iMedikament.de

Oxaliplatin Sun 5 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 07.08.2013   Fachinformation (deutsch) change


Fachinformation



1. Bezeichnung des Arzneimittels


Oxaliplatin SUN 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 ml des Konzentrats enthält 5 mg Oxaliplatin.

Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 50 mg Oxaliplatin.

Eine Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat enthält 100 mg Oxa-liplatin.

Eine Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat enthält 200 mg Oxa-liplatin.


Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Lactose-Monohydrat.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1



3. Darreichungsform


Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung, partikelfrei mit pH zwischen 4.00 – 7.00 und einer Osmolalität zwischen 125-165 mOsmol.



4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Oxaliplatin wird in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) angewendet zur:

- adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach der vollständigen Entfernung des primären Tumors

- Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.


4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umwelt und insbesondere den Schutz des mit den Arzneimitteln befassten Personals gewährleisten und in Übereinstimmung mit den Krankenhausbestimmungen.

Die Zubereitung muss an einem speziell hierfür vorgesehenen Arbeitsplatz erfolgen. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.


Dosierung


NUR FÜR ERWACHSENE


Die empfohlene Dosis für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m2intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).


Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m² intravenös alle 2 Wochen.


Die Dosierung sollte entsprechend der individuellen Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).


Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyrimidinen, d.h. 5-Fluorouracil (5-FU), zu verabreichen.


Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5%-igen Glukoselösung, wodurch sich eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,70 mg/ml ergibt, verabreicht. 0,70 mg/ml ist die höchste Konzentration für Oxaliplatin in der klinischen Praxis bei Dosierungen von 85 mg/m2.


Oxaliplatin wird hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher

5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle zwei Wochen gegeben wurden, wurde 5-Fluorouracil (5-FU) als Kombination von Bolusgabe mit kontinuier-licher Infusion angewandt.


Besondere Patientengruppen


Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wurde Oxaliplatin nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen kann die Behandlung mit der üblichen empfohlenen Dosierung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen braucht die Dosierung nicht angepasst zu werden.


Leberfunktionsstörung

In einer Phase-I-Studie mit Patienten mit verschiedenen Schwere-graden einer Leberfunktionsstörung schienen Häufigkeit und Intensität hepatobiliärer Funktionsstörungen mit der Progression der Erkrankung und pathologischen Leberfunktionstests vor Behandlungsbeginn in Zusammenhang zu stehen.


In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests keine besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.


Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist bei älteren Patienten keine besondere Dosisanpassung erforderlich.



Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Oxaliplatin bei Kindern. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin in Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren ist nicht belegt (siehe Abschnitt 5.1).


Art der Anwendung


Oxaliplatin wird durch intravenöse Infusion verabreicht.

Bei der Verabreichung ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5-%igen Glukoselösung, um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu geben, muss über einen periphervenösen oder zentralvenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil (5-FU) gegeben werden


Hinweise zur Anwendung

Oxaliplatin muss vor dem Gebrauch verdünnt werden. Zur Verdünnung des Konzentrats darf nur eine 5%-ige Glukoselösung verwendet werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.


Im Fall einer Extravasation muss die Anwendung sofort abgebrochen werden.



4.3 Gegenanzeigen


Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten:


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Die Anwendung von Oxaliplatin sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den Umgang mit onkologischen Produkten spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines erfahrenen Onkologen erfolgen.


Da nicht ausreichend viele Informationen zur Sicherheit bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen, muss vor der Anwendung bei diesen Patienten zuerst das Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen werden. In diesem Fall muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden und die Dosierung entsprechend der Toxizität angepasst werden.


Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindungen müssen zur rechtzeitigen Erkennung einer allergischen Reaktion genau überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktoider Reaktionen nach der Anwendung von Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubrechen und geeignete symptomatische Maßnahmen sind einzuleiten. In diesem Fall ist eine erneute Anwendung von Oxaliplatin kontraindiziert.


Im Falle einer Extravasation von Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubrechen und eine übliche lokale symptomatische Behandlung einzuleiten.


Die Neurotoxizität von Oxaliplatin ist im besonderen Maße zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Mitteln eingesetzt wird, die eine besondere neurologische Toxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung der Patienten ist vor jeder Verabreichung und vor jedem nachfolgenden Zyklus durchzu-führen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.


Bei Patienten, die während einer zweistündigen Oxaliplatin-Infusion oder in den ersten Stunden danach laryngopharyngeale Dysästhesien verspüren (siehe Abschnitt 4.8), muss die nachfolgende Verabreichung von Oxaliplatin in Form einer Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.


Treten neurologische Symptome (Parästhesie, Dysästhesie) auf, wird eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Symptome wie folgt empfohlen:


Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass anhaltende Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie nach dem Ende der Behandlung auftreten können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahren nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.


Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).


Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5FU) kombiniert wird.


Bei Auftreten einer hämatologischen Toxizität (Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l und/oder Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) muss der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Blutwerte wieder im akzeptablen Bereich sind. Bei Aufnahme der Behandlung und danach vor jedem Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differentialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden.


Die Patienten müssen adäquat über die Risiken von Diarrhö/ Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin/5-Fluorouracil (5-FU) informiert werden, so dass sie sich bezüglich einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können. Wenn Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis sich die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l beträgt.


Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure (FA)), müssen die Dosierungen von 5-Fluorouracil entsprechend dessen Toxizität angepasst werden.


Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4 (WHO), einer Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Neutrophilenzahl < 1 x 109/l) oder einer Thrombopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) muss neben einer erforderlichen Senkung der Dosierung von 5-Fluorouracil die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m2(Behandlung des metastasierenden Karzinoms) oder 75 mg/m2 (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.


In Fällen von nicht erklärbaren respiratorischen Symptomen, wie z.B. nichtproduktivem Husten, Dyspnoe, Rasselgeräuschen oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine pulmonare Fibrose ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).


In Fällen von abnormalen Ergebnissen des Leberfunktionstests oder von portaler Hypertonie, die offensichtlich nicht von Lebermetastasen herrührt, sollten die sehr selten auftretenden Fälle arzneimittel-induzierter hepatisch-vaskulärer Funktionsstörungen in Betracht gezogen werden.


Für die Anwendung während der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.


In präklinischen Studien wurden genotoxische Effekte von Oxaliplatin beobachtet. Daher wird männlichen Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, angeraten, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zu zeugen.

Es wird empfohlen, sich vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeit einer Spermienkonservierung beraten zu lassen, da Oxaliplatin zu irreversibler Infertilität führen kann.


Frauen dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden und müssen ein wirksames Verhütungsmittel verwenden

(siehe Abschnitt 4.6).


Immunsupprimierende Wirkungen/erhöhte Infektanfälligkeit:

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebend-impfstoffen bei Patienten, deren Immunabwehr durch eine Chemotherapie z.B. mit Oxaliplatin geschwächt ist, kann zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Infektionen führen. Bei Patienten, die Oxaliplatin erhalten, sollte eine Impfung mit Lebend-impfstoffen vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden; unter Umständen ist Ansprechen auf diese Impfstoffe aber vermindert.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil eine Einmalgabe von 85 mg/m2Oxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Änderungen hinsichtlich der 5-Fluorouracil-Exposition beobachtet. In vitrowurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Plasma-Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig eines der im Folgenden aufgeführten Mittel verwendet wurde: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft


Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Oxaliplatin-Verabreichung während der Schwangerschaft vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).


Die Anwendung von Oxaliplatin SUN während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.


Die Verabreichung von Oxaliplatin sollte nur nach sorgfältiger Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Zustimmung in Betracht gezogen werden.


Geeignete Verhütungsmaßnahmen müssen während und bis zu 4 Monate nach Ende der Behandlung bei Frauen und bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung bei Männern ergriffen werden.


Stillzeit


Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Stillen ist während der Behandlung mit Oxaliplatin kontraindiziert.


Fertilität


Oxaliplatin kann zu Infertilität führen (siehe Abschnitt 4.4).


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Oxaliplatin-Behandlung, die ein erhöhtes Risiko von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen und sonstige neurologische Symptome, die den Gang und den Gleichgewichtssinn beeinträchtigen, umfasst, kann jedoch zu leichten bis mäßigen Beeinträchtigungen der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.


Sehstörungen, besonders ein vorübergehender Sehverlust (nach Absetzen der Behandlung reversibel), können die Verkehrstüchtigkeit des Patienten sowie seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Daher sollten Patienten bezüglich der möglichen Einschränkung ihrer Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durch diese Nebenwirkungen gewarnt werden.


4.8 Nebenwirkungen


Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit

5-Fluorouracil/Folinsäure sind von gastrointestinaler (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologischer (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologischer Art (akute und dosisabhängige, kumulative periphere sensorische Neuropathie).

Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure als mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein.

Die Häufigkeit der in der Tabelle dargelegten berichteten Nebenwirkungen stammt aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossen 416 bzw. 1108 Patienten im Arm Oxaliplatin + 5-Fluorouracil bzw. Folinsäure) sowie aus Anwendungserfahrungen.


Die Häufigkeiten in dieser Tabelle werden nach folgender Methode bestimmt:

sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1000 bis <1/100), selten (>1/10000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Detaillierte Daten sind in der Tabelle zusammengefasst.


Systemorgan-klassen gemäß MedDRA Datenbank

Sehr häufig

(1/10)

Häufig

(>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich

(>1/1000 bis <1/100)

Selten

(>1/10000 bis <1/1000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Infektion

Rhinitis,

Infektion der oberen Atemwege,

febrile Neutropenie/

neutropenische Sepsis



Erkrankungen des Bluts und des Lymph-systems*

Anämie,

Neutropenie,

Thrombozytopenie,

Leukopenie

Lymphopenie



Immunoaller-gische Thrombo-zytopenie,

haemoly-tische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems*

Allergie/allergische Reaktionen+




Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen

Anorexie,

Hyperglykämie

Hypokalämie

Hyponaträmie

Dehydration

metabolische Azidose


Psychiatrische Erkrankungen


Depression,

Schlafstörungen

Nervosität


Erkrankungen des Nerven-systems*

periphere senso-rische Neuropathie,

sensorische Störun-gen, Geschmacks-störung,

Kopfschmerzen

Schwindel,

motorische Neuritis,

Meningismus


Dysarthrie

Augenerkran-kungen


Konjunktivitis

Sehstörungen


Vorüber-gehende Verringerungder Seh-schärfe,

Gesichtsfeld-störung,

optische Neuritis,

vorüber-gehender Sehverlust (reversibel nach Absetzen der Behandlung)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths



Ototoxizität

Taubheit

Gefäßerkran-kungen

Epistaxis

Blutungen,

Flush,

tiefe Venen-thrombosen

Lungenembolie

Bluthochdruck



Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Dyspnoe

Husten

Schluckauf


Interstitielle pulmonare Erkrankung,

pulmonare Fibrose**

Gastrointesti-nale Erkran-kungen*

Übelkeit, Diarrhö,

Erbrechen,

Stomatitis /Mukositis

Bauchschmerzen,

Verstopfung

Dyspepsie

Gastroöso-phagaler Reflux

Gastrointestinale Hämorrhagie

Rektale Hämorrhagoe

Ileus

Intestinale Obstruktion

Kolitis einschließlich Diarrhö, verursacht durch Clostridium difficile

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes

Hauterkrankungen

Alopezie

Abschälung der Haur (z.B. an den Händen und Füssen), Erythem,

Hautausschlag,

Hyperhidrose

Nagelveränderun-gen



Skelett-muskulatur-, Bindegewebs-, und Knochen-erkrankungen

Rückenschmerzen

Gelenkschmer-zen, Knochen-schmerzen



Erkrankungen der Nieren und der Harnwege


Hämaturie

Dysurie

abnorme Miktionsfrequenz



Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verab-reichungsort

Erschöpfung,

Fieber++,

Asthenie,

Schmerzen,

Reaktionen am Injektionsort+++




Unter-suchungen

erhöhte Leberenzyme-Werte,

Anstieg der alkalischen Phos-phatasen im Blut,

Anstieg des Bilirubinwertes im Blut,

Anstieg der Laktat-Dehydrogenase (LDH),

Gewichtszunahme (adjuvante Behandlung)

Anstieg des Kreatinin-Wertes im Blut,

Gewichts-abnahme (Behandlung des metasta-sierenden Karzinoms)




* siehe den nachfolgenden detaillierten Absatz

** siehe Abschnitt 4.4

+ Häufig allergische Reaktion, wie Hautausschlag (besonders Urtikaria), Konjunktivitis, Rhinitis. Häufig anaphylaktische Reaktion, einschließlich Bronchospasmus, Gefühl von Brustschmerz, Angiödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.

++ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremore), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder durch immunologische Mechanismen.

+++ Reaktionen am Injektionsort, einschließlich lokaler Schmerz, Rötung, Anschwellen und Thrombose, wurden berichtet. Extravasation kann lokale Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen führen können, einschließlich Nekrose, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).


Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems


Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad


Oxaliplatin and 5-FU/FA

Metastasierte Erkrankung

Adjuvante Behandlung

85 mg/m² alle 2 Wochen

Alle Grade

Grad 3

Grad 4

Alle Grade

Grad 3

Gr ad 4

Anämie

82.2

3

<1

75.6

0.7

0.1

Neutropenie

71.4

28

14

78.9

28.8

12.3

Thrombozytopenie

71.6

4

<1

77.4

1.5

0.2

Febrile Neutropenie

5.0

3.6

1.4

0.7

0.7

0.0

Neutropenische Sepsis

1.1

0.7

0.4

1.1

0.6

0.4


Anwendungserfahrungen nach Markteinführung mit nicht bekannter Häufigkeit

Hämolytisch-urämisches Syndrom


Erkrankungen des Immunsystems


Allergische Reaktionen:

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad


Oxaliplatin und 5-FU/FA

Metastasierte Erkrankung

Adjuvante Behandlung

85 mg/m² alle 2 Wochen

Alle Grade

Grad 3

Grad 4

Alle Grade

Grad 3

Grad 4

Allergische Reaktionen / Allergie

9.1

1

<1

10.3

2.3

0.6


Erkrankungen desNervensystems


Die dosislimitierende Toxizität von Oxaliplatin ist neurologisch. Dabei handelt es sich um eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten, die durch Krämpfe begleitet werden können, charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome treten bei bis zu 95 % der behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.


Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).


Diese funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von ca. 850 mg/m² (d.h. 10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 %, und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m² (d.h. 12 Zyklen). Bei der Mehrheit der Fälle besserten sich die neurologischen Symptome nach Therapieunterbrechung. Im Rahmen einer adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Patienten 6 Monate nach Beendigung der Behandlung keine oder leichte Symptome. In der Nachbeobachtung bis zu 3 Jahren hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).


Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie in Erscheinung. Ein akutes laryngopharyngeale Dysästhesie-Syndrom tritt bei 1 bis 2% der Patienten auf und ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/Erstickungsgefühl, ohne dass objektiv respiratorische Beschwerden (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wären. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, war die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieser Nebenwirkung zu verringern

(siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich wurden auch andere Symptome, einschließlich Kieferspasmus / Muskelspasmen / Muskelkontraktionen – unwillkürlich / Muskelzucken / Myoklonus, Koordinationsstörungen / Gangstörungen / Ataxie / Gleichgewichtsstörungen, Engegefühl/ Druckgefühl/Unbehagen/Schmerzen im Halsbereich oder Brustraum beobachtet.


Zusätzlich können Funktionsstörungen der Hirnnerven assoziiert sein oder auch als isoliertes Ereignis auftreten, wie z.B. Ptosis, Diplopie, Aphonie / Dysphonie / Heiserkeit, manchmal auch als Stimmbandparalyse beschrieben, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, manchmal auch als Aphasie beschrieben, Trigeminusneuralgie / Gesichtsschmerz / Augenschmerz, Verringerung der Sehschärfe, Gesichtsfeldstörungen.


Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einen Sehnervenentzündung sind berichtet worden.


Anwendungserfahrungen nach Markteinführung mit nicht bekannter Häufigkeit

Krampfanfälle


Erkrankungen des Gastorintestinaltraktes


Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad


Oxaliplatin and 5-FU/FA

Metastasierte Erkrankung

Adjuvante Behandlung

85 mg/m² alle 2 Wochen

Alle Grade

Grad 3

Grad 4

Alle Grade

Grad 3

Grad 4

Übelkeit

69.9

8

<1

73.7

4.8

0.3

Diarrhö

60.8

9

2

56.3

8.3

2.5

Erbrechen

49.0

6

1

47.2

5.3

0.5

Mukositis/Stomatitis

39.9

4

<1

42.1

2.8

0.1


Die therapeutische oder vorbeugende Verabreichung von stark wirksamen Antiemetika wird empfohlen.


Durch schwere Diarrhöe/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5-FU) kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).


Leber- und Galle-Erkrankungen

Sehr selten (<1/10000):

Lebersinusobstruktionssyndrom, auch bekannt als veno-okklusive Lebererkrankung, oder pathologische Erscheinungsformen mit Bezug zu solchen Leberfunktionsstörungen, einschließlich Peliosis hepatis, nodulär regenerative Hyperplasie, perisinusoidale Fibrose. Klinische Erscheinungsformen können portalen Hypertonus und/oder einen Anstieg der Transaminase umfassen.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege


Sehr selten (<1/10000):

Akute tubulär-interstitielle Nephropathie, die zu einer akuten Niereninsuffizienz führen kann.


Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.


FO 4.9 Überdosierung


Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Fall einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen. Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sind einzuleiten.


FF 5. Pharmakologische Eigenschaften


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: andere antineoplastische Mittel, Platinverbindungen

ATC Code: L01XA 03


Oxaliplatin ist eine antineoplastische Substanz und gehört zu den Platinumderivaten, bei denen ein Platinatom komplex mit

1,2-Diaminocyclohexan („DACH“) und einer Oxalatgruppe gebunden ist. Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, das Cis-[oxalato(trans- l -1,2-DACH)platin].


Wirkmechanismus


Oxaliplatin zeigt in verschiedenen Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten (in vitro) und antitumoraler Aktivitäten (in vivo). Oxaliplatin weist auch in vitround in vivoAktivitäten in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.


Eine synergische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) wurde in vitround in vivobeobachtet.

Studien zum Wirkungsmechanismus von Oxaliplatin, obwohl dieser noch nicht restlos geklärt ist, stützen die Hypothese, dass das hydrierte Metabolit von Oxaliplatin mit DNA interagiert und somit Intra- und Interstrang-Quervernetzungen zwischen den DNA-Fäden bilden, was einen Abbruch der DNA-Synthese führt. Das Ergebnis ist eine zytotoxische und antitumorale Wirkung.


Klinische Wirksamkeit und Sicherheit


Bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m2alle zwei Wochen wiederholt) in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) in drei klinischen Studien untersucht:

Phase-III-Studie EFC4584 wurden 821 Patienten randomisiert, die refraktär auf Irinotecan (CPT-11) und die Kombination 5-FU/FA waren, und entweder mit 5-FU/FA allein (LVSFU2, N = 275), mit einer Oxaliplatin-Monotherapie
(N = 275) oder mit der Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 271) behandelt wurden.

Letztendlich, eine nicht kontrollierte Phase-II-Studie EFC2964 umfasste Patienten, die refraktär auf 5-FU/FA allein waren. Die Patienten wurden mit Oxaliplatin und 5-FU/FA behandelt (FOLFOX4, N = 57) behandelt.

Die zwei vorgenannten randomisierten klinischen Studien, EFC2962 bei der First-Line-Behandlung und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit einer Behandlung mit 5-Fluorouracil (5-FU)/Folinsäure (FA) allein. In der Studie EFC4584, in die refraktäre vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, war die statistische Differenz des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen Oxaliplatin und 5-Fluorouracil (5-FU)/Folinsäure (FA) nicht signifikant.


Ansprechrate unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Ansprechrate %

(95% CI)

unabhängige radiologische Untersuchung mit Intent-to-treat-Analyse (ITT)

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin- Monotherapie

First-Line-Behandlung

EFC2962

22 (16-27)

49 (42-46)

NA*

Bewertung des Ansprechens alle 8 Wochen

P -Wert = 0.0001


Vorbehandelte Patienten

EFC4584 (refraktär gegen

CPT-11 + 5-FU/FA)

0.7 (0.0-2.7)

11.1 (7.6-15.5)

1.1 (0.2-3.2)

Bewertung des Ansprechens alle 6 Wochen

P-Wert < 0.0001


Vorbehandelte Patienten




EFC2964

NA*

23

NA*

(refraktär gegen 5-FU/FA)


(13-36)


Bewertung des Ansprechens alle 12 Wochen



*NA: nicht zutreffend


Medianes progressionsfreies Überleben (PFS) / mediane Dauer bis zur Progression (TTP)

FOLFOX4 versus LV5FU2

Medianes PFS/TTP

Monate (95% CI)

Unabhängige radiologische Untersuchung mit Intent-to-treat-Analyse (ITT)

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin Monotherapie

First-Line-Behandlung

EFC2962 (PFS)

6.0 (5.5-6.5)

8.2 (7.2-8.8)

NA*

Bewertung des Ansprechens alle 8 Wochen

Log-rank P-Wert = 0.0003


Vorbehandelte Patienten

EFC4584 (TTP)

(refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA)

2.6 (1.8-2.9)

5.3 (4.7-6.1)

2.1 (1.6-2.7)


Log-rank P-Wert < 0.0001


Vorbehandelte Patienten




EFC2964

NA*

5.1

NA*

(refraktär gegen 5-FU/FA)


(9.3-12.8)


*NA: nicht zutreffend


Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Medianes OS

Monate (95% CI)

mit ITT Analyses

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin Monotherapie

First-Line-Behandlung

EFC2962 (PFS)

14.7 (13.0-18.2)

16.2 (14.7-18.2)

NA*

Bewertung des Ansprechens alle 8 Wochen

Log-rank P-Wert = 0.12


Vorbehandelte Patienten

EFC4584 (TTP)

(refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA)


8.8

(7.3-9.3)


9.9

(9.1-10.5)


8.1

(7.2-8.7)


Log-rank p-Wert = 0.09


Vorbehandelte Patienten




EFC2964

NA*

10.8

NA*

(refraktär gegen 5-FU/FA)


(9.3-12.8)


*NA: nicht zutreffend


Bei vorbehandelten Patienten (EFC4584), die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns symptomatisch waren, verbesserten sich bei der Mehrheit der Patienten, die mit Oxaliplatin/5-Fluorouracil (5-FU)/Folinsäure(FA) behandelt wurden, die Symptome signifikant, verglichen mit den Patienten, welche nur mit 5-Fluorouracil

(5-FU)/Folinsäure (FA) (27,7 % vs. 14,6 %, p<0,0033) behandelt wurden.


Bei unbehandelten Patienten (EFC2962) zeigten sich bei den zwei behandelten Gruppen keine signifikanten Differenzen bezüglich jedweder Aspekte der Lebensqualität. Jedoch waren die Daten der Lebensqualität im Kontrollarm im Allgemeinen besser für Allgemeinbefinden und Schmerz und schlechter für den Behandlungsarm mit Oxaliplatin für Übelkeit und Erbrechen.

Bei der adjuvanten Therapie wurden in der vergleichenden randomisierten MOSAIC Phase-III-Studie (EFC3313) 2246 Patienten (899 Stadium II/ Dukes B2 und 1347 Stadium III/ Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors des Kolomkarzinoms eingeschlossen, die mit 5-FU/FA allein (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675) oder in Kombination mit Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX 4 N =1123, B2/C = 451/672) behandelt wurden.



Studie EFC 3313: krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (ITT-Analyse) für Gesamtpopulation

Behandlungsarm

LV5FU2

FOLFOX4

Prozent krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebens-intervall (95% CI)

73.3 (70.6-75.9)

78.7 (76.2-81.1)

Risikoverhältnis (95% CI)

0.76 (0.64-0.89)

Stratifizierter Log-Rang-Test

P=0.0008

* Medianer Follow-up über 44.2 Monate (alle Patienten für mindestens 3 Jahre)


Die Studie zeigte, dass ein signifikanter Vorteil beim krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebensintervall für die Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4) gegenüber 5-FU/FA allein (LV5FU2) besteht.



Studie EFC 3313: krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (ITT Ananlyse)*,

bezogen auf die Erkrankungsstadien

Erkrankungsstadium

Stadium II (Duke’s B2)

Stadium III (Duke’s C)

Behandlungsarm

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Prozent krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (95% CI)

84.3

(80.9-87.7)

87.4

(84.3-90.5)

65.8

(62.2-69.5)

72.8

(69.4-76.2)

Risikoverhältnis (95% CI)

0.79 (0.57-1.09)

0.75 (0.62 – 0.90)

Log-rank Test

P=0.151

P=0.002

* Medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für mindestens 3 Jahre)



Gesamtüberleben (Intent-to-treat-Analyse):

Zum Zeitpunkt der Analyse des erkrankungsfreien 3-Jahres-Überlebensintervalls, welches der primäre Endpunkt der MOSAIC-Studie war, hatten 85.1% der Patienten im FOLFOX4 Arm gegenüber 83.8% im LV5FU2 Arm überlebt. Übertragen auf eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 % wurde für FOLFOX4 keine statistische Signifikanz erreicht (Risikoverhältnis = 0,90). Die Werte waren 92,2 % versus 92,4 % in der Subpopulation des Stadiums II (Dukes B2) (Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4 % versus 78,1 % in der Subpopulation des Stadiums III (Dukes C) (Risikoverhältnis = 0,87) für FOLFOX4 bzw. LV5FU2.

.


Oxaliplatin in der Monotherapie wurde in einer pädiatrischen Population in 2 Phase-I-(69 Patienten) und 2 Phase-II-(90 Patienten)-Studien untersucht. Insgesamt wurden 159 pädiatrische Patienten (7 Monate bis 22 Jahre) mit soliden Tumoren behandelt. Die Wirksamkeit der Oxaliplatin-Monotherapie bei behandelten pädiatrischen Populationen konnte nicht belegt werden. Die Ausweitung der beiden Phase-II-Studien wurde aufgrund fehlenden Ansprechens der Tumoren gestoppt.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Platinspezies wurde nicht bestimmt.

Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller aktiven und inaktiven Platinderivate, ist nach einer 2-Stunden-Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m² alle drei Wochen über ein bis fünf Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m² alle zwei Wochen über ein bis drei Zyklen wie in folgender Tabelle dargestellt:


Die Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Platin, bewertet am Ultrafiltrat nach mehreren wiederholten Verabreichungen von Oxaliplatin 85 mg/m2alle zwei Wochen oder 130 mg/m2alle drei Wochen.


Dosis

Cmax (μg/ml)

AUC 0-48

(μg.h/ml)

AUC

(μg.h/ml)

t 1/2α

(h)

t 1/2β

(h)

t 1/2γ

(h)

Vss

(l)

CL

(l/h)

85 mg/m2









Mittlerer Wert

0.814

4.19

4.68

0.43

16.8

391

440

17.4

SD

0.193

0.647

1.40

0.35

5.74

406

199

6.35

130 mg/m²









Mittlerer

Wert

1.21

8.20

11.9

0.28

16.3

273

582

10.1

SD

0.10

2.40

4.60

0.06

2.90

19.0

261

3.07

Mittlerer Wert AUC0-48und Cmax-Werte wurden im 3. Zyklus (85 mg/m2) oder im 5. Zyklus (130 mg/m2) bestimmt.


Mittlere Werte von AUC, VSS, CL und CLRO-48wurden im 1. Zyklus bestimmt.


Cend,, Cmax, AUC, AUC0-48, Vssund CL-Werte wurden durch eine Non-Compartment-Analyse bestimmt.


Werte für T1/2a, t1/2bund t1/2gwurden durch eine Compartment-Analyse bestimmt (kombiniert auf den Zyklen 1 bis 3 ).


Nach einer zweistündigen Infusion werden 15 % des verabreichten Platins in der systemischen Zirkulation wieder gefunden, die restlichen 85 % werden rasch in die Gewebe verteilt oder im Urin ausgeschieden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Erneuerungszeit von den roten Blutzellen und Serumalbumin bestimmt werden. Im ultrafiltrierten Plasma wurde weder nach 85 mg/m² alle zwei Wochen noch nach 130 mg/m² alle drei Wochen eine Kumulation von Oxaliplatin beobachtet. Das Gleichgewicht war in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht, wenn die Variabilität zwischen den Patienten gering war.


Die Biotransformation in vitroscheint das Ergebnis eines nicht enzymatischen Abbaus zu sein, und es gibt keine Anzeichen eines Cytochrom-P450-vermittelten Abbaus des Diaminocyclohexan-(DACH)-Zyklus’.

In vivowird Oxaliplatin weitestgehend biotransformiert, und nach Ende einer zweistündigen Infusion ist die Ausgangssubstanz in ultrafiltriertem Plasma nicht nachweisbar. Einige zytotoxische Biotransformationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinkomplexe wurden im Blutkreislauf gefunden; zu späteren Zeitpunkten auch einige inaktive Verbindungen.

Platin wird vorwiegend im Urin innerhalb der ersten 48 Stunden nach Verabreichung ausgeschieden. Innerhalb von 5 Tagen werden ca. 54 % der insgesamt verabreichten Dosis im Urin und < 3 % in den Fäzes ausgeschieden.


Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine signifikante Abnahme der Oxaliplatin-Clearance von 17,6 +/- 2,18 l/Std. auf 9,95 +/- 1,91 l/Std. zusammen mit einer statistisch signifikanten Abnahme des Verteilungsvolumens von 330 +/- 40,9 l auf 241 +/- 36,1 l beobachtet. Der Einfluss einer schweren Nieren-funktionsstörung auf die Platinum-Clearance wurde noch nicht untersucht.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Zielorgane, die bei nichtklinischen Arten (Mäuse, Ratten, Hunde und/oder Affen) bei Einmal- und Mehrfachgabe identifiziert wurden, umfassten das Knochenmark, das Verdauungssystem, die Niere, die Hoden, das Nervensystem und das Herz.

Die Toxizitäten in diesen Organen bei Tieren entsprachen den Toxizitäten anderer Platinverbindungen und DNA-schädigender zytotoxischer Arzneimittel, die bei der Behandlung von Krebserkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme der Auswirkungen auf das Herz. Die Auswirkungen auf das Herz wurden nur bei Hunden beobachtet und umfassten elektrophysiologische Funktionsstörungen mit tödlichem Kammerflimmern. Die Kardiotoxizität wird als spezifisch für den Hund erachtet, nicht nur, weil sie nur beim Hund vorkam, sondern auch weil die für den Hund tödliche kardiotoxische Dosis (150 mg/m²) vom Menschen gut toleriert wurde. Präklinische Studien an sensorischen Rattenneuronen weisen darauf hin, dass die in Verbindung mit Oxaliplatin auftretenden akuten neurosensorischen Symptome auf einer Interaktion mit den spannungsabhängigen Na-Kanälen beruhen.

Oxaliplatin war in Säugetier-Testsystemen mutagen und klastogen und führte zu Embryotoxizität und Fötustoxizität bei Ratten. Oxaliplatin wird als wahrscheinliches Karzinogen angesehen, obwohl bisher keine Karzinogenitätsstudien mit Oxaliplatin durchgeführt wurden.



6. Pharmazeutische Angaben



6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Lactose-Monohydrat

Wasser für Injektionszwecke



6.2 Inkompatibilitäten


Das Arzneimittel darf, außer den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


18 Monate


Nach Verdünnung in Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung ist die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung über einen Zeitraum von 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25°C) oder für 48 Stunden im Kühlschrank (2-8°C) belegt.


Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden.


Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungs-bedingungen beim Anwender und sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C sein sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aspetischen Bedingungen durchgeführt worden ist.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25°C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Oxaliplatin SUN 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in farblosen Durchstechflaschen aus Typ I Glas geliefert. Der Verschluss besteht aus einem 20 mm grauen Bromobutyl-Gummistopfen mit einer 20 mm blutroten (50 mg/10 ml), dunkelblauen (100 mg/20ml) oder einer hellgelben (200 mg/40 ml) Aluminium-Versiegelung und einer fälschungssicheren Abziehkappe.


Packungsgrößen:

50 mg/10ml und 100 mg/20ml: 30 ml Durchstechflasche

200 mg/40 ml: 50 ml Durchstechflasche


Orginalpackungen mit 1 Durchstechflasche.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Wie bei anderen potentiell toxischen Substanzen muss die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.


Handhabungshinweise

Die Handhabung dieses zytotoxischen Arzneimittels durch das ärztliche oder Pflegepersonal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.


Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch geschultes Fachpersonal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel unter Bedingungen, die den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleisten, in Übereinstimmungen mit den entsprechenden Bestimmungen des jeweiligen Krankenhauses erfolgen. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.

Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmlige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckungen für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.

Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Schwangere müssen vor dem Umgang mit zytotoxischen Substanzen gewarnt werden und diesen vermeiden.

Jedes zerbrochene Behältnis muss mit derselben Sorgfalt behandelt werden und ist als kontaminierter Abfall zu betrachten. Der Abfall muss in geeignet gekennzeichneten festen Behältnissen verbrannt werden (siehe nachfolgender Abschnitt „Entsorgung“).

Sollte das Oxaliplatin als Konzentrat oder Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, ist der betroffene Bereich sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen. Sollte das Oxaliplatin als Konzentrat oder Infusionslösung mit der Schleimhaut in Kontakt kommen, ist der betroffene Bereich sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.


Besondere Vorsichtshinweise für die Anwendung


- DARF NICHT mit aluminiumhaltigen Injektionsmaterialien verwendet werden.

- DARF NICHT unverdünnt verabreicht werden.

- DARF NUR mit Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung verdünnt werden. DARF NICHT mit Kochsalzlösung oder Chlorid-haltigen Lösungen verdünnt werden.

- NICHT mit einem anderen Arzneimittel im gleichen Infusionsbeutel mischen oder gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreichen.

- NICHT mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen mischen, insbesondere nicht mit 5-Fluorouracil-Präpartaen (5-FU) oder Folin-säurepräparaten (FA), die Trometamol als Arzneistoffträger enthalten oder Trometamolsalzen von sonstigen aktiven Substanzen. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen beeinträchtigen die Stabilität von Oxaliplatin negativ.


Anweisungen zur Verwendung mit Folinsäure (wie Calciumfolinat oder Natriumfolinat)


Eine Oxaliplatin-Infusion 85 mg/m2in 250 bis 500 ml einer Glukose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung kann zusammen mit einer Folinsäure-Infusion in einer Glukose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung über 2 bis 6 Stunden unter Verwendung einer Y-Leitung, die unmittelbar vor dem Infusionsort platziert wird, verabreicht werden. Diese zwei Arzneimittel dürfen nicht im gleichen Infusionsbeutel kombiniert werden. Die Folinsäure darf nicht Trometamol als Arzneistoffträger enthalten und darf nur mit isotonischer Glukose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung, jedoch NIEMALS mit alkalischen Lösungen oder

Natriumchlorid-Lösung oder chloridhaltigen Lösungen verdünnt werden.


Anweisungen zur Verwendung mit 5-Fluorouracil


Oxaliplatin muss immer vor Fluoropyrimidinen, d.h. 5-Fluorouracil, verabreicht werden.


Nach der Verabreichung von Oxaliplatin muss die Leitung immer durchgespült werden, erst nach dem Durchspülen darf

5-Fluorouracil verabreicht werden.


Für weitere Information zu Arzneimitteln in Kombination mit Oxaliplatin nutzen Sie bitte die entsprechenden Fachinformationen.


Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung


Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu überprüfen – nur eine klare Lösung ohne Partikel darf verwendet werden.

Dieses Arzneimittel ist nur zum Einmalgebrauch vorgesehen. Nicht benötigtes Konzentrat ist zu verwerfen.


Verdünnung der Lösung zur intravenösen Infusion

Entnehmen Sie die benötigte Menge des Konzentrats aus der(n) Durchstechflasche(n) und verdünnen Sie dann mit 250 bis 500 ml einer Glukose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung um eine Oxaliplatin-Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,7 mg/ml zu erhalten. Der Konzentrationsbereich für den die physikochemische Stabiltät von Oxaliplatin nachgewiesen wurden liegt zwischen 0,2 mg/ml und 0,7 mg/ml.


Intravenöse Anwendung.


Chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurden für 24 Stunden bei Raumtemperatur (15°C-25°C) und für 48 Stunden im Kühlschrank (2 bis 8°C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, sind Aufbewahrungsdauer und –bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aspetischen Bedingungen stattgefunden hat.


Vor der Anwendung visuell prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel sollten verwendet werden.


Das Arzneimittel ist zum Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendetet Infusionslösung ist zu entsorgen.


NIEMALS Natriumchoridlösung oder Chlorid-haltige Lösungen für Rekonstitution oder Verdünnung verwenden.


Die Kompatibilität der Oxaliplatin-Infusionlösung wurde mit hauptsächlich aus PVC-bestehenden Infusionssystemen getestet.


Infusion

Die Verabreichung von Oxaliplatin erfordert keine vorausgehende Hydratation.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml Glukose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung, um eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu erhalten, muss entweder über einen peripher- oder zentralvenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Wird Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) gegeben, muss die Oxaliplatin-Infusion vor der 5-Fluorouracil-Infusion (5-FU) erfolgen.


Beseitigung


Nicht verwendetes Arzneimittels oder Abfallmaterial ist entsprechend krankenhaus-üblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe und entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.



7. Inhaber der Zulassung


SUN Pharmaceuticals Germany Gmbh

Kandelstr. 7

79199 Kirchzarten

Deutschland



8. Zulassungsnummer


82817.00.00



9. Datum der Erteilung der Zulassung


9. Februar 2012



10. Stand der Information


Juni 2013



11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig



V003