FACHINFORMATION

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Oxaliplatin-PR 5 mg/ml Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Oxaliplatin

2.    Qualitative und Quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche Oxaliplatin-PR 5 mg/ml Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 mg Pulver enthält 50 mg Oxaliplatin zur Rekonstitution in 10 ml Lösungsmittel.

Eine Durchstechflasche Oxaliplatin-PR 5 mg/ml Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 1000 mg Pulver enthält 100 mg Oxaliplatin zur Rekonstitution in 20 ml Lösungsmittel.

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 5 mg Oxaliplatin.

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

3.    Darreichungsform

Weißes bis cremefarbenes verfestigtes oder loses Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Oxaliplatin-PR wird in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure angewendet

-    zur adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors,

-    zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

NUR FÜR ERWACHSENE

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m² Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m² Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen.

Die Dosierung sollte entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (s. 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Oxaliplatin sollte immer vor Fluoropyrimidinen verabreicht werden.

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glukoselösung verabreicht.

Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5-Fluorouracil als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.

Besondere Patientengruppen

•    Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wurde Oxaliplatin nicht untersucht (siehe 4.3 „Gegenanzeigen”).

Bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen kann die Behandlung mit der üblichen empfohlenen Dosierung begonnen werden (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen braucht die Dosierung nicht angepasst zu werden.

•    Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurde Oxaliplatin nicht untersucht. In der Patientengruppe mit pathologischen Leberwerten vor der Behandlung wurde keine Zunahme der akuten Oxaliplatin-Toxizitäten beobachtet. In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.

•    Ältere Patienten:

Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosierungsanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Oxaliplatin wird durch intravenöse Infusion verabreicht.

Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glukoselösung, um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu geben, muss über einen zentral- oder_ peripher-venösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion sollte immer vor der 5-Fluorouracil-Infusion gegeben werden.

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.

Hinweise für die Anwendung

Das lyophilisierte Oxaliplatin muss vor dem Gebrauch rekonstituiert und weiterverdünnt werden. Für diese Schritte dürfen nur die empfohlenen Lösungsmittel verwendet werden (s. 6.6 „Hinweise für die Handhabung und Entsorgung”).

4.3    Gegenanzeigen

Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten

•    mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin,

•    in der Stillzeit,

•    die vor Beginn der ersten Anwendung eine Myelosuppression, belegt durch Neutrophilenzahlen unter 2.000/pl und/oder Thrombozytenzahlen unter 100.000/pl, haben,

•    die vor Beginn der ersten Anwendung eine periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung haben,

•    mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Oxaliplatin sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines onkologisch qualifizierten Arztes erfolgen.

Zur Anwendung in der Schwangerschaft siehe 4.6.

Genotoxische Effekte wurden in präklinischen Studien mit Oxaliplatin beobachtet. Aus diesem Grund wird männlichen Patienten, die Oxaliplatin erhalten, empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung bezüglich einer Spermienkonservierung beraten zu lassen, da Oxaliplatin negative Auswirkungen auf die Fertilität haben kann, die möglicherweise irreversibel sein könnten.

Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Da nicht ausreichend viele Informationen zur Sicherheit bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen, darf die Anwendung bei dieser Patientengruppe nur nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden. In diesem Fall muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht und die Dosierung entsprechend der Toxizität angepasst werden.

Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindungen müssen bezüglich allergischer Symptome überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktoider Reaktionen ist die Infusion sofort abzubrechen, und geeignete symptomatische Maßnahmen sind einzuleiten. Eine erneute Exposition mit Oxaliplatin ist bei diesen Patienten kontraindiziert.

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen, und eine lokale symptomatische Behandlung ist einzuleiten.

Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin ist in besonderem Maße zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Mitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung durchzuführen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.

Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer zweistündigen Oxaliplatin-Infusion laryngopharyngeale Dysästhesien verspüren (s. 4.8 „Nebenwirkungen”), muss die nächste Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Treten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), ist eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden durchzuführen:

•    Wenn die Beschwerden länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belastend sind, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 auf 65 mg/m² KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m² KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

•    Wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m² KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m² KOF (adjuvante Behandlung) verringert werden.

•    Wenn Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Oxaliplatin-Behandlung zu unterbrechen.

•    Bei Besserung der Beschwerden nach Unterbrechung der Oxaliplatin-Behandlung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie auch noch nach dem Ende der Behandlung persistieren können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahren nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.

Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (s. 4.8 „Nebenwirkungen”).

Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, instestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird.

Bei Auftreten von Blutbildveränderungen (Neutrophilenzahl <    1.500/gl    oder

Thrombozytenzahl < 50.000/gl) muss die Aufnahme des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Werte wieder im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Oxaliplatin-Behandlung sowie vor jedem neuen Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden.

Die Patienten müssen über die Risiken beim Auftreten von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin/5-Fluorouracil entsprechend informiert werden, so dass sie sich unverzüglich wegen einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können.

Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl > 1.500/gl beträgt.

Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) müssen die für 5-Fluorouracil normalerweise empfohlenen Dosierungen auf Grund dessen Toxizität angepasst werden.

Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4 (WHO), einer Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Neutrophilenzahl < 1.000/gl) oder einer Thrombopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozytenzahl < 50.000/gl) muss neben einer etwaigen Anpassung der 5-Fluorouracil-Dosierung die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. 75 mg/m² KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

In Fällen von nicht erklärbaren Atembeschwerden, wie trockenem Husten, Dyspnoe, Rasseln oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen wurde (s. 4.8 „Nebenwirkungen“).

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil eine Einmalgabe von 85 mg/m² KOF Oxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Änderungen der 5-Fluorouracil-Plasmaspiegel beobachtet.

In vitro wurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig die im Folgenden aufgeführten Mittel verwendet wurden: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Erkenntnisse hinsichtlich der Sicherheit einer Oxaliplatin-Verabreichung während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher wird die Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.

Die Anwendung von Oxaliplatin sollte nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Feten und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden.

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sollten während und bis zu 4 Monate nach der Behandlung bei Frauen und bis zu 6 Monate nach der Behandlung bei Männern ergriffen werden.

Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Oxaliplatin-Therapie darf nicht gestillt werden.

Oxaliplatin kann zu Infertilität führen (siehe Abschnitt 4.4).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Oxaliplatin die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

4.8    Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologische (akute und dosisabhängige, kumulative peripher-sensorische Neuropathie).

Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/Folinsäure als mit 5-FU/Folinsäure alleine.

Die nachfolgend aufgeführten Daten zu den Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossene Patienten 416 und 1108 im FOLFOX-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Selegentlich (< 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000).

Nebenwirkungen nach Organsystemklassen
Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Reaktionen an der Injektionsstelle+
+ Extravasation kann lokal Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen führen können, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Erkrankungen des vegetativen Nervensystems:
	Hautrötungen
Allgemeine Erkrankungen*:
Fieber+++, Müdigkeit, Allergie/ allergische Reaktionen++ Asthenie, Schmerzen, Gewichtszunahme (adjuvante Behandlung)	Brustschmerzen, Gewichts-abnahme (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms )		Immun-allergische Thrombozytopenie, Hämolytische Anämie
++ Häufig allergische Reaktionen wie Hautausschlag (besonders Urtikaria), Konjunktivitis, Rhinitis. Häufig anaphylaktische Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock. +++ Sehr häufig Fieber, entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder isoliertes Fieber durch immunologische Mechanismen.
Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems*:
Periphere sensorische Neuropathie, Kopfschmerzen, Sensorische Störungen	Schwindel, motorische Neuritis, Meningismus		Dysarthrie
	Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes*:
Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis/	Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, Schluckauf	Ileus, intestinale Obstruktion	Colitis einschließlich Clostridium difficile

Mukositis, Bauchschmerzen, Verstopfung, Anorexie			Diarrhö
Stoffwechselstörungen:
	Dehydratation	Metabolische Azidose
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:
Rückenschmerzen	Arthralgie, Knochenschmerzen
	Erkrankungen des Blutgerinnungssystems:
Epistaxis	Hämorrhagien, Hämaturie, tiefe Thrombophl ebitis, Lungenembolie, rektale Blutungen
Psychiatrische Störungen:
	Depression, Schlaflosigkeit	Nervosität
Erkrankungen des Immunsystems:
Infektionen
Störungen des Respirationstraktes:
Dyspnoe, Husten	Rhinitis, Infektionen der oberen Atemwege		Interstitielle Lungen-erkrankung, pulmonale Fibrose**
Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde:
Hauterkrankungen, Alopezie	Hautabschälung (z. B. an den Händen und Füßen), Erythem, Hautausschlag, gesteigertes Schwitzen, Nagelerkrankungen
Andere Sinnesstörungen:
Geschmacksstörung en		Ototoxizität	Taubheit
Erkrankungen der Niere und der ableitenden Harnwege:
	Dysurie, anormale Miktionshäufigkeit
Sehstörungen:
	Konjunktivitis, verschlechtertes Sehvermögen		Vorübergehende Verminderung der Se ngen des Sehfeldes, Optikusneuritis
Laborwerte:

*Siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt.

** Siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Hämatologische Toxizität

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Oxaliplatin/5- FU/FA 85 mg/m2 alle 2 Wochen	Metastasierte Erkrankung			Adjuvante Behandlung
	Alle Schwer e grade	Grad 3	Grad 4	Alle Schwer e grade	Grad 3	Grad4
Anämie	82,2	3	<1	75.6	0.7	0,1
Neutropenie	71,4	28	14	78.9	28,8	12,3
Thrombozyto penie	71,6	4	<1	77.4	1.5	0,2
Febrile Neutropenie	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Neutropenische Sepsis	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Gastrointestinale Toxizität

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Oxaliplatin/5- FU/FA 85 mg/m2 alle 2 Wochen	Metastasierte Erkrankung			Adjuvante Behandlung
	Alle Schwer e grade	Grad 3	Grad 4	Alle Schwer e grade	Grad 3	Grad4
Übelkeit	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3

Diarrhö	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Erbrechen	49.0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mukositi s/ Stomati tis	39.9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.

Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird (s. 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Nervensystem

Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Dabei handelt es sich um eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome traten bei bis zu 95% aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.

Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (s. 4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch.”).

Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² KOF (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10% und 20% bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m² KOF (12 Zyklen).

Bei der Mehrheit der Fälle besserten sich die neurologischen Symptome oder verschwanden nach Therapieunterbrechung. 6 Monate nach Beendigung der adjuvanten Therapie hatten 87% der Patienten keine oder leichte Symptome. In der Nachbeobachtung bis zu 3 Jahren hatten ungefähr 3% der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3%) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5%).

Akute neurosensorische Manifestationen (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie können als Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie oder als akutes laryngopharyngeales Dysästhesie-Syndrom in Erscheinung treten. Dieses akute laryngopharyngeale Dysästhesie-Syndrom mit einer Inzidenz zwischen 1 und 2 % ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie und Dyspnoe, ohne dass objektiv eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wäre; Zungenspasmen, Missempfindungen der Zunge, Dysarthrie und ein Druckgefühl auf der Brust sind ebenfalls beobachtet worden. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, war die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer in den folgenden Zyklen trägt dazu bei, die Inzidenz dieser Nebenwirkung zu verringern (s. 4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet worden.

Allergische Reaktionen

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Oxaliplatin / 5-FU/FA 85 mg/m2 alle 2 Wochen	Metastasierte Erkrankung			Adjuvante Behandlung
	Alle Schwere grade	Grad 3	Grad 4	Alle Schwere grade	Grad 3	Grad 4
Allergische Reaktionen/ Allergie	9,1	1,0	<1	10,3	2,3	0,6

4.9 Überdosierung

Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen. Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sollten eingeleitet werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Zytostatikum

(L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel-Platinverbindung)

ATC-Code: L01XA03

Oxaliplatin ist eine antineoplastische Substanz und gehört zu einer neuen Klasse von Platinderivaten, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan („DACH”) und einer Oxalatgruppe komplexiert ist. Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, das Cis-[oxalato(trans-/-1,2-DACh) platin].

Oxaliplatin zeigt in verschiedenen Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten (in vitro) und antitumoraler Wirkungen (in vivo).

Oxaliplatin weist auch in vitro und in vivo Aktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.

Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil wurde in vivo und in vitro beobachtet.

Aus Studien zum Wirkungsmechanismus, obwohl dieser noch nicht restlos geklärt ist, geht hervor, dass Aquo-Derivate, die im Rahmen der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen, mit DNA interagieren und Intra- und Interstrang-Quervernetzungen bilden, die einen Abbruch der DNA-Synthese bewirken, was zu Zytotoxizität und antitumoraler Wirkung führt.

Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m² alle 2 Wochen wiederholt), kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure, in drei klinischen Studien untersucht:

-    First-Line-Therapie: Eine 2-armige vergleichende randomisierte Phase-III-Studie (EFC2962) mit 420 Patienten, die entweder 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5 FU2, 210 Patienten) oder eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4, 210 Patienten) erhielten.

-    Vorbehandelte Patienten: In der 3armigen vergleichenden randomisierten Phase-III-Studie EFC4584 waren 821 Patienten eingeschlossen, die refraktär auf Irinotecan (CPT-11) und 5-FU/Folinsäure waren und entweder mit 5-FU/Folinsäure allein (LV5FU2, 275 Patienten), mit Oxaliplatin als Monotherapie

-    (275 Patienten) oder einer Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/Folinsäure (FOLFOX4, 271 Patienten) behandelt wurden.

-    Eine nicht kontrollierte Phase-II-Studie (EFC2964), die 57 Patienten einschloss, die nicht

auf eine Behandlung mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein ansprachen und die eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) erhielten.

Die 2 randomisierten klinischen Studien, EFC2962 bei der First-Line-Behandlung und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit einer Behandlung mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein. In der Studie EFC4584, in die refraktäre vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, war die Differenz des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen der Kombination mit Oxaliplatin und 5-FU/Folinsäure nicht signifikant.

Ansprechrate unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Ansprechrate (%) (95 % CI) unabhängige radiologische Untersuchung mit intent-to-treat-Analyse (ITT)	LV5FU2	FOLFOX 4	Oxaliplatin -Mono-therapie
Erstbehandlung EFC2962 Bewertung des Ansprechens alle 8 Wochen	22 (16-27)	49 (42-46)	NA*
	P-Wert = 0,0001
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/Folinsäure) Bewertung des Ansprechens alle 6 Wochen	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
	P-Wert = 0,0001

Vorbehandelte Patienten
EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/Folinsäure) Bewertung des Ansprechens alle 12 Wochen	NA*	23 (13-36)	NA*

NA* = nicht zutreffend.

Medianes progessionsfreies Überleben((PFS)/mediane Dauer bis zur Progression (TTP) unter

FOLFOX4 versus LV5FU2

Medianes PFS/ TTP, Monate (95 % CI) unabhängige radiologische Untersuchung mit Intent-to-treat-Analyse (ITT)	LV5FU2	FOLFOX 4	Oxaliplatin -Mono-therapie
Erstbehandlung EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA*
	Log-rank P-Wert = 0,0003
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (TTP) (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/LV)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Log-rank P-Wert = 0,0001
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/Folinsäure)	NA*	5,1 (3,1-5,7)	NA*

NA* = nicht zutreffend

Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Medianes OS, Monate (95 % CI) mit Intent-to-treat-Analyse (ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin -Mono-therapie
Erstbehandlung EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
	Log-rank P-Wert = 0,12
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/Folinsäure)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Log-rank P-Wert = 0,09
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/Folinsäure)	NA*	10,8 (9,3-12,8)	NA*

*NA = nicht zutreffend

Bei vorbehandelten Patienten (EFC 4584), die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns symptomatisch waren, verbesserten sich bei einem höheren Anteil der Patienten, die mit Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Folinsäure behandelt wurden, die krankheitsabhängigen Symptome signifikant verglichen mit den Patienten, welche nur mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein behandelt wurden (27,7% vs. 14,6%; P = 0,0033).

Bei nicht vorbehandelten Patienten (EFC 2962) zeigten sich bezüglich jeglicher Lebensqualitätsparameter keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Jedoch waren die Lebensqualitätsdaten im Kontrollarm im Allgemeinen besser für das Allgemeinbefinden und Schmerz und schlechter für den Behandlungsarm mit Oxaliplatin bei Übelkeit und Erbrechen.

Bei der adjuvanten Therapie wurden in der vergleichenden randomisierten Phase-III-Studie MOSAIC (EFC3313) 2.246 Patienten (899 im Stadium II/Dukes B2 und 1.347 Im Stadium III/Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors des Kolonkarzinoms eingeschlossen, die mit 5-FU/Folinsäure allein (LV/5-FU, 1123 Patienten; B2/C = 448/675) oder mit einer Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/Folinsäure (FOLFOX4, 1.123 Patienten; B2/C = 451/672) behandelt wurden.

Studie EFC 3313 krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (Intent-to-treat-Analyse)*

Behandlungsgruppe	LV5FU2	FOLFOX4
Prozent krankheitsfreies 3-	73,3	78,7
Jahres-Überlebensintervall	(70,6-75,9)	(76,2-81,1)
(95 % CI)
Risikoverhältnis (95 % CI)	0,76
	(0,64-0,89)
P-Wert (log rank test)	P = 0,0008

*Medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre).

Die Studie zeigte, dass ein signifikanter Vorteil beim krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebensintervall für die Kombination von Oxaliplatin und 5FU/Folinsäure (FOLFOX4) gegenüber 5FU/Folinsäure alleine (LV5FU2) besteht.

EFC3313 krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (Intent-to-treat-Analyse) bezogen auf die Erkrankungsstadien __

Erkrankungsstadium	Stadium II (Dukes B2)		Stadium III (Dukes C)
Behandlungsgruppe	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Prozent krankheitsfreies	84,3	87,4	65,8	72,8
3-Jahres- Überlebensintervall (95% CI)	(80,9-87,7)	(84,3-90,5)	(62,2-69,5)	(69,4-76,2)
Risikoverhältnis (95% CI)	0,79		0,75
	(0,57-1,09)		(0,62-0,90)
Log-Rank-Test	P = 0,151		P = 0,002
*Medianer Follow-up über 44	,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre)

Gesamtüberleben (Intent-to-treat-Analyse):

Zum Zeitpunkt der Analyse des erkrankungsfreien 3-Jahres-Intervalls, welches der primäre Endpunkt der MOSAIC-Studie war, hatten 85,1 % der Patienten im FOLFOX4-Arm überlebt gegenüber 83,8% im LV5FU2-Arm. Übertragen auf eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 %, wurde für FOLFOX4 keine Signifikanz erreicht (Risikoverhältnis = 0,90).

Die Daten waren 92,2% versus 92,4% in der Subpopulation des Stadiums II (Dukes B2; Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4% versus 78,1% der Subpopulation des Stadiums III (Dukes C; Risikoverhältnis = 0,87) für FOLFOX 4 bzw. LV5FU2.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Platinspezies wurde nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platinspezies, ist nach einer 2-Stunden-Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m2 KOF alle 3 Wochen über 1-5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m2 KOF alle 2 Wochen über 1-3 Zyklen wie folgt:

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter im Ultrafiltrat nach Dosen von Oxaliplatin von 85 mg/m² alle 2 Wochen oder 130 mg/m² alle 3 Wochen.

Dosis	Cmax (pg/ml)	AUC0-48 (pg.h/ml)	AUC (pg.h/ml)	t1/2a (h)	t1/2ß (h)	t1/2y (h)	Vss (l)	Cl (l/h)
85 mg/m2 Mittelwert	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SD	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/ m2 Mittelwert	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SD	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Mittelwerte von AUC_0-48 und C_max wurden für 3 Zyklen (85 mg/m²) oder für 5 Zyklen (130 mg/m²) berechnet. Mittelwerte von AUC, Vss und Cl_R0-48 wurden für 1 Zyklus berechnet.

C_end, C_max, AUC, AUC_0-48, Vss und CL wurden durch Nicht-Kompartimentanalyse berechnet t1/2a, t1/2ß und t1/2Y wurden durch Kompartimentanalyse berechnet (Zyklen 1-3 kombiniert).

Nach einer zweistündigen Infusion werden 15% des verabreichten Platins in der Zirkulation wiedergefunden, die restlichen 85% werden rasch in die Gewebe verteilt oder im Urin ausgeschieden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Erneuerungszeit von Erythrozyten und Serumalbumin bestimmt werden. Im ultrafiltrierten Plasma wurde weder nach 85mg/m² alle 2 Wochen noch nach 130mg/m² alle 3 Wochen eine Kumulation von Platin beobachtet. Das Gleichgewicht war in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht. Die inter- und intraindividuelle Streuung ist in der Regel gering.

Die Biotransformation in vitro scheint das Ergebnis eines nicht enzymatischen Abbaus zu sein, und es gibt keine Anzeichen eines Cytochrom-P450-vermittelten Abbaus des Diaminocyclohexan- (DACH)-Ringes.

Im Patienten wird Oxaliplatin weitestgehend biotransformiert, und nach Ende einer zweistündigen Infusion ist die Ausgangssubstanz in ultrafiltriertem Plasma nicht nachweisbar. Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinkomplexe wurden im Blutkreislauf gefunden; zu späteren Zeitpunkten auch einige inaktive Verbindungen.

Das Platin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Clearance erfolgt im Wesentlichen innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung.

Am fünften Tag konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und weniger als 3% in den Fäzes wieder gefunden werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine signifikante Abnahme der Clearance von 17,6 ± 2,18 l/Std. auf 9,95 ± 1,91 l/Std. zusammen mit einer signifikanten Einschränkung des Verteilungsvolumens von 330 ± 40,9 auf 241 ± 36,1 l beobachtet. Der Einfluss auf die Clearance von Platin bei schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zielorgane, die in präklinischen Tiermodellen (Mäuse, Ratten, Hunde und/oder Affen) bei Einmal- und Mehrfachgabe identifiziert wurden, umfassten das Knochenmark, das Verdauungssystem, die Niere, die Hoden, das Nervensystem und das Herz. Die Toxizitäten in diesen Organen bei Tieren entsprachen denen anderer Platinverbindungen und DNAschädigender zytotoxischer Arzneimittel, die bei der Behandlung humaner Krebserkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme der Auswirkungen auf das Herz. Wirkungen auf das Herz wurden ausschließlich bei Hunden beobachtet und schlossen elektrophysiologische Störungen mit tödlichem Kammerflimmern ein. Die Kardiotoxizität wird als spezifisch für den Hund erachtet, nicht nur, weil sie nur beim Hund vorkam, sondern auch weil Dosen, vergleichbar denen, die beim Hund tödliche Kardiotoxizität hervorrufen (150 mg/m² KOF) vom Menschen gut toleriert wurden. Präklinische Studien an sensorischen Rattenneuronen weisen darauf hin, dass die in Verbindung mit Oxaliplatin auftretenden akuten neurosensorischen Symptome auf einer Interaktion mit den spannungsabhängigen Na-Kanälen beruhen.

Oxaliplatin war in Säugetier-Testsystemen mutagen und klastogen und führte zu embryofetaler Toxizität bei Ratten. Obwohl bisher keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt wurden, wird Oxaliplatin als wahrscheinliches Karzinogen angesehen.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat.

6.2    Inkompatibilitäten

•    Nicht benutzen in Verbindung mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen (insbesondere 5-Fluorouracil, alkalische Lösung, Trometamol und Folinsäure-Produkte, die Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten)

•    Nicht für die Infusion mit Kochsalzlösung rekonstituieren oder verdünnen.

•    Nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel oder in der—gleichen Infusionsleitung mischen (siehe 6.6 „Hinweise zur gleichzeitigen Verabreichung mit Folinsäure“).

•    Nicht aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.

Aluminiumhaltiges Material darf nicht für die Anwendung von Oxaliplatin verwendet werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Originalpackung: 2 Jahre.

Rekonstituierte Lösung in der Original-Durchstechflasche:

Die rekonstituierte Lösung ist sofort weiter zu verdünnen Zubereitete Infusionslösung nach Verdünnung:

Nach Verdünnung der rekonstituierten Lösung mit Wasser für Injektionszwecke bzw. 5%iger Glucose-Lösung konnte die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung konnte bei 2-8°C über einen Zeitraum von 24 Stunden gezeigt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort nach Herstellung verwendet werden.. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortlichkeit für die Aufbewahrung beim Anwender. Die Aufbewahrungsdauer sollte nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 ^oC betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Originalpackung: Keine speziellen Anforderungen an die Lagerung.

Rekonstituierte Lösung: Sollte sofort weiterverdünnt werden.

Zubereitete Infusionslösung: Nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 ^oC aufbewahren.

Visuelle Prüfung vor Gebrauch. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

36-ml-Durchstechflasche enthält 50 mg Oxaliplatin.

50-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Oxaliplatin.

6.6    Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen muss die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.

Handhabungshinweise

Die Handhabung dieses zytotoxischen Agens durch das ärztliche oder Pflegepersonal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleistet. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken. Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall. Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden. Schwangere müssen vor dem Umgang mit zytotoxischen Substanzen gewarnt werden und diesen vermeiden. Jedes zerbrochene Behältnis muss mit derselben Sorgfalt behandelt werden und ist als kontaminierter Abfall zu betrachten. Kontaminierter Abfall sollte in geeignet gekennzeichneten festen Behältnissen verbrannt werden. Siehe unten: Abschnitt „Entsorgung”.

Sollte das Oxaliplatin-Pulver, die rekonstituierte Lösung oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen. Sollte das Oxaliplatin-

Pulver, die rekonstituierte Lösung oder die Infusionslösung mit der Schleimhaut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen._

Besondere Vorsichtshinweise für die Anwendung

•    Darf nicht mit aluminiumhaltigen Injektionsmaterialien verwandt werden.

•    Darf nicht unverdünnt verabreicht werden.

•    Darf nicht für die Infusion mit Lösungen rekonstituiert oder verdünnt werden, die Natriumchlorid oder andere Chloride enthalten.

•    Darf nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel gemischt oder in der gleichen Infusionsleitung gemischt werden.

•    Darf nicht gemischt werden mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5-Fluorouracil (5-FU), Folinsäure-Zubereitungen (FA), die Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten, sowie Trometamolsalzen anderer Arzneimittel. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen beeinflussen die Stabilität von Oxaliplatin nachteilig.

•    Darf nicht extravasal verabreicht werden.

•    Rekonstituierte Lösungen, die Anzeichen von Ausfällungen zeigen, sollten nicht verwendet werden und sollten unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.

•    Ausschließlich die empfohlenen Lösungsmittel benutzen (s. weiter unten).

Anweisung zur Anwendung mit Folinsäure (als Calciumfolinat oder Dinatriumfolinat)

Die intravenöse 85 mg/m² Oxaliplatin-Infusion in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung wird gleichzeitig mit der intrvenösen Folinsäure-Infusion in 5%iger Glucoselösung über einen Y-Zugang, der unmittelbar am Infusionsort liegt, über 2 bis 6 Stunden gegeben.

Diese beiden Arzneimittel dürfen nicht in demselben Infusionsbeutel kombiniert werden. Folinsäure darf kein Trometamol als Bestandteil enthalten und darf ausschließlich mit isotonischer 5%iger Glucoselösung verdünnt werden, aber niemals mit alkalischen Lösungen sowie Natriumchlorid oder anderen chloridhaltigen Lösungen

Hinweise für die Anwendung mit 5-Fluorouracil

•    Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyrimidinen, z.B. 5-Fluorouracil (5-FU) zu verabreichen.

•    Nach der Gabe von Oxaliplatin den Zugang durchspülen und danach 5-FU verabreichen.

Rekonstitution der Lösung

•    Lösungsmittel zur Rekonstitution der Lösung: Wasser für Injektionszwecke oder 5%ige Glukoselösung.

•    Für eine Durchstechflasche mit 50 mg: mit 10 ml Lösungsmittel versetzen, um eine Oxaliplatinkonzentration von 5 mg/ml zu erhalten.

•    Für eine Durchstechflasche mit 100 mg: mit 20 ml Lösungsmittel versetzen, um eine Oxaliplatinkonzentration von 5 mg/ml zu erhalten.

Vom mikrobiologischen und chemischen Standpunkt aus betrachtet, sollte die rekonstituierte

Lösung sofort mit 5%iger Glukoselösung weiterverdünnt werden.

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Verdünnung vor der Infusion

Die erforderliche Menge der rekonstitutierten Lösung wird aus der Durchstechflasche entnommen und mit 250-500 ml einer 5%igen Glukoselösung verdünnt, um eine Oxaliplatin-Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu erhalten. Die Infusionslösung wird intravenös verabreicht.

Die chemische und physikalische Stabilität konnte bei 2-8 °C über einen Zeitraum von 24 Stunden gezeigt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusion sofort verwendet werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortlichkeit für die Aufbewahrung beim Anwender. Die Aufbewahrungsdauer sollte nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 ^oC betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen.

Niemals mit Kochsalzlösung rekonstituieren oder verdünnen.

Infusion

Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich. Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glukoselösung, um eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu erhalten, wird über einen peripher oder zentralvenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert. Wird Oxaliplatin zusammen mit 5-Fluorouracil gegeben, sollte die Oxaliplatin-Infusion vor der 5-Fluorouracil-Infusion erfolgen.

Entsorgung von Abfällen

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Rekonstitution, Verdünnung und Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.

7. Inhaber der Zulassung

Pharma Resources GmbH Domeierstraße 29/31 31785 Hameln

Telefonnummer:    +49(0)5151 609 96-0

Telefax:    +49(0)5151 609 9630

E-mail:    info@pha-res.com

8. Zulassungsnummer(n) 70684.00.00

9.    Datum der Zulassung/V erlängerung der Zulassung

Datum der Zulassung:

17.09.2012

10.    Stand der Information

Mai 2015

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.

Hinweise:

Oxaliplatin ist ein bekannter Stoff.