Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Oxaliplatin Mylan 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5 mg Oxaliplatin

10 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 50 mg Oxaliplatin

20 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 100 mg Oxaliplatin

40 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 200 mg Oxaliplatin

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die Lösung hat einen pH-Wert zwischen 4,5 und 6,0 sowie eine Osmolarität von bis zu 305 mosmol/L.

Klare, farblose Flüssigkeit, frei von sichtbaren Partikeln

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Oxaliplatin wird in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) angewendet

-    zur adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors,

-    zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Integrität des medizinischen Produktes und den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gemäß der Krankenhausrichtlinien gewährleistet. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken. (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung

NUR FÜR ERWACHSENE

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der adjuvanten Therapie beträgt 85 mg/m² Körperoberfläche intravenös alle 2 Wochen für 12 Zyklen (6 Monate).

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m2 intravenös alle 2 Wochen bis zum Krankheitsfortschritt oder einer inakzeptablen Toxizität.

Die Dosierung ist entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).

Oxaliplatin muss immer vor Fluoropyrimidinen, d.h. 5-Fluorouracil (5 FU) verabreicht werden.

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5% igen Glucoselösung (50 mg/ml) verabreicht, so dass die Konzentration der Infusionslösung 0,2 mg/ml bis 0,7 mg/ml beträgt; 0,7 mg/ml ist die höchste Konzentration für eine Oxaliplatindosis von 85 mg/m².

Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5-Fluorouracil (5 FU) als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.

Besondere Patientengruppen

-    Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Oxaliplatin darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohlene Dosierung von Oxaliplatin 85 mg/m2 (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

-    Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

In einer Phase I Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Grades schienen die Häufigkeit und der Schweregrad hepatobiliärer Störungen im Zusammenhang mit der Progredienz der Erkrankung und pathologischen Leberwerten vor der Behandlung in Zusammenhang zu stehen.

In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine

besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.

-    Ältere Patienten:

Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil (5 FU) eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosierungsanpassung erforderlich.

-    Pädiatrische Patienten:

Für die Behandlung von Kindern mit Oxaliplatin besteht keine relevante Indikation. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monosubstanz gegenüber soliden Tumoren wurde in der pädiatrischen Population nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Oxaliplatin wird durch intravenöse Infusion verabreicht.

Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung (50 mg/ml), um keine geringere Konzentration als 0,20 mg/ml zu erhalten, muss über einen zentral- oder periphervenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der 5-Fluorouracil-Infusion (5 FU) gegeben werden.

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.

Hinweise für die Anwendung

Oxaliplatin muss vor dem Gebrauch verdünnt werden. Für die Verdünnung des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur 5%ige Glucoselösung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3    Gegenanzeigen

Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten

-    mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin oder einen der sonstigen Bestandteile.

-    in der Stillzeit,

-    die vor Beginn der ersten Anwendung eine Myelosuppression, belegt durch einen Ausgangswert der Neutrophilenzahlen < 2x10⁹/l und/oder Thrombozytenzahlen < 100x10⁹/l, haben,

-    die vor Beginn der ersten Anwendung eine periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung haben,

-    mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht und die Dosierung je nach Toxizität angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Besonders überwacht werden sollten Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf andere platinhaltige Produkte. Im Falle anaphylaktischer Reaktionen ist die Infusion sofort abzubrechen, und geeignete symptomatische Maßnahmen sind einzuleiten. Eine neuerliche Gabe von Oxaliplatin ist bei diesen Patienten kontraindiziert. Bei allen Platinverbindungen wurden Kreuzreaktionen mitunter auch mit tödlichem Ausgang berichtet.

Neurologische Symptome

Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin ist in besonderem Maße zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Mitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung durchzuführen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.

Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer zweistündigen Oxaliplatin-Infusion laryngopharyngeale Dysästhesien verspüren (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste Oxaliplatin-Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Treten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), ist eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden durchzuführen:

•    Wenn die Beschwerden länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belastend sind, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung von Metastasen) oder 75 mg/m² (adjuvante Therapie) herabgesetzt werden.

•    Wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung von Metastasen) oder 75 mg/m2 (adjuvante Therapie) verringert werden.

•    Wenn Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Oxaliplatin-Behandlung zu unterbrechen.

•    Bei Besserung der Beschwerden nach Unterbrechung der Oxaliplatin-Behandlung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass die Symptome der peripher-sensorischen Neuropathie auch nach Beendigung der Therapie fortbestehen können. Lokale mittelgradige Parästhesien oder Parästhesien mit möglicherweise funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahre nach Beendigung einer adjuvanten Therapie andauern.

Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Es wurden Fälle von reversiblem posterioren Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS, auch als PRES, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, bekannt) bei Patienten, die Oxaliplatin im Rahmen einer Kombinationschemotherapie erhielten, berichtet. RPLS ist eine seltene, reversible, rasch voranschreitende neurologische Erkrankung, die von Anfällen, Hypertonie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit sowie anderen Sehstörungen und neurologischen Störungen begleitet sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose der RPLS erfolgt mittels Bestätigung durch Gehirntomografie, vorzugsweise Kernspintomografie (MRT).

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dehydratation und hämatologische Veränderungen

Die gastrointestinale Toxizität, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).

Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, instestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5 FU) kombiniert wird.

Bei Auftreten von Blutbildveränderungen (Neutrophilenzahl < 1.5x10⁹/l oder Thrombozytenzahl < 50x10⁹/l) muss die Aufnahme des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Werte wieder im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Oxaliplatin-Behandlung sowie vor jedem neuen Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden.

Die Patienten müssen über das Risiko eines Auftretens von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin/5-Fluorouracil (5-FU) entsprechend informiert werden, so dass sie sich unverzüglich wegen einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können.

Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, muss die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis sich die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder niedriger bessert und/oder die Neutrophilenzahl > 1.5x10⁹/l beträgt.

Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (5 FU) (mit oder ohne Folinsäure(FA)) müssen die für 5-Fluorouracil (5 FU) normalerweise empfohlenen Dosierungen auf Basis seiner Toxizität angepasst werden.

Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4, einer Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Neutrophilenzahl < 1.0x10⁹/l) oder einer Thrombopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozytenzahl < 50x10⁹/l) muss neben einer etwaigen Anpassung der 5-Fluorouracil (5 FU)-Dosierung die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung von Metastasen) oder 75 mg/m² (adjuvante Therapie) herabgesetzt werden.

Lunge

In Fällen von nicht erklärbaren Atembeschwerden, wie trockenem Husten, Dyspnoe, Rasseln oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung oder pulmonale Fibrose ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Leber

Bei pathologischen Leberwerten oder portaler Hypertonie, die offensichtlich nicht durch Lebermetastasen verursacht wird, sollte an arzneimittelinduzierte vaskuläre Lebererkrankungen gedacht werden, die in sehr seltenen Fällen auftreten können.

Schwangerschaft

Bezüglich Anwendung bei Schwangeren siehe Abschnitt 4.6.

Fertilität

In präklinischen Studien wurden genotoxische Effekte beobachtet. Deshalb sollten Männer, die mit Oxaliplatin behandelt werden, während der Behandlung sowie bis 6 Monate danach keine Kinder zeugen. Außerdem sollten sie sich vor der Therapie mit Oxaliplatin über die Möglichkeit einer Sperma-Konservierung informieren, da Oxaliplatin die Fertilität beeinträchtigen kann und dieser Effekt irreversibel sein kann.

Frauen dürfen während einer Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und müssen eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6.)

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil (5 FU) eine Einmalgabe von 85 mg/m2 Oxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Änderungen der 5- Fluorouracil (5 FU)-Plasmaspiegel beobachtet.

In vitro wurde keine signifikante Verdrängung von Oxaliplatin aus der Plasmaproteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig die im Folgenden aufgeführten Mittel verwendet wurden:

Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung

Genotoxische Effekte wurden in präklinischen Studien beobachtet. Deshalb sollte männlichen Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt, empfohlen werden, kein Kind während und bis zu 6 Monate nach der Oxaliplatin-Behandlung zu zeugen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin und bis zu 4 Monate nach der der Behandlung nicht schwanger werden und eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen bisher keine Erkenntnisse hinsichtlich der Sicherheit einer Oxaliplatin-Verabreichung während der Schwangerschaft vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Beruhend auf den Erkenntnissen der tierexperimentellen Untersuchungen und der pharmakologischen Wirkung der Substanz, wird eine Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft, insbesondere während der ersten drei Monate, nicht empfohlen.

Eine Therapie mit Oxaliplatin in der Schwangerschaft darf nur nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung in Bezug auf den Fötus und mit vorangegangener Einwilligung der Patientin in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Der Übertritt in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Das Stillen ist während der Oxaliplatin-Therapie kontraindiziert.

Fertilität

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung der Substanz kann Oxaliplatin Infertilität hervorrufen. Männliche Patienten sollten zur Möglichkeit der Konservierung von Sperma beraten werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen unter Oxaliplatin-Behandlung durchgeführt. Allerdings erhöht eine Oxaliplatin-Behandlung das Risiko von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie anderer neurologischer Symptome, die den Gang und das Gleichgewicht beeinträchtigen können, was zu einem geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen führen    kann. Sehstörungen, insbesondere    ein

vorübergehender Verlust der Sehkraft (reversibel nach Beenden der Therapie), können Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben. Deshalb müssen Patienten vor den möglichen Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aufgeklärt werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (5 FU) und Folinsäure (FA) waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologische (akute und kumulative peripher-sensorische Neuropathie).

Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil (5 FU)/Folinsäure (FA) als mit 5-Fluorouracil (5 FU)/Folinsäure (FA) alleine.

Die nachfolgend aufgeführten Daten zu den Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms und der adjuvanten Behandlung des Koloncarcinoms (eingeschlossene Patienten 416 bzw. 1108 im Oxaliplatin + 5-Fluorouracil (5 FU)/Folinsäure (FA)-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle werden folgende >Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten <1/10.000), nicht bekannt (auf Grund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Weitere Details finden sich im Anschluss an die Tabelle.

Systemorgankla ssen gemäß MedDRADatenb ank	Sehr häufig	Häufig	Gelege ntlich	Selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen*	Infektionen	Rhinitis, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie- bedingte Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*	Anämie, Neutropenie, Thrombozytope nie, Leukopenie, Lymphopenie	Febrile Neutropenie		Immuno- allergische Thrombozytope nie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems*	Allergie/ allergische Reaktionen+
Stoffwechsel- und Ernährungsstör ungen	Anorexie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie	Dehydratatio n	Metabo lische Azidos e
Psychiatrische Erkrankungen		Depression, Insomnie	Nervosi tät

Erkrankungen des Nervensystems1	Periphere sensorische Neuropathie, sensorische Störungen, Dysgeusie, Kopfschmerzen	Schwindel, motorische Neuritis, Meningismus		Dysarthrie, reversibles posteriores Leukenzephalop athie-Syndrom (RPLS oder PRES)2(siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkranku ngen		Konjunktivitis, Sehstörunge n		Vorübergehende Verminderung der Sehschärfe, Störungen des Sehfeldes, Sehnervenentzü ndung, vorübergehende Verminderung der Sehverlust, reversibel nach Beendigung der Behandlung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Ototoxi zität	Taubheit
Gefäßerkrankun gen		Hämorrhagie, Hautrötung, tiefe Venen thrombose, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Dyspnoe, Husten, Nasenbluten	Schluckauf, Lungenembol ie		Interstitielle Lungenerkranku ng, mitunter mit letalem Ausgang, Lungenfibrose2
Erkrankungen des Gastrointestinal trakts1	Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Stomatitis/ Mukositis, Bauchschmerz en Verstopfung	Dyspepsie, gastroösopha gealer Reflux, rektale Blutungen, Gastrointesti nale Blutungen	Ileus, intestin ale Obstru ktion	Colitis, einschl. Clostridium difficile, Diarrhö, Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge webes	Hauterkrankun gen, Alopezie	Exfoliation (z. B. HandFußSyndrom), Erythem, Hautausschla g,

		Starke Schweißbildu ng, Nagelerkrank ungen
Skelettmuskulat ur-, Bindegewebs- und Knochenerkrank ungen	Rückenschmer zen	Arthralgie, Knochensch merzen
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege		Hämaturie, Dysurie, Abnorme Miktionshäufi gkeit
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort	Müdigkeit, Fieber++, Asthenie, Schmerzen, Reaktionen am Verabreichungs ort+++
Untersuchunge n	Erhöhte Leberenzymwe rte, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes Bilirubin, erhöhte Laktatdehydro genase, Gewichtszunah me (adjuvante Behandlung)	Erhöhtes Kreatinin, Gewichtsabn ahme (Behandlung des metastasiere nden kolorektalem Karzinoms)

einschließlich Nekrose, insbesondere wenn Oxaliplatin in eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten (<1/10.000):

Sinusoidales Obstruktionssyndrom der    Leber, auch als

Lebervenenverschlusskrankheit bekannt,    oder pathologische

Manifestationen, die mit solchen Lebererkrankungen in Zusammenhang stehen, einschließlich Peliosis hepatis, noduläre regenerative Hyperplasie und perisinusoidale Fibrose. Klinische Manifestationen können sich als portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen äußern.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten (<1/10.000):

Akute tubuläre Nekrose, akute interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Inzidenzrate nach Patienten (%) und Schweregrad

Oxaliplati n und 5-FU/FA 85 mg/m2 alle 2 Wochen	Bei metastasierendem kolorektalem Karzinom			Bei der adjuvanten Therapie
	Alle Schwere grade	Gra d 3	Gra d 4	Alle Schwere grade	Gra d 3	Gra d 4
Anämie	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropeni e	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Thromboz ytopenie	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Febrile Neutropeni e	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Neutropeni e-bedingte Sepsis	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Anwendungserfahrungen mit unbekannter Häufigkeit Hämolytisch-urämisches Syndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Inzidenzrate nach Patienten (%) und Schweregrad

Oxaliplatin und 5-FU/FA 85 mg/m2 alle 2 Wochen	i) Bei metastasierendem kolorektalem Karzinom			(b) Bei der adjuvanten Therapie
	Alle Schweregrade	Grad 3	Grad 4	Alle Schweregrade	Grad 3	Grad 4
Übelkeit	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrhö	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Erbrechen	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mukositis/Stomatitis	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.

Schwere Fälle von Diarrhö bzw. Erbrechen können zu Dehydratation, paralytischem Ileus, intestinaler Obstruktion, Hypokaliämie, metabolischer Azidose und Nierenfunktionsstörungen führen. Dies gilt insbesondere dann, wenn Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Dabei handelt es sich um eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome traten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.

Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten bleibender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m2 (12 Zyklen).

Bei der Mehrheit der Fälle besserten sich die neurologischen Symptome oder verschwanden nach Therapieunterbrechung. Bei der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87% der Patienten 6 Monate nach Beendigung der Behandlung keine oder nur milde Symptome. Nach einem bis zu 3-jährigen Follow-up hatten 3% der Patienten entweder persistierende lokale Parästhesien mittlerer Intensität (2,3%) oder Parästesien mit potentiell funktioneller Beeinträchtigung (0,5%).

Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der

Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten gewöhnlich als transiente Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie in Erscheinung.    Ein akutes laryngopharyngeales

Dysästhesie-Syndrom tritt bei    1-    2 % der Patienten auf und ist

charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/Erstickungsgefühl, ohne dass objektiv eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wäre. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, war die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieser Nebenwirkung zu verringern (siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich wurden darüber hinaus folgende Symptome beobachtet:    Kieferspasmen,    Muskelspasmen, unwillkürliche

Muskelkontraktionen,    Muskelzuckungen,    Myoclonus,

Koordinationsstörungen,    Gangstörungen,    Ataxie,

Gleichgewichtsstörungen, Engegefühl im Hals und der Brust, Druckgefühl, Unwohlsein, Schmerzen. Auch Funktionsstörungen der Gehirnnerven können gemeinsam mit den oben genannten Symptomen oder auch als isolierte Ereignisse wie Ptosis, Diplopie, Aphonie, Dysphonie, Heiserkeit, manchmal als Paralyse der Stimmbänder beschrieben, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, manchmal als Aphasie beschrieben, Trigeminusneuralgie, Schmerzen im Gesicht, Augenschmerzen, Abnahme der Sehschärfe, Gesichtsfeldstörungen auftreten.

Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet worden.

Anwendungserfahrungen mit unbekannter Häufigkeit

Konvulsionen

Allergische Reaktionen

Inzidenzrate allergischer Reaktionen nach Patienten (%) und Schweregrad

Oxaliplatin und 5-FU/FA 85 mg/m2 alle 2 Wochen	Bei metastasierendem kolorektalem Karzinom			Bei der adjuvanten Therapie
	Alle Schwere grade	Grad 3	Gra d 4	Alle Schwereg rade	Grad 3	Grad 4

Allergische Reaktionen/Allergi en

9,1

1

<1

10,3

2,3

0,6

4.9    Überdosierung

Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen. Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung müssen eingeleitet werden.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen

ATC-Code: L01XA03

Oxaliplatin ist ein antineoplastisches Mittel und gehört zu einer Klasse von Platinderivaten, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan („DACH”) und einer Oxalatgruppe komplexiert ist. Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R) Cyclohexan-1,2-diamin-kN , kN] [ethanedioato(2-)-k0¹, kO²] platin.

Oxaliplatin zeigt in verschiedenen T umormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten (in vitro) und antitumoraler Wirkungen (in vivo).

Oxaliplatin weist auch in vitro und in vivo Aktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.

Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil (5 FU) wurde in vivo und in vitro beobachtet.

Aus Studien zum Wirkungsmechanismus, obwohl dieser noch nicht restlos geklärt ist, geht hervor, dass Aqua-Derivate, die im Rahmen der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen,

mit DNA interagieren und Intra- und Interstrang-Quervernetzungen bilden, die einen Abbruch der DNA-Synthese bewirken, was zu Zytotoxizität und antitumoraler Wirkung führt.

Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m² alle 2 Wochen wiederholt), kombiniert mit 5-Fluorouracil (5 FU)/Folinsäure (FA), in drei klinischen Studien untersucht:

- First-Line-Therapie: 2-armige vergleichende randomisierte Phase-III-Studie (EFC2962) mit 420 Patienten, die entweder 5-Fluorouracil (5-FU)/Folinsäure (FA) allein (LV5 FU2, n = 210) oder

eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5 FU)/Folinsäure (FA) (FOLFOX4, n = 210) erhielten.

-    Vorbehandelte Patienten: 3-armige vergleichende randomisierte Phase-III-Studie (EFC4584) mit 821 Patienten, die refraktär auf Irinotecan (CPT-11) und 5 FU/Folinsäure (FA) waren und entweder mit 5-Fluorouracil (5 FU)/Folinsäure (FA) allein (LV5FU2, n = 275), mit Oxaliplatin als Monotherapie (n = 275) oder einer Kombination von Oxaliplatin mit 5- Fluorouracil (5 FU)/Folinsäure (FA) (FOLFOX4, n = 271) behandelt wurden.

-    Eine nicht kontrollierte Phase-II-Studie (EFC2964), mit Patienten,

die nicht auf eine Behandlung mit 5-Fluorouracil    (5

FU)/Folinsäure (FA), allein ansprachen und die eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5 FU)/Folinsäure (FA) (FOLFOX4, n = 57) erhielten.

Die 2 randomisierten klinischen Studien, EFC2962 bei der First-Line—Behandlung und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit einer Behandlung mit 5-Fluorouracil (5 FU)/Folinsäure (FA) allein.

In der Studie EFC4584, in die refraktäre vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, war die Differenz des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen der Kombination mit Oxaliplatin und 5-Fluorouracil (5 FU)/Folinsäure (FA) nicht statistisch signifikant.

Ansprechrate unter FOLFOX4 im Vergleich zu LV5FU2

Ansprechrate (%), (95 % CI), unabhängige radiologische Untersuchung mit intent-to-treat-Analyse (ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin Monotherapie
First-line Therapie EFC2962	22	49	NA
Bewertung des Ansprechens	(16-27)	(42-56)
alle 8 Wochen	P—Wert = 0,0001
Vorbehandelte Patienten
EFC4584	0,7	11,1	1,1
(refraktär gegen CPT-11 + 5-	(0,0-2,7)	(7,6-15,5)	(0,2- 3,2)
FU/FS)	P—Wert <0,0001
Bewertung des Ansprechens
alle 6 Wochen

Vorbehandelte Patienten EFC2964	NA	23	NA
(refraktär gegen5-FU/FS) Bewertung des Ansprechens alle 12 Wochen		(13-36)

NA.: nicht zutreffend

Medianes progessionsfreies Überleben((PFS)/mediane Dauer bis zur Progression

(TTP) unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Medianes PFS/ TTP, Monate (95 % CI) unabhängige radiologische	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin Monotherapie
Untersuchung mit Intent-totreat-
Analyse (ITT)
First-line Therapie EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA
	Log-Rank P-Wert = 0,0003
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (TTP) (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FS)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Log-Rank P-Wert < 0,0001
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/FS)	NA	5,1 (3,1-5,7)	NA

NA.: nicht zutreffend

Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Medianes OS, Monate (95 % CI) ITT-Analyse	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin Monotherapie
First-line Therapie EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA
	Log-Rank P-Wert = 0,12

Vorbehandelte Patienten EFC45843 (refraktär gegenüber CPT-11 + 5-FU/FS)	8,8 (7,3 - 9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Log-Rank P-Wert = 0,9
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegenüber 5-FU/FS)	NA	10,8 (9,3-12,8)	NA

* NA.: nicht zutreffend

Bei vorbehandelten Patienten (EFC 4584), die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns symptomatisch waren, verbesserten sich bei einem höheren Anteil der Patienten, die mit Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Folinsäure behandelt wurden, die krankheitsabhängigen Symptome signifikant verglichen mit den Patienten, welche nur mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein behandelt wurden (27,7 % vs. 14,6 %; p<0,0033).

Bei nicht vorbehandelten Patienten (EFC 2962) fanden sich für keinen der Lebensqualitätsparameter statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

Jedoch zeigte sich der Kontrollarm bei der Bewertung der Lebensqualität in Bezug auf den allgemeinen Gesundheitszustand und Schmerz generell überlegen, der Oxaliplatin-Arm hingegen unterlegen in Bezug auf Übelkeit und Erbrechen.

In der adjuvanten Therapie wurden in der Phase-III-Vergleichsstudie MOSAIC (EFC3313) 2.246 Patienten (899 im Stadium II/B2 nach Dukes und 1.347 im Stadium III/C nach Dukes) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors des Kolonkarzinoms auf entweder 5-FU/Folinsäure allein (LV5FU2, N=1.123; B2/C = 448/675) oder auf eine Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/Folinsäure (FOLFOX4, N=1.123; B2/C = 451/672) randomisiert.

EFC 3313 - krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (ITT-Analyse)³ für die Gesamtpopulation

Behandlungsarm	LV5FU2	FOLFOX4
krankheitsfreies 3-Jahres-Überleben	73,3	78,7
in Prozent (95% CI)	(70,6-75,9)	(76,2-81,1)
Risikoverhältnis (95% CI)	0,76 (0,64-0,89)
Stratifizierter Log-Rank-Test	P=0,0008

Die Studie ergab insgesamt einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des 3jährigen erkrankungsfreien Überlebens für die Kombination Oxaliplatin und 5 FU/FS (FOLFOX4) gegenüber 5 FU/FS allein (LV5FU2).

EFC 3313 - - krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (ITT-Analyse)* bezogen auf das Erkrankungsstadium

Stadium	Stadium II (Duke B2)		Stadium III (Duke C)
Behandlungsgruppe	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFO
				X4
krankheitsfreies 3-
Jahres-Überleben in	84,3	87,4	65,8	72,8
Prozent Überleben (95%	(80,9-87,7)	(84,3-90,5)	(62,2-	(69,4-
CI)			69,5)	76,2)
Risikoverhältnis (95%	0,79		0,75
	(0,57-1,09)		(0,62-0,90)
CI)
Log-Rank-Test	P=0,151		P=0,002

* medianes Follow-up 44,2 Monate (follow-up aller Patienten mindestens 3 Jahre)

Gesamtüberleben (ITT-Analyse)

Zum Zeitpunkt der Analyse des krankheitsfreien3-Jahres-Überlebens,, dem primären Endpunkt der MOSAIC-Studie, hatten 85,1% der Patienten im FOLFOX4-Arm überlebt, vs. 83,8% im LV5FU2-Arm. Das bedeutet eine Gesamtverringerung des Mortalitätsrisikos von 10% zugunsten von FOLFOX4, ohne statistische Signifikanz zu erreichen (Risikoverhältnis = 0,90).

Für FOLFOX4 bzw. LV5FU2 waren die Prozentsätze 92,2% vs. 92,4% in der Patientengruppe mit Stadium II (Duke B2) (Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4% vs. 78,1% in der Patientengruppe mit Stadium III (Duke C) (Risikoverhältnis = 0,87).

Oxaliplatin als Monotherapie wurde in 2 Phase I-Studien (69 Patienten) und 2 Phase II-Studien (166 Patienten) in der pädiatrischen Population geprüft. Insgesamt wurden 235 pädiatrische Patienten (Alter: 7 Monate bis 22 Jahre) mit soliden Tumoren behandelt. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monosubstanz wurde in der behandelten pädiatrischen Population nicht nachgewiesen. Accrual wurde in beiden Phase II-Studien aufgrund fehlender Tumor-Response gestoppt.

Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Platinspezies wurde nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platinspezies, stellt sich nach einer 2-Stunden-Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m² alle 3 Wochen über 1-5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m² alle 2 Wochen über 1-3 Zyklen wie folgt dar:

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter im Ultrafiltrat nach mehrfachen Oxaliplatingaben von 85 mg/m2 alle 2 Wochen oder 130 mg/m² alle 3 Wochen

Dosis	Cmax	AUCo-48	auc	ti/2a	t1/2ß	t1/2Y	Vss	CL
	M X g /mL	Mg X h /mL	Mg X h /mL	h	h	h	L	L/h
85 mg/m2
Mittelwert	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SA	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Mittelwert	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SA	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Mittelwerte von AUC0-48 und Cmax wurden für Zyklus 3 (85 mg/m²) oder für Zyklus 5 (130 mg/m² berechnet.

Mittelwerte von AUC, Vss, und CL wurden für Zyklus 1 berechnet.

Cmax, AUC, AUC0-48, Vss und CL wurden durch NichtKompartimentanalyse berechnet.

t1/2a, t1/2ß und t1/2Y wurden durch Kompartimentanalyse berechnet (Zyklen 1-3 kombiniert).

Nach einer zweistündigen Infusion werden 15 % des verabreichten Platins in der Zirkulation wieder gefunden, die restlichen 85 % werden rasch in die Gewebe verteilt oder im Urin ausgeschieden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Erneuerungszeit von Erythrozyten und Serumalbumin bestimmt werden. Im ultrafiltrierten Plasma wurde weder nach 85mg/m² alle 2 Wochen noch nach 130mg/m² alle 3 Wochen eine Kumulation von Platin beobachtet. Das Gleichgewicht war in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht. Die interund intraindividuelle Streuung ist in der Regel gering.

Die Biotransformation in vitro scheint das Ergebnis eines nicht enzymatischen Abbaus zu sein, und es gibt keine Anzeichen eines Cytochrom-P450-vermittelten Abbaus des Diaminocyclohexan- (DACH)-Ringes.

Im Patienten wird Oxaliplatin weitestgehend biotransformiert, und nach Ende einer zweistündigen Infusion ist die Ausgangssubstanz in ultrafiltriertem Plasma nicht nachweisbar.

Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaqua- DACH-Platinkomplexe wurden im Blutkreislauf gefunden; zu späteren Zeitpunkten auch einige inaktive Verbindungen. Das Platin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Clearance erfolgt im Wesentlichen innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung.

Am fünften Tag konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und weniger als 3 % in den Fäzes wieder gefunden werden.

Die Auswirkungen der eingeschränkten Nierenfunktion auf die Disposition gegenüber Oxaliplatin wurde an Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Nierenfunktion untersucht. Oxaliplatin wurde in einer Dosierung von 85 mg/m2 der Kontrollgruppe mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min, n=12) sowie Patienten mit leichter (CLcr = 50 bis 80 ml/min, n=13) und mittelschwerer (CLcr = 30 bis 49 ml/min, n=11) Nierenfunktionsstörung sowie in einer Dosierung von 65 mg/m2 an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min, n=5) verabreicht. Die mediane Exposition betrug 9, 4, 6 bzw. 3 Zyklen.

PK-Daten im 1. Zyklus wurden bei 11, 13, 10 bzw. 4 Patienten erhoben. Es zeigte sich eine Erhöhung der AUC im Plasmaultrafiltrat-(PUF)-Platin, der AUC/Dosis sowie eine Abnahme der gesamten und renalen CL und Vss bei zunehmender Nierenfunktionsstörung: die Punktschätzung (90% CI) der geschätzten mittleren Verhältniszahl

nach renalem Status gegenüber normaler Nierenfunktion für AUC/Dosis betrug bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung 1,36 (1,08, 1,71), 2,4 (1,82, 3,01) bzw. 4,81 (3,49, 6,64).

Die Elimination von Oxaliplatin korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Die gesamte PUF-Platin-CL betrug bei Patienten mit leichtem, mittelschwerem bzw. Schwerem Nierenversagen 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) bzw. 0,21 (0,15, 0,29) sowie für Vss 0,52 (0,41,    0,65),    0,73    (0,59,    0,91) bzw. 0,27    (0,20,    0,6) Die

Gesamtkörperclearance von PUFPlatin wurde somit im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 26% bei leichter, 57% bei mittelschwerer sowie 79% bei schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert. Die renale Clearance von PUF-Platin ging bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung    um 30%,    mit mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung um 65% sowie bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 84% gegenüber Patienten mit normaler Funktion zurück. Die Beta-Halbwertszeit von PUF Platin stieg mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Funktionsstörung an. Trotz der geringen Anzahl von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung geben diese Daten auch bei Patienten mit schwerem Nierenversagen Anlass zur Sorge und sind bei der Verschreibung von    Oxaliplatin    an    Patienten mit

Nierenfunktionsstörung zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 4.4).

Zielorgane, die in präklinischen Tiermodellen (Mäuse, Ratten, Hunde und/oder Affen) bei Einmal- und Mehrfachgabe identifiziert wurden, umfassten das Knochenmark, das Verdauungssystem, die Niere, die

Hoden, das Nervensystem und das Herz. Die Toxizitäten in diesen Organen bei Tieren entsprachen denen anderer Platinverbindungen und DNA-schädigender zytotoxischer Arzneimittel, die bei der Behandlung humaner Krebserkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme der Auswirkungen auf das Herz. Wirkungen auf das Herz wurden ausschließlich bei Hunden beobachtet und schlossen elektrophysiologische Störungen mit tödlichem Kammerflimmern ein. Die Kardiotoxizität wird als spezifisch für den Hund erachtet, nicht nur, weil sie nur beim Hund vorkam, sondern auch weil Dosen, vergleichbar denen, die beim Hund tödliche Kardiotoxizität hervorrufen (150 mg/m² ) vom Menschen gut toleriert wurden. Präklinische Studien an sensorischen Rattenneuronen weisen darauf hin, dass die in Verbindung mit Oxaliplatin auftretenden akuten neurosensorischen Symptome auf einer Interaktion mit den spannungsabhängigen Na+-Kanälen beruhen.

Oxaliplatin war in Säugetier-Testsystemen mutagen und klastogen und führte zu embryofetaler Toxizität bei Ratten. Obwohl bisher keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt wurden, wird Oxaliplatin als wahrscheinliches Karzinogen angesehen.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Das verdünnte Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln in demselben Infusionsbeutel oder Infusionsschlauch gemischt werden. Gemäß den Anweisungen für die Handhabung, wie im Abschnitt 6.6 beschrieben, kann Oxaliplatin gleichzeitig mit Folinsäure (FA) über ein Y-Stück verabreicht werden.

-    NICHT mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5-Fluorouracil (5-FU), Folinsäure (FA)-Zubereitungen, die den sonstigen Bestandteil Trometamol enthalten und Trometamolsalze sonstiger Wirkstoffe, mischen. Die Stabilität von Oxaliplatin wird durch alkalische Arzneimittel oder Lösungen nachteilig beeinflusst (siehe Abschnitt 6.6).

-    NICHT mit Kochsalzlösung oder sonstigen Chloridionen enthaltende Lösungen (einschließlich Calcium-, Kalium- oder Natriumchlorid) verdünnen.

-    NICHT mit anderen Arzneimitteln in demselben Infusionsbeutel oder Infusionsschlauch mischen (siehe Abschnitt 6.6. für Hinweise zur gleichzeitigen Verabreichung mit Folinsäure (FA)).

-    NICHT mit aluminiumhaltigen Injektionsmaterialien verwenden.

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Nach der Verdünnung mit einer 5%igen Glucoselösung wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität für einen Zeitraum von 48 Stunden bei einer Kühllagerung von 2°C bis 8°C sowie für 24 Stunden bei einer Raumtemperatur von 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Zubereitung verwendet werden.

Bei nicht sofortigem Gebrauch liegen die Lagerungsbedingungen der gebrauchsfertigen Zubereitung vor deren Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders. Die Lagerungsdauer darf 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Herstellung der verdünnten Lösung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Für Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Die 20 ml Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit Innensilikonisierung und Bromobutyl-Elastomer-Stopfen sowie grauer Aluminium-Bördelkappe enthält 10 ml Konzentrat.

Die 20 ml Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit Innensilikonisierung und Bromobutyl-Elastomer-Stopfen sowie roter Aluminium-Bördelkappe enthält 20 ml Konzentrat.

Die 50 ml Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit Innensilikonisierung und Bromobutyl-Elastomer-Stopfen sowie grauer Aluminium-Bördelkappe enthält 40 ml Konzentrat.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche pro Packung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen muss die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.

Handhabungshinweise

Die Handhabung dieses zytotoxischen Agens durch medizinisches Personal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Integrität des medizinischen Produktes und den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gemäß der Krankenhausrichtlinien gewährleisten. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken. Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal- Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.

Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Schwangere müssen vor dem Umgang mit zytotoxischen Substanzen gewarnt werden und diesen vermeiden.

Jedes zerbrochene Behältnis muss mit derselben Sorgfalt behandelt werden und ist als kontaminierter Abfall zu betrachten. Kontaminierter Abfall sollte in geeignet gekennzeichneten festen Behältnissen verbrannt werden. Siehe unten: Abschnitt „Entsorgung von Abfällen”. Sollte Oxaliplatin als Konzentrat oder Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Sollte Oxaliplatin als Konzentrat oder Infusionslösung mit der Schleimhaut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Falls das Oxaliplatin-Konzentrat oder die Infusionslösung mit der Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommen sollte, sind diese sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Besondere Vorsichtshinweise für die Anwendung

-    Darf nicht mit aluminiumhaltigen Injektionsmaterialien verwendet werden

-    Darf nicht unverdünnt verabreicht werden.

-    Zur Verdünnung darf ausschließlich 5%ige Glucoselösung (50 mg/ml) verwendet werden. Darf für die Infusion nicht mit Kochsalzlösung oder sonstiger Chlorid-haltiger Lösung verdünnt werden.

-    Darf nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel gemischt oder gleichzeitig durch denselben venösen Zugang verabreicht werden.

-    Darf nicht mit alkalischen Arzneimitteln oder Zubereitungen, vor allem nicht zusammen mit 5-Fluorouracil (5 FU) oder Folinsäure (FA)-Produkten, die Trometamol als Bestandteil enthalten und auch nicht mit Trometamolsalzen anderer Wirkstoffe gemischt werden. Alkalische Arzneimittel oder Zubereitungen beeinträchtigen die Stabilität von Oxaliplatin.

Hinweise für die Anwendung mit Folinsäure (als Calcium- oder Dinatriumsalz)

Oxaliplatin 85 mg/m² als intravenöse Infusion, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung (50 mg/ml) wird gemeinsam verabreicht mit Folinsäure als intravenöse Infusion, verdünnt in einer 5%igen Glucoselösung (50 mg/ml), über eine Dauer von 2 bis 6 Stunden, unter Verwendung eines Y-Zugangs unmittelbar vor der Infusionsstelle. Die Arzneimittel dürfen nicht im gleichen Infusionsbeutel gemischt werden. Die Folinsäure darf nicht

Trometamol als Bestandteil enthalten und für die Verdünnung der Folinsäure muss eine isotonische 5%ige Glucoselösung (50 mg/ml) verwendet werden. Es dürfen keine alkalischen Lösungen oder Natriumchlorid-Lösungen oder andere Chlorid-hältige Lösungen verwendet werden.

Hinweise für die Anwendung mit 5-Fluorouracil ( 5 FU)

Oxaliplatin muss immer vor Fluoropyrimidinen, d.h. 5-Fluorouracil (5 FU) verabreicht werden. Der Zugang ist nach der Verabreichung von Oxaliplatin durchzuspülen, und anschließend kann 5-Fluorouracil (5 FU) verabreicht werden.

Für weitere Informationen zu Arzneimitteln, die mit Oxaliplatin verabreicht werden sollen, ist die jeweilige Fachinformation des Herstellers zu beachten.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchtes Konzentrat ist zu verwerfen (siehe Abschnitt „Entsorgung von Abfällen“).

Verdünnung vor der Infusion

Die erforderliche Menge des Konzentrates wird aus der Durchstechflasche entnommen und mit 250-500 ml einer 5%igen Glucoselösung (50 mg/ml) verdünnt, um eine Oxaliplatin-Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml bis 0,7 mg/ml zu erhalten.

Der Konzentrationsbereich, bei dem die physikalische und chemische Stabilität von Oxaliplatin nachgewiesen wurde, liegt zwischen    0,2

mg/ml und 2,0 mg/ml.

Die Infusionslösung wird intravenös verabreicht.

Nach der Verdünnung mit 5%iger Glucoselösung (50 mg/ml) wurde die chemische und physikalische Stabilität über einen Zeitraum von 48 Stunden bei 2°C bis 8°C und für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusion sofort verabreicht werden.

Falls die Lösung nicht sofort verabreicht wird, fallen die Einhaltung der Lagerungszeiten und -bedingungen in den Verantwortungsbereich des

Februar 2015

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

1

Siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt.

2

Siehe Abschnitt 4.4.

+ Sehr häufige Allergien/allergische Reaktionen, mitunter mit letalem Ausgang, die vorwiegend während der Infusion auftreten. Häufige allergische Reaktionen, einschließlich Hautausschlag (insbesondere Urtikaria), Konjunktivitis und Rhinitis.

Häufige anaphylaktische oder    anaphylaktoide Reaktionen,

einschließlich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Brustschmerz und anaphylaktischer Schock.

++ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor),    entweder durch Infektionen (mit

oder ohne febrile Neutropenie)    oder möglicherweise durch

immunologische Mechanismen.

+++ Über Reaktionen am Verabreichungsort, einschließlich lokaler Schmerzen, Rötung, Schwellung und Thrombose, wurden berichtet. Extravasation kann lokale Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein und zu Komplikationen führen können,

3

medianes Follow-up 44,2 Monate (follow-up aller Patienten mindestens 3 Jahre)