesentlichen innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung.

Am fünften Tag konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und weniger als 3 % in den Fäzes wieder gefunden werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine signifikante Abnahme der Clearance von 17,6 ± 2,18 l/h auf 9,95 ± 1,91 l/h zusammen mit einer signifikanten Einschränkung des Verteilungsvolumens von 330 ± 40,9 auf 241 ± 36,1 l beobachtet. Der Einfluss einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Clearance von Platin wurde nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zielorgane, die in nicht klinischen Tiermodellen (Mäuse, Ratten, Hunde und/oder Affen) bei Einmal- und Mehrfachgabe identifiziert wurden, umfassten das Knochenmark, das Verdauungssystem, die Niere, die Hoden, das Nervensystem und das Herz. Die Toxizitäten in diesen Organen bei Tieren entsprachen denen anderer Platinverbindungen und DNA-schädigender zytotoxischer Arzneimittel, die bei der Behandlung humaner Krebserkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme der Auswirkungen auf das Herz. Wirkungen auf das Herz wurden ausschließlich bei Hunden beobachtet und schlossen elektrophysiologische Störungen mit tödlichem Kammerflimmern ein. Die Kardiotoxizität wird als spezifisch für den Hund erachtet, nicht nur, weil sie nur beim Hund vorkam, sondern auch weil Dosen, vergleichbar denen, die beim Hund tödliche Kardiotoxizität hervorrufen (150 mg/m²), vom Menschen gut toleriert wurden.

Nicht klinische Studien an sensorischen Neuronen von Ratten weisen darauf hin, dass die in Verbindung mit Oxaliplatin auftretenden akuten neurosensorischen Symptome auf einer Interaktion mit den spannungsabhängigen Na⁺‑Kanälen beruhen.

Oxaliplatin war in Säugetier-Testsystemen mutagen und klastogen und führte zu embryofetaler Toxizität bei Ratten. Obwohl bisher keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt wurden, wird Oxaliplatin als wahrscheinliches Karzinogen angesehen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

6.2 Inkompatibilitäten

Das verdünnte Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln im selben Infusionsbeutel oder in derselben Infusionsleitung gemischt werden. Gemäß den Anweisungen für die Handhabung wie im Abschnitt 6.6 beschrieben, kann Oxaliplatin zusammen mit Folinsäure über einen Y‑Anschluss verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Rekonstituierte Lösung in der Original-Durchstechflasche:

Aus mikrobiologischer und chemischer Sicht sollte die die rekonstituierte Lösung sofort weiterverdünnt werden.

Infusionslösung:

Nach Verdünnen der rekonstituierten Lösung mit 5 %iger (50 mg/ml) Glucose-Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 48 Stunden bei 2°C bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C dauern soll,es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Für Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Glas-Durchstechflaschen Typ I mit Gummistopfen aus Bromobutyl und Bördelkappe.

Packungen mit 1, 2, 3, 5, 10 oder 50 Durchstechflasche/n mit
50 mg Oxaliplatin.

Packungen mit 1, 2, 3, 5, 10 oder 50 Durchstechflasche/n mit
100 mg Oxaliplatin.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und Handhabung

Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen muss die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.

Hinweise zur Handhabung

Die Handhabung dieses zytotoxischen Agens durch das ärztliche oder Pflegepersonal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Wirkstoffe muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Integrität des Arzneimittels, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleisten in Übereinstimmung mit den Klinikgrundsätzen. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.

Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.

Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Schwangere müssen vor dem Umgang mit zytotoxischen Substanzen gewarnt werden und diesen vermeiden.

Jedes zerbrochene Behältnis muss mit derselben Sorgfalt behandelt werden und ist als kontaminierter Abfall zu betrachten. Kontaminierter Abfall sollte in geeignet gekennzeichneten festen Behältnissen verbrannt werden. Siehe unten: Abschnitt „Entsorgung”.

Sollte Oxaliplatin als Pulver, rekonstituierte Lösung oder Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Sollte Oxaliplatin als Pulver, rekonstituierte Lösung oder Infusionslösung mit der Schleimhaut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Besondere Vorsichtshinweise für die Anwendung

• DARF NICHT mit aluminiumhaltigen Injektionsmaterialien verwandt werden.

• DARF NICHT unverdünnt verabreicht werden.

• Nur 5 %ige (50 mg/ml) Glucose-Lösung für die Verdünnung verwenden. DARF NICHT für die Infusion mit Lösungen rekonstituiert oder verdünnt werden, die Natriumchlorid oder andere Chloride enthalten.

• DARF NICHT mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel oder in der gleichen Infusionsleitung gemischt werden.

• DARF NICHT mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5‑Fluorouracil (5‑FU), Folinsäure (FA)‑Zubereitungen, die Trometamol als Bestandteil enthalten, sowie Trometamolsalzen anderer Wirkstoffe gemischt werden. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen beeinflussen die Stabilität von Oxaliplatin nachteilig.

Hinweise für die Anwendung mit Folinsäure (FA) (wie Calciumfolinat oder Dinatriumfolinat):

250 bis 500 ml 5 %ige (50 mg/ml) Glucose-Infusionslösung, die 85 mg/m²Oxaliplatin enthält, wird gleichzeitig mit Folinsäure (FA)‑Infusionslösung (Folinsäure (FA) in 5 %iger (50 mg/ml) Glucose-Lösung) über einen Y‑Zugang, der unmittelbar am Infusionsort liegt, über 2 bis 6 Stunden intravenös infundiert.

Diese zwei Arzneimittel dürfen nicht im gleichen Infusionsbeutel gemischt werden. Folinsäure darf kein Trometamol enthalten und darf ausschließlich mit isotonischer 5 %iger (50 mg/ml) Glucose-Lösung verdünnt werden, nicht aber mit alkalischen Lösungen, Natriumchloridlösung oder anderen chloridhaltigen Lösungen.

Hinweise für die Anwendung mit 5‑Fluorouracil (5‑FU):

Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyrimidinen, z. B. 5‑Fluorouracil (5‑FU), zu verabreichen.

Nach der Gabe von Oxaliplatin den Zugang durchspülen und danach 5‑Fluorouracil (5‑FU) geben.

Für weitere Informationen zu Arzneimittelkombinationen mit Oxaliplatin, siehe die entsprechenden Fachinformationen anderer Hersteller.

- NUR mit den empfohlenen Lösungsmitteln verwenden (siehe unten).

- Rekonstituierte Lösungen, die Anzeichen von Ausfällungen zeigen, sollten nicht verwendet werden und sollten unter Beachtung der gesetzlichen Anforderungen für die Entsorgung gefährlicher Abfälle vernichtet werden (siehe unten).

Rekonstitution der Lösung

• Zur Rekonstitution der Lösung ist Wasser für Injektionszwecke oder 5 %ige (50 mg/ml) Glucose-Lösung zu verwenden.

• Für eine Durchstechflasche mit 50 mg: mit 10 ml Lösungsmittel versetzen, um eine Oxaliplatinkonzentration von 5 mg/ml zu erhalten.

• Für eine Durchstechflasche mit 100 mg: mit 20 ml Lösungsmittel versetzen, um eine Oxaliplatinkonzentration von 5 mg/ml zu erhalten.

Aus mikrobiologischer und chemischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort mit einer 5 %igen (50 mg/ml) Glucose-Lösung weiterverdünnt werden.

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Verdünnung vor der intravenösen Infusion

Die erforderliche Menge der rekonstituierten Lösung wird aus der (den) Durchstechflasche(n) entnommen und mit 250 bis 500 ml einer 5 %igen (50 mg/ml) Glucose-Lösung verdünnt, um eine Oxaliplatin-Konzentration zwischen nicht weniger als 0,2 mg/ml und 0,7 mg/ml zu erhalten.

Die Infusionslösung wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Nach Verdünnung mit 5 %iger (50 mg/ml) Glucose-Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität über 48 Stunden bei +2°C bis +8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusion sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer der Aufbewahrung und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich, die normalerweise nicht mehr als 2 Stunden bei +2°C - +8°C dauern soll, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen (siehe unten „Entsorgung“).

Niemals Kochsalzlösung oder chloridhaltige Lösungen zur Rekonstitution oder Verdünnung verwenden.

Die Kompatibilität von Oxaliplatin-Infusionslösung mit handelsüblichen aus PVC bestehenden Infusionssystemen wurde getestet.

Infusion

Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5 %igen (50 mg/ml) Glucose-Lösung, um eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu erhalten, muss über einen zentralvenösen Zugang oder eine periphere Vene über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Wird Oxaliplatin zusammen mit 5‑Fluorouracil (5‑FU) gegeben, muss die Oxaliplatin-Infusion vor Verabreichung der 5‑Fluorouracil (5‑FU)-Infusion erfolgen.

Entsorgung

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Rekonstitution, Verdünnung und Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe und den nationalen Anforderungen für die Entsorgung gefährlicher Abfälle vernichtet werden.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Wittichstraße 6

64295 Darmstadt

8. Zulassungsnummer

69104.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

10. Stand der Information

September 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig