FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Paclitaxel ONCOtrade,

6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche zu 5 ml enthält 30 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche zu 16,7 ml enthält 100 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche zu 25 ml enthält 150 mg Paclitaxel.

Eine Durchstechflasche zu 50 ml enthält 300 mg Paclitaxel.

Sonstige Bestandteile:

Ethanol: 396 mg/ml

Macrogolglycerolricinoleat (Ph.Eur.): 527 mg/ml

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis leicht gelbe viskose Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Ovarialkarzinom

In der First-line Chemotherapie von Eierstockkrebs ist Paclitaxel ONCOtrade indiziert zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs oder einem Resttumor (> 1 cm) nach vorausgegangener Laparotomie in Kombination mit Cisplatin.

In der Second-line Chemotherapie von Eierstockkrebs ist Paclitaxel ONCOtrade indiziert für die Behandlung von metastasierendem Ovarialkarzinom nach Versagen einer Standardtherapie mit Platin-haltigen Arzneimitteln.

Mammakarzinom

Im Rahmen einer adjuvanten Therapie ist Paclitaxel ONCOtrade indiziert zur Behandlung von Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom im Anschluss an eine Anthracyclin-/Cyclophosphamid-Therapie (AC). Die adjuvante Therapie mit Paclitaxel ONCOtrade sollte als Alternative zu einer verlängerten AC-Therapie angesehen werden.

Paclitaxel ONCOtrade ist indiziert zur Erstbehandlung des fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms entweder in Kombination mit einem Anthracyclin bei Patientinnen, bei denen eine Anthracyclin-Therapie in Betracht kommt, oder in Kombination mit Trastuzumab bei Patientinnen, die den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) - ermittelt durch immunhistochemische Methoden - mit Grad 3+ überexprimieren und für die eine anthracyclinhaltige Therapie nicht in Betracht kommt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Als Monotherapie ist Paclitaxel ONCOtrade zur Behandlung von metastasierendem Mammakarzinom bei Patientinnen indiziert, bei denen eine Standard-Anthracyclin-Therapie erfolglos war oder nicht angezeigt ist.

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Paclitaxel ONCOtrade in Kombination mit Cisplatin ist indiziert für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) bei Patienten, für die potenziell kurative chirurgische Maßnahmen und/oder Strahlentherapie nicht angezeigt sind.

AIDS assoziiertes Kaposi Sarkom

Paclitaxel ONCOtrade ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem AIDS assoziiertem Kaposi Sarkom (KS). bei denen eine vorausgegangene liposomale Anthracyclin-Therapie erfolglos blieb.

Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Indikation sind begrenzt, eine Zusammenfassung der relevanten Studien ist in Abschnitt 5.1 enthalten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bei allen Patienten hat vor Therapiebeginn mit Paclitaxel ONCOtrade eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H₂-Antagonisten zu erfolgen, z.B.

Arzneimittel	Dosis	Verabreichung vor Paclitaxel ONCOtrade
Dexamethason	20 mg oral* oder i.v.	Bei oraler Verabreichung: ca. 12 und 6 Stunden oder bei i.v.-Verabreichung: 30 bis 60 Minuten
Diphenhydramin**	50 mg i.v.	30 - 60 Minuten
Cimetidin	300 mg i.v.	30 - 60 Minuten
oder
Ranitidin	50 mg i.v.	30 - 60 Minuten

* 8-20 mg bei KS Patienten

** oder ein vergleichbares Antihistamin (z.B. Chlorpheniramin)

Paclitaxel ONCOtrade muss intravenös über einen In-Line-Filter mit einer Microporenmembran ≤ 0,22 m verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms

Obwohl auch andere Dosierungsschemata untersucht werden, wird eine Kombinationsbehandlung mit Paclitaxel und Cisplatin empfohlen. In Abhängigkeit von der Infusionsdauer werden zwei Dosierungen von Paclitaxel empfohlen: Paclitaxel 175 mg/m², intravenös verabreicht über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m², in Intervallen von 3 Wochen, oder Paclitaxel 135 mg/m²als Infusion über 24 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m², mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen (siehe Abschnitt 5.1).

Second-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m², verabreicht über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen.

Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m², verabreicht über 3 Stunden alle 3 Wochen für vier Therapiekurse im Anschluss an eine Therapie nach AC-Schema.

First-Line Chemotherapie des Mammakarzinoms

Bei Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m²) sollte Paclitaxel 24 Stunden nach Doxorubicin angewendet werden. Die empfohlene Dosis für Paclitaxel ist 220 mg/m², intravenös verabreicht über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Bei Kombination mit Trastuzumab ist die empfohlene Dosierung von Paclitaxel 175 mg/m², intravenös verabreicht über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen (siehe Abschnitt 5.1). Die Paclitaxel-Infusion kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis begonnen werden, oder unmittelbar nach einer Folgedosis von Trastuzumab, wenn die vorhergehende Trastuzumab-Dosis gut vertragen wurde (zu Einzelheiten der Anwendung von Trastuzumab siehe Fachinformation für Trastuzumab).

Second-Line Chemotherapie des Mammakarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m², verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen.

Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m², verabreicht als Infusion über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 80 mg/m², mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen.

Behandlung von AIDS-assoziiertem KS

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 100 mg/m², verabreicht als eine dreistündige intravenöse Infusion alle zwei Wochen.

Die Folgedosierungen von Paclitaxel sind auf die individuelle Verträglichkeit abzustimmen.

Paclitaxel darf erst wieder verabreicht werden, wenn die Neutrophilenzahl 1,5 x 10⁹/l ( 1 x 10⁹/l bei KS-Patienten) und die Blutplättchenzahl 100 x 10⁹/l ( 75 x 10⁹/l bei KS-Patienten) beträgt. Bei Patienten, bei denen eine schwere Neutropenie (Zahl der Neutrophilen < 0,5 x 10⁹/l für eine Dauer von 7 Tagen) oder eine schwere periphere Neuropathie auftritt, muss bei nachfolgenden Behandlungskursen eine Dosisreduktion um 20% erfolgen (25 % bei KS-Patienten) (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die unzureichende Datenlage erlaubt keine Empfehlung für eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

Pädiatrische Anwendung
Paclitaxel wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Art der Anwendung:Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6) und darf ausschließlich intravenös verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Paclitaxel ONCOtrade ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit gegenüber Paclitaxel oder einem der sonstigen Bestandteile, insbesondere gegenüber Macrogolglyerolricinoleat (Ph.Eur.) (siehe Abschnitt 4.4).

Paclitaxel ONCOtrade ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6) und darf bei Patienten mit einer Ausgangsneutrophilenzahl < 1,5 x 10⁹/l (< 1 x 10⁹/l bei KS-Patienten) nicht verwendet werden.

Paclitaxel ONCOtrade ist zudem bei KS-Patienten mit gleichzeitig auftretenden, schwerwiegenden, unkontrollierten Infektionen kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Paclitaxel ONCOtrade darf nur unter der Aufsicht eines in der Zytostatikatherapie erfahrenen Arztes angewendet werden. Da es zu signifikanten Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann, soll eine Ausrüstung für die Notfallbehandlung vorhanden sein.

Die Patienten müssen mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H₂‑Antagonisten vorbehandelt sein (siehe Abschnitt 4.2).

Paclitaxel ONCOtrade soll, wenn in Kombination eingesetzt, vor Cisplatin verabreicht werden (siehe Abschnittt 4.5).

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, charakterisiert durch behandlungsbedürftige Dyspnoe und Hypotonie, Angioödem und generalisierte Urtikaria, sind unter Paclitaxel bei < 1% der Patienten nach geeigneter Prämedikation aufgetreten. Diese Reaktionen sind wahrscheinlich histaminvermittelt. Im Falle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Paclitaxel-Infusion sofort zu beenden.

Eine symptomatische Behandlung sollte eingeleitet werden und der Patient darf nicht wieder mit dem Arzneimittel behandelt werden.

Knochenmarksuppression (vorwiegend Neutropenie) ist die dosislimitierende Toxizität. Es sollten häufige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Die Patienten dürfen erst wieder behandelt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen 1,5 x 10⁹/l ( 1 x 10⁹/l bei KS-Patienten) und die Zahl der Blutplättchen wieder 100 x 10⁹/l ( 75 x 10⁹/l bei KS-Patienten) erreicht haben. In der klinischen Studie zu KS wurde den meisten Patienten Granulozyten-koloniestimulierender Faktor (G-CSF) verabreicht.

Schwere Herzüberleitungsstörungen wurden unter Paclitaxel als Monotherapie selten berichtet. Wenn Patienten während der Paclitaxel-Verabreichung deutliche Überleitungsstörungen entwickeln, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden und die weitere Paclitaxel ONCOtrade-Behandlung unter ständigem Monitoring der Herzfunktion durchgeführt werden. Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden während einer Paclitaxel-Verabreichung beobachtet; die Patienten zeigten im Allgemeinen keine Symptome und benötigten keine Behandlung. Insbesondere während der ersten Stunde der Paclitaxel ONCOtrade-Infusion wird eine häufige Kontrolle der Vitalfunktionen empfohlen. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse wurden häufiger bei Patienten mit NSCLC als mit Mamma- oder Ovarialkarzinom beobachtet. In der klinischen Studie zu AIDS-KS wurde ein Einzelfall einer Herzinsuffizienz beobachtet, der mit der Behandlung mit Paclitaxel zusammenhing.

Wenn Paclitaxel in Kombination mit Doxorubicin oder Trastuzumab zur Initialtherapie des metastasierenden Mammakarzinoms angewendet wird, sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.

Wenn Patienten geeignet sind für die Behandlung mit Paclitaxel in diesen Kombinationen, sollte zu Beginn der Therapie eine kardiologische Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG, Echokardiogramm und/oder Radionuklidventrikulographie (MUGA Scan) durchgeführt werden. Die Herzfunktion sollte während der Behandlung weiter überwacht werden (z.B. alle drei Monate). Die sorgfältige Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die Herzfunktionsstörungen entwickeln. Zur Bestimmung der Untersuchungshäufigkeit der ventrikulären Funktion sollten die behandelnden Ärzte sorgfältig die kumulative Dosis (mg/m²) des verabreichten Anthracyclins bestimmen. Wenn die Untersuchung eine Verschlechterung der Herzfunktion, auch asymptomatisch, zeigt, sollten die behandelnden Ärzte den klinischen Nutzen einer Therapiefortsetzung gegenüber der möglichen Schädigung des Herzens, einschließlich der Entstehung eines irreversiblen Herzschadens, sorgfältig abwägen. Wenn die Therapie fortgesetzt wird, sollte die Herzfunktion engmaschiger (z.B. alle 1 bis 2 Therapiezyklen) überwacht werden. Weitere Einzelheiten sind den Fachinformationen zu Trastuzumab oder Doxorubicin zu entnehmen.

Obwohl periphere Neuropathien häufig vorkommen, ist die Entwicklung schwerer Symptome selten. Bei schweren Fällen wird empfohlen, die Dosis in allen folgenden Paclitaxel ONCOtrade-Kursen um 20% (25 % bei KS-Patienten) zu reduzieren.

Bei Patienten mit NSCLC und bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Paclitaxel im Rahmen der First-line Chemotherapie erhielten, führte die Verabreichung von Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden in Kombination mit Cisplatin zu einer höheren Inzidenz von schwerer Neurotoxizität als eine Paclitaxel-Monotherapie oder eine Therapie mit Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin.

Patienten mit Leberfunktionsstörung können ein erhöhtes Toxizitätsrisiko, vor allem für das Auftreten einer Myelosuppression der Stufe III-IV, aufweisen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei Patienten mit geringfügig eingeschränkter Leberfunktion die Toxizität von Paclitaxel bei einer Infusion über 3 Stunden erhöht ist. Bei langsamerer Infusion kann bei Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion verstärkt Myelosuppression beobachtet werden. Diese Patienten sollten engmaschig bezüglich der Entwicklung einer schweren Myelosuppression überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Die unzureichende Datenlage erlaubt keine Empfehlung für eine Dosisanpassung bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit einer schweren, vorbestehenden Cholestase gibt es keine Daten. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dürfen nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

Da Paclitaxel ONCOtrade Ethanol (396 mg/ml) enthält, sollten mögliche Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem oder andere Auswirkungen berücksichtigt werden.

Paclitaxel ONCOtrade enthält Macrogolglycerolricinoleat, welches schwere allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Es sollte besonders darauf geachtet werden, dass eine intraarterielle Verabreichung von Paclitaxel vermieden wird, da in Tierversuchen zur lokalen Verträglichkeit nach intraarterieller Verabreichung schwere Gewebereaktionen beobachtet wurden.

Pseudomembranöse Kolitiswurde in seltenen Fällen berichtet. Darunter waren auch Patienten, die nicht gleichzeitig mit Antibiotika behandelt wurden. Eine solche Reaktion sollte bei der Differenzialdiagnose von Fällen schwerer oder anhaltender Diarrhoe, die während oder kurz nach einer Paclitaxel-Behandlung auftreten, in Erwägung gezogen werden.

Paclitaxel in Kombination mit einer Bestrahlung der Lunge kann, unabhängig von der zeitlichen Reihenfolge, zur Entwicklung einer interstitiellen Pneumonitisbeitragen.

In zahlreichen Untersuchungen zeigte Paclitaxel teratogene, embryotoxische und mutagene Wirkungen. Weibliche und männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter und/oder ihre Partner sollten für mindestens 6 Monate nach einer Behandlung mit Paclitaxel Verhütungsmittel verwenden.

Bei KS-Patienten tritt selten eine schwere Mukositis auf. Wenn schwere Reaktionen auftreten, muss die Paclitaxel-Dosis um 25 % reduziert werden.

Dieses Arzneimittel enthält 49,7 Vol.-% Alkohol.

Das sind bei einer Dosis von 50 ml bis zu 26 g Alkohol, entsprechend 520 ml Bier oder 210 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Ausscheidung (Clearance) von Paclitaxel wird durch eine Prämedikation mit Cimetidin nicht beeinflusst.

Für die First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms wird empfohlen, Paclitaxel ONCOtrade vorCisplatin zu verabreichen. Wenn Paclitaxel vorCisplatin gegeben wird, ist die Verträglichkeit vergleichbar mit der für eine Paclitaxel-Monotherapie berichteten. Wurde Paclitaxel nachCisplatin verabreicht, zeigten die Patienten eine stärker ausgeprägte Myelosuppression und eine Abnahme der Paclitaxel-Clearance um ca. 20%. Patienten mit gynäkologischen Tumoren, die mit Paclitaxel und Cisplatin behandelt werden, können im Vergleich zu einer alleinigen Cisplatin-Behandlung ein erhöhtes Risiko für ein Nierenversagen haben.

Da die Ausscheidung von Doxorubicin und seiner aktiven Metaboliten verringert sein kann, wenn Paclitaxel und Doxorubicin in engem zeitlichen Abstand verabreicht werden, sollte Paclitaxel in der First-line Chemotherapie des metastasierenden Mammakarzinoms 24 Stunden nach Doxorubicin verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise über die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert (siehe Abschnitt 5.2). Klinische Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Paclitaxel über CYP2C8 zu 6-Hydroxypaclitaxel den vorherrschenden Abbauweg beim Menschen darstellt. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem bekannten starken Inhibitor von CYP3A4, hemmt die Elimination von Paclitaxel beim Patienten nicht; folglich können beide Arzneimittel ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden. Weitergehende Daten zum Interaktionspotenzial zwischen Paclitaxel und anderen CYP3A4-Substraten/Inhibitoren sind begrenzt. Deshalb sollte die gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie CYP2C8 oder CYP3A4 inhibieren (z.B. Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil) oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin), mit Vorsicht erfolgen.

Studien mit KS-Patienten, die begleitend eine Mehrfachmedikation erhielten, deuten darauf hin, dass die systemische Clearance von Paclitaxel in Gegenwart von Nelfinavir und Ritonavir signifikant verringert war, nicht aber in Gegenwart von Indinavir. Zu Wechselwirkungen mit anderen Proteaseinhibitoren liegen keine ausreichenden Informationen vor. Folglich sollte Paclitaxel bei Patienten, die Proteaseinhibitoren als Begleitmedikation erhalten, vorsichtig angewendet werden.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft

Paclitaxel war bei Kaninchen embryotoxisch und fetotoxisch und verminderte die Fertilität bei Ratten.

Erfahrungen über die Anwendung von Paclitaxel bei Schwangeren liegen nicht vor. Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Paclitaxel ONCOtrade zu Schäden des Fötus führen und ist daher in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit Paclitaxel ONCOtrade eine Schwangerschaft vermeiden müssen und dass sie sofort den behandelnden Arzt informieren müssen, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt.

Anwendung während der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Paclitaxel ONCOtrade ist bei Stillenden kontraindiziert. Während der Behandlung mit Paclitaxel sollte das Stillen unterbrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Paclitaxel hat keinen Einfluss auf die Fähigkeit zum Autofahren und zum Bedienen von Maschinen. Es ist jedoch zu beachten, dass das Produkt Alkohol enthält. Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt werden. (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 6.1).

4.8 Nebenwirkungen

Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich die folgenden Diskussion auf die zusammengefassten Sicherheitsdaten von 812 Patienten mit soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Paclitaxel als Monotherapie behandelt wurden. Da die KS Population sehr spezifisch ist, werden die auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten basierenden Angaben in einem gesonderten Unterabschnitt am Ende dieses Abschnittes präsentiert.

Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen sind, wenn nicht anders angegeben, im Allgemeinen ähnlich bei den Patienten, die Paclitaxel zur Behandlung von Ovarialkarzinom, Mammakarzinom oder NSCLC erhalten. Keine der beobachteten Nebenwirkungen war eindeutig vom Alter der Patienten abhängig.

Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Knochenmarksuppression. Schwere Neutropenie (< 0,5 x 10⁹/l) ohne fiebrige Episoden trat bei 28 % der Patienten auf. Nur 1 % der Patienten hatte ≥ 7 Tage eine schwere Neutropenie. Eine Thrombozytopeniewurde bei 11 % der Patienten berichtet. 3 % der Patienten hatten mindestens einmal während der Studie eine Blutplättchenzahl (Nadir) < 50 x 10⁹/l. Anämie wurde bei 64 % der Patienten beobachtet, war aber nur bei 6 % schwer (Hb < 5 mmol/l). Die Inzidenz und die Schwere der Anämie ist abhängig vom Hämoglobin-Ausgangswert.

Neurotoxizität, hauptsächlich periphere Neuropathie, schien bei einer 3-Stunden-Infusion von 175 mg/m²Paclitaxel häufiger und in schwererer Form aufzutreten (85 % Neurotoxizität, 15 % schwer), als bei einer 24-Stunden-Infusion von 135 mg/m²Paclitaxel (25 % periphere Neuropathie, 3 % schwer), wenn Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin verabreicht wurde. Bei NSCLC-Patienten und bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin erhielten, war die Inzidenz von schwerer Neurotoxizität offensichtlich höher. Periphere Neuropathie kann schon nach dem ersten Behandlungszyklus auftreten und sich mit zunehmender Paclitaxel-Exposition verstärken. Periphere Neuropathie war bei einigen Patienten die Ursache für ein Absetzen von Paclitaxel. Empfindungsstörungen besserten sich bzw. verschwanden im Allgemeinen innerhalb einiger Monate nach Absetzen von Paclitaxel. Eine bereits vorbestehende Neuropathie, als Folge früherer Therapien, stellt keine Kontraindikation für Paclitaxel dar.

Arthralgie oder Myalgie traten bei 60 % der Patienten auf und waren bei 13 % der Patienten schwer.

Eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion mit potentiell letalem Ausgang (definiert als behandlungsbedürftige Hypotonie, Angioödem, Atemnot, die eine bronchodilatierende Behandlung erforderlich machte oder generalisierte Urtikaria) trat bei zwei (< 1%) Patienten auf. Bei 34 % der Patienten (17 % aller Therapiekurse) traten leichte Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Diese leichten Überempfindlichkeitsreaktionen, hauptsächlich Flush und Hautausschlag, waren nicht behandlungsbedürftig und erforderten kein Absetzen der Paclitaxel-Therapie.

Reaktionen an der Injektionsstelle während der intravenösen Verabreichung können zu lokalisiertem Ödem, Schmerzen, Erythem und Verhärtung führen; gelegentlich kann Extravasation zu einer Cellulitis führen. Eine Hautverschorfung und/oder Hautabschälung wurde berichtet, manchmal im Zusammenhang mit einer Extravasation. Es kann auch zu einer Verfärbung der Haut kommen. Ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle einer vorhergegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel an einer anderen Stelle verabreicht wird (ein so genannter "Recall"), wurde selten berichtet. Eine spezifische Behandlung von Reaktionen, die nach Extravasation auftreten, ist zur Zeit nicht bekannt.

In der folgenden Übersicht sind unerwünschte Wirkungen ungeachtet der Schweregrade aufgeführt, die im Zusammenhang mit einer Paclitaxel-Monotherapie, verabreicht als Infusion über 3 Stunden, im metastasierten Stadium (812 Patienten in klinischen Studien) standen oder im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung berichtet wurden (siehe*).

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist entsprechend der folgenden Kriterien definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:	Sehr häufig: Infektionen (hauptsächlich Harnwegsinfektionen und Infektionen der oberen Atemwege), mit berichteten Fällen eines tödlichen Ausgangs Gelegentlich: septischer Schock Selten*: Pneumonie, Peritonitis, Sepsis
Störungen des Blutes und des Lymphsystems:	Sehr häufig: Myelosuppression, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Blutungen Selten*: febrile Neutropenie Sehr selten*: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom
Störungen des Immunsystems:	Sehr häufig: leichte Überempfindlichkeitsreaktionen (hauptsächlich Flush und Hautausschlag) Gelegentlich: schwerwiegende, behandlungsbedürftige Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Hypotonie, Angioödem, Atemnot, generalisierte Urtikaria, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Brustschmerz, Tachykardie, Abdominalschmerz, Gliederschmerzen, Diaphorese und Hypertonie) Selten*: anaphylaktische Reaktionen Sehr selten*: anaphylaktischer Schock
Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung:	Sehr selten*: Anorexie
Psychiatrische Störungen:	Sehr selten*: Verwirrung
Störungen des Nervensystems:	Sehr häufig: Neurotoxizität (hauptsächlich: periphere Neuropathie) Selten*: motorische Neuropathie (mit daraus resultierender, wenig ausgeprägter distaler Schwäche) Sehr selten*: autonome Neuropathie (mit der Folge eines paralytischen Ileus und orthostatischer Hypotonie), Grand-mal-Anfälle, Konvulsionen, Enzephalopathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie
Störungen des Auges:	Sehr selten*: Störungen am Sehnerv und/oder Sehstörungen (Flimmerskotom), vor allem bei Patienten, die höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten
Störungen des Ohrs und des Labyrinths:	Sehr selten*: Ototoxizität, Hörverlust, Tinnitus, Vertigo
Störungen der Herzfunktion:	Häufig: Bradykardie Gelegentlich: Kardiomyopathie, asymptomatische ventrikuläre Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie, AV-Block und Synkope, Myokardinfarkt Sehr selten*: Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie
Störungen des Gefäßsystems und des Kreislaufes:	Sehr häufig: Hypotonie Gelegentlich: Hypertonie, Thrombose, Thrombophlebitis Sehr selten*: Schock
Störungen der Atemwege, des Brustraumes oder des Mediastinums:	Selten*: Dyspnoe, pleurale Ergüsse, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, Lungenembolie, Ateminsuffizienz Sehr selten*: Husten
Gastrointestinale Störungen:	Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Mukositis Selten*: Obstruktion im Darmbereich, Darm-Perforation, ischämische Kolitis, Pankreatitis Sehr selten*: Thrombose im Mesenterium, pseudomembranöse Kolitis, Ösophagitis, Obstipation, Ascites, neutropenische Kolitis
Hepato-biliäre Störungen:	Sehr selten*: hepatische Nekrose, hepatische Enzephalopathie (bei beiden wurden Fälle mit letalem Ausgang berichtet)
Störungen an Haut und Unterhautzellgewebe:	Sehr häufig: Alopezie Häufig: vorübergehende und wenig ausgeprägte Veränderungen an Nägeln und Haut Selten*: Pruritus, Hautausschlag, Erythem Sehr selten*: Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse (Patienten sollten während der Behandlung Sonnenschutz an Händen und Füßen tragen)
Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen:	Sehr häufig: Arthralgie, Myalgie
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Anwendungsort:	Common: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich lokalisiertem Ödem, Schmerzen, Erythem, Induration, gelegentlich kann Extravasation zu Cellulitis, Hautfibrose und Hautnekrose führen) Selten*: Asthenie, Pyrexie, Dehydratation, Ödeme, Unwohlsein
Untersuchungen:	Häufig: starke Erhöhung der AST (SGOT), starke Erhöhung der alkalischen Phosphatase Gelegentlich: starke Erhöhung des Bilirubins Selten*: Anstieg des Kreatinin-Spiegels im Blut

Mammakarzinom-Patientinnen, die Paclitaxel zur adjuvanten Chemotherapie im Anschluss an die AC-Therapie erhielten, zeigten häufiger neurosensorische Toxizität, Überempfindlichkeitsreaktionen, Arthralgie/Myalgie, Anämie, Infektionen, Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall als Patientinnen, die nur nach dem AC-Schema behandelt wurden. Die Häufigkeit dieser Ereignisse war jedoch in Übereinstimmung mit der oben berichteten Anwendung von Paclitaxel als Monotherapie.

Kombinationsbehandlung

Die folgenden Angaben beziehen sich auf zwei große klinische Studien zur First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms (Paclitaxel + Cisplatin: über 1050 Patientinnen), 2 Phase-III-Studien zur First-line-Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms: in der einen wurde die Kombination mit Doxorubicin (Paclitaxel + Doxorubicin: 267 Patienten), in der anderen die Kombination mit Trastuzumab (eine geplante Subgruppenanalyse Paclitaxel + Trastuzumab: 188 Patientinnen) untersucht und 2 Phase-III-Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC (Paclitaxel + Cisplatin: über 360 Patienten) (siehe Abschnitt 5.1).

In der First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms traten bei Patientinnen, die mit Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin behandelt wurden, Neurotoxizität, Arthralgie/Myalgie und Überempfindlichkeitsreaktionen häufiger und in schwererer Form auf als bei Patientinnen, die mit Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin behandelt wurden. Myelosuppression schien bei Verabreichung von Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin weniger häufig und weniger schwerwiegend zu sein als bei Verabreichung von Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin.

In der First-line-Chemotherapie des metastasierenden Mammakarzinoms traten Neutropenie, Anämie, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie, Asthenie, Fieber und Diarrhoe nach Paclitaxel-Therapie (220 mg/m²) als 3-stündige Infusion 24 Stunden nach Doxorubicin (50 mg/m²) häufiger und schwerwiegender auf als nach Standard FAC-Therapie (5-FU 500 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Cyclophosphamid 500 mg/m²). Übelkeit und Erbrechen schienen mit dem Paclitaxel (220 mg/m²) / Doxorubicin (50 mg/m²)-Dosierungsschema weniger häufig und mit geringerem Schweregrad als mit dem Standard FAC-Schema aufzutreten. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann zur geringeren Häufigkeit und Schwere von Übelkeit und Erbrechen in der Paclitael/Doxorubicin-Gruppe beigetragen haben.

Wenn Paclitaxel als 3-stündige Infusion in Kombination mit Trastuzumab zur First-line Therapie an Patienten mit metastasierendem Mammakarzinom verabreicht wurde, wurden die folgenden Ereignisse häufiger berichtet als unter Paclitaxel-Monotherapie (unabhängig von einem Zusammenhang mit Paclitaxel oder Trastuzumab): Herzinsuffizienz (8 % vs. 1 %), Infektion (46 % vs. 27 %), Schüttelfrost (42 % vs. 4 %), Fieber (47 % vs. 23 %), Husten (42 % vs. 22 %), Hautausschlag (39 % vs. 18 %), Arthralgie (37 % vs. 21 %), Tachykardie (12 % vs. 4 %), Diarrhoe (45 % vs. 30 %), Hypertonie (11 % vs. 3 %), Nasenbluten (18 % vs. 4 %), Akne (11 % vs. 3 %), Herpes simplex (12 % vs. 3 %), unbeabsichtigte Verletzungen (13 % vs. 3 %), Schlaflosigkeit (25 % vs. 13 %), Rhinitis (22 % vs. 5 %), Sinusitis (21 % vs. 7 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (7 % vs. 1 %). Einige dieser Unterschiede könnten auf eine höhere Anzahl und längere Dauer von Therapiezyklen mit der Paclitaxel/Trastuzumab-Kombination gegenüber der Paclitaxel-Monotherapie zurückzuführen sein. Schwere Nebenwirkungen wurden für Paclitaxel/Trastuzumab und Paclitaxel-Monotherapie ähnlich häufig berichtet.

Bei Verabreichung von Doxorubicin in Kombination mit Paclitaxel bei metastasierendem Mammakarzinom wurden kardiale Kontraktionsstörungen(≥ 20 % Verringerung der linksventrikulären Ejektions-Fraktion) bei 15 % der Patienten gegenüber 10 % beim Standard FAC-Dosierungsschema beobachtet. Kongestive Herzinsuffizienzwurde bei < 1 % sowohl im Paclitaxel/Doxorubicin – als auch im Standard FAC-Arm beobachtet. Wenn Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt wurden, angewandt wurde, erhöhte sich die Häufigkeit und Schwere einer kardialen Dysfunktion im Vergleich zu Patienten, die mit einer Paclitaxel-Monotherapie behandelt wurden (NYHA Class I/II: 10 % vs. 0 %; NYHA Class III/IV: 2 % vs. 1 %) und stand selten mit Todesfällen in Zusammenhang (siehe Fachinformation von Trastuzumab). Außer in diesen seltenen Fällen sprachen alle Patienten auf eine geeignete medizinische Behandlung an.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurde über Strahlen-Pneumonitisberichtet.

AIDS-assoziiertes Kaposi Sarkom:

Mit Ausnahme von hämatologischen und hepatischen unerwünschten Wirkungen (siehe unten) waren die Häufigkeit und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen bei KS-Patienten (basierend auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten) und Patienten, die eine Paclitaxel-Monotherapie gegen andere solide Tumore erhielten, ähnlich.

Störungen des Blut-bildenden Systems und des Lymphsystems:

Knochenmarksuppression war die häufigste dosislimitierende Toxizität. Neutropenie ist die wichtigste hämatologische Toxizität. Während des ersten Behandlungszyklus kam es bei 20 % der Patienten zu einer schweren Neutropenie (< 0,5 x 10⁹/l). Über den gesamten Behandlungszeitraum wurde bei 39 % der Patienten eine schwere Neutropenie beobachtet. Bei 41 % der Patienten dauerte die Neutropenie länger als 7 Tage und bei 8 % der Patienten 30-35 Tage. Bei allen nachbeobachteten Patienten klang die Neutropenie innerhalb von 35 Tagen ab. Die Inzidenz einer 7 Tage oder länger dauernden Grad-4-Neutropenie betrug 22 %.

Neutropenisches Fieber in Zusammenhang mit Paclitaxel trat bei 14 % der Patienten und 1,3 % der Behandlungszyklen auf. Während der Paclitaxel-Anwendung kam es in Zusammenhang mit dem Arzneimittel zu 3 septischen Zwischenfällen (2,8 %) mit tödlichem Ausgang.

Thrombozytopenie wurde bei 50 % der Patienten beobachtet, bei 9 % in schwerer Form (< 50 x 10⁹/l). Nur bei 14 % der Patienten kam es im Verlauf der Behandlung mindestens einmal zu einem Abfall der Blutplättchenzahl < 75 x 10⁹/l. Von Blutungen in Zusammenhang mit Paclitaxel wurde bei < 3 % der Patienten berichtet, die hämorrhagischen Zwischenfälle traten jedoch lokalisiert auf.

Anämie (Hb < 11 g/dL) wurde bei 61 % der Patienten beobachtet, bei 10 % in schwerer Form (Hb < 8 g/dL). Bei 21 % der Patienten war eine Erythrozyten-Transfusion erforderlich.

Hepato-biliäre Störungen: Unter den Patienten (> 50 % erhielten Protease-Inhibitoren) mit normalen Ausgangswerten der Leberfunktion wurden bei 28 % eine Erhöhung der Bilirubinwerte, bei 43 % eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und bei 44 % eine Erhöhung der AST (SGOT)-Werte beobachtet. Bei jedem dieser Parameter waren die Werte in 1 % der Fälle stark erhöht.

4.9 Überdosierung

Es gibt kein bekanntes Antidot gegen eine Paclitaxel-Überdosierung. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression, periphere Neurotoxizität und Mukositis.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Taxane

ATC-Code: L01C D01

Paclitaxel ist ein antimikrotubulärer Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli stabilisiert, indem er ihre Depolymerisation hemmt. Diese Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel eine abnormale Bündelstruktur der Mikrotubuli während des Zellzyklus und erzeugt multiple Astren der Mikrotubuli während der Mitose.

In der First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel in zwei großen randomisierten, kontrollierten klinischen Studien untersucht (vs. Cyclophosphamid 750 mg/m²/Cisplatin 75 mg/m²). In der Intergroup-Studie (BMS CA 139-209) erhielten über 650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom des Stadiums II_b-c, III oder IV entweder bis zu 9 Behandlungszyklen mit Taxol (175 mg/m²über 3 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichsmedikation. In der zweiten großen klinischen Studie (GOG-111/B-MS CA 139-022) wurden maximal 6 Behandlungszyklen entweder mit Paclitaxel (135 mg/m²über 24 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder mit Vergleichsmedikation bei über 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom Stadium III/IV und einem Resttumor > 1 cm nach vorausgegangener Staging-Laparotomie oder mit peripheren Metastasen evaluiert. Zwar wurden die beiden unterschiedlichen Paclitaxel-Dosierungen nicht direkt miteinander verglichen, jedoch hatten in beiden Studien die Patientinnen, die mit Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden, eine signifikant erhöhte Response-Rate sowie eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Zeit und der Überlebenszeit im Vergleich zur Standardtherapie. Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin erhielten, zeigten im Vergleich zu Patientinnen, die mit Cyclophosphamid/Cisplatin behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von Neurotoxizität und Arthralgie/Myalgie, jedoch eine verringerte Inzidenz von Myelosuppression.

Zur adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms wurden 3121 Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom im Anschluss an vier Therapiezyklen mit Doxorubicin und Cyclophosphamid mit adjuvanter Paclitaxel-Therapie oder ohne weitere Chemotherapie behandelt (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 69 Monate. Insgesamt hatten Paclitaxel-Patientinnen ein signifikant um 18 % verringertes Risiko für ein Rezidiv der Erkrankung (p=0,0014), und ein signifikant um 19 % verringertes Sterbe-Risiko (p=0,0044) bezogen auf Patientinnen, die nur nach dem AC-Schema behandelt wurden. Retrospektive Analysen belegen den Nutzen für alle Patientensubgruppen. Bei Patientinnen mit Tumoren mit negativem oder unbekanntem Hormon-Rezeptor-Status betrug die Risiko-Reduktion für ein Rezidiv der Erkankung 28 % (95 % Cl: 0,59-0,86).

In der Patientensubgruppe mit Hormon-Rezeptor-positiven Tumoren betrug die Reduktion des Risikos für ein Rezidiv der Erkrankung 9 % (95 % Cl: 0,78-1,07). Die Studie war jedoch nicht angelegt, einen Effekt einer über 4 Zyklen hinaus verlängerten AC-Therapie zu untersuchen. Auf der Basis dieser Studie allein kann nicht ausgeschlossen werden, dass die beobachteten Effekte zum Teil auf einem Unterschied der Dauer der Chemotherapie zwischen den beiden Studienarmen beruhen (AC 4 Zyklen; AC + Paclitaxel 8 Zyklen). Die adjuvante Therapie mit Paclitaxel sollte daher als Alternative zu einer verlängerten AC-Therapie angesehen werden.

In einer zweiten großen klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung des nodal-positiven Mammakarzinoms mit vergleichbarem Design wurden 3060 Patientinnen randomisiert, entweder vier Zyklen einer höheren Paclitaxel-Dosis (225 mg/m²) oder keiner zusätzlichen Therapie im Anschluss an vier AC-Zyklen zugewiesen (NSABP B-28, BMS CA139-270). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten hatten die mit Paclitaxel behandelten Patientinnen ein signifikant um 17 % verringertes Risiko (p=0,006) für ein Rezidiv der Erkrankung als Patientinnen, die nur nach dem AC-Schema behandelt wurden. Die Paclitaxel-Behandlung war mit einem um 7 % (95 % Cl: 0,78-1,12) verringerten Sterbe-Risiko verbunden. Alle Subgruppenanalysen zeigten einen Vorteil für den Paclitaxel-Arm. In dieser Studie betrug die Reduktion des Risikos für ein Rezidiv der Erkrankung bei Patientinnen mit Hormon-Rezeptor-positiven Tumoren 23 % (95 % Cl: 0,6-0,92); in der Subgruppe mit Patientinnen mit Hormon-Rezeptor-negativen Tumoren betrug die Reduktion des Risikos für ein Rezidiv der Erkrankung 10 % (95 % Cl: 0,7-1,11).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in der First-line-Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms wurden in zwei randomisierten, kontrollierten, unverblindeten Phase III Zulassungsstudien untersucht.

In der ersten Studie (BMS CA139-278) wurde die Kombination von Doxorubicin (50 mg/m²) als Bolus, nach 24 Stunden gefolgt von Paclitaxel (220 mg/m²Infusion über 3 Stunden) (AT-Schema), verglichen mit dem Standard FAC-Dosierungsschema (5-FU 500 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Cyclophosphamid 500 mg/m²), beide angewendet alle drei Wochen über acht Therapiezyklen. In dieser randomisierten Studie waren 267 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom eingeschlossen, die entweder keine vorherige Chemotherapie oder nur eine anthracyclinfreie adjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Unterschied in der Zeit bis zur Progression zwischen nach dem AT-Schema und nach dem FAC-Schema behandelten Patientinnen (8,2 vs 6,2 Monate; p=0,029). Die mediane Überlebenszeit zeigte einen Vorteil von Paclitaxel/Doxorubicin vs. FAC (23,0 vs. 18,3 Monate; p=0,004). Im AT-Arm erhielten 44 % der Patientinnen, im FAC-Arm 48 % eine nachfolgende Chemotherapie, die in 7 % (AT-Arm) bzw. 50 % (FAC-Arm) Taxane enthielt. Die Gesamtansprechrate war auch signifikant höher im AT-Arm als im FAC-Arm (68 % vs. 55 %). Komplettes Ansprechen wurde bei 19 % der Patientinnen im Paclitaxel/Doxorubicin-Arm beobachtet vs. 8 % der Patientinnen im FAC-Arm. Alle Ergebnisse zur Wirksamkeit wurden durch eine verblindete unabhängige Überprüfung bestätigt.

In der zweiten pivotalen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab in einer geplanten Subgruppenanalyse der Studie HO648g (Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, die adjuvant mit Anthracyclinen vorbehandelt waren) bestimmt. Die Wirksamkeit von Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen, die nicht mit Anthracyclinen adjuvant vorbehandelt worden waren, ist nicht nachgewiesen.

Die Kombination von Trastuzumab (4 mg/kg Initialdosis, danach 2 mg/kg wöchentlich) und Paclitaxel (175 mg/m²), 3‑stündige Infusion alle 3 Wochen, wurde bei 188 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, die HER‑2 überexprimierten (2+ oder 3+; immunhistochemisch gemessen) und mit Anthracyclinen vorbehandelt waren, verglichen mit einer Paclitaxel-Monotherapie (175 mg/m²), 3‑stündige Infusion, alle 3 Wochen. Paclitaxel wurde alle 3 Wochen über mindestens 6 Therapiezyklen angewendet, Trastuzumab wöchentlich bis zur Progression der Erkrankung. Die Studie zeigte einen signifikanten Nutzen der Paclitaxel/Trastuzumab-Kombination im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie bezüglich der progressionsfreien Zeit (6,9 vs. 3,0 Monate), der Ansprechrate (41% vs. 17%) und der Dauer des Ansprechens (10,5 vs. 4,5 Monate). Die bedeutsamste unter der Paclitaxel/Trastuzumab-Kombination beobachtete Toxizität war Herzfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.8).

In der Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC wurde die Kombination von Paclitaxel 175 mg/m², gefolgt von Cisplatin 80 mg/m² in 2 Phase-III-Studien untersucht (367 Patienten erhielten Paclitaxel-haltige Regime). Beide Studien waren randomisiert, eine Studie verglich mit einer Behandlung mit Cisplatin 100 mg/m², die andere Studie verwendete Teniposid 100 mg/m² gefolgt von Cisplatin 80 mg/m² als Vergleich (367 Patienten erhielten die Vergleichsmedikation). Die Ergebnisse der beiden Studien waren ähnlich. Bezüglich des primären Endpunktes Mortalität bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Paclitaxel-haltigem Regime und der Vergleichsmedikation (mittlere Überlebenszeit 8,1 und 9,5 Monate unter Paclitaxel-haltigem Regime, 8,6 und 9,9 Monate unter Vergleichsmedikation). Bezüglich der progressionsfreien Überlebenszeit bestand ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsregimen. Die klinische Ansprechrate war unter den Paclitaxel-haltigen Regimen signifikant besser. Die Ergebnisse zur Lebensqualität weisen auf einen Vorteil Paclitaxel-haltiger Regime hinsichtlich Appetitlosigkeit hin und liefern einen klaren Beweis für die Unterlegenheit Paclitaxel-haltiger hinsichtlich peripherer Neuropathie
(p < 0,008).

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Paclitaxel in der Behandlung des AIDS assoziierten Kaposi Sarkoms wurde in einer nicht-vergleichenden Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem KS untersucht, die zuvor eine systemische Chemotherapie erhalten hatten. Primärer Endpunkt war das optimale Ansprechen des Tumors. 63 von 107 Probanden wurden als resistent gegenüber liposomalen Anthracyclinen eingestuft. Diese Untergruppe galt als die Kerngruppe bezüglich der Wirksamkeit der Therapie. Die Gesamt-Erfolgsquote (vollständiges oder teilweises Ansprechen) bei den gegenüber liposomalen Anthracyclinen resistenten Patienten lag nach 15 Behandlungszyklen bei 57 % (Cl 44–70 %). In über 50% war ein Ansprechen nach den ersten drei Behandlungszyklen offenkundig.

In der Gruppe der gegenüber liposomalen Anthracyclinen resistenten Patienten war die Ansprechrate bei Patienten, die nie einen Proteasehemmer erhalten hatten (55,6 %) vergleichbar derer, die vor der Behandlung mit Paclitaxel mindestens 2 Monate einen Proteasehemmer erhalten hatten (60,9 %). Die mediane Zeit bis zur Progression betrug in der Kerngruppe 468 Tage (95 % Cl 257-NE). Die mediane Überlebenszeit konnte nicht berechnet werden, aber die untere 95 % Grenze lag in der Kerngruppe bei 617 Tagen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Verabreichung zeigt Paclitaxel eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentration.

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde nach Verabreichung einer Dosis von 135 mg/m²und 175 mg/m²KO über 3 und 24 Stunden Infusionsdauer bestimmt. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit lag zwischen 3,0 und 52,7 Stunden und die mittlere Gesamtkörper-Clearance, nicht Kompartiment-bezogen, zwischen 11,6 bis 24,0 l/Std./m²; die Gesamtkörper-Clearance schien mit höheren Plasmakonzentration von Paclitaxel abzunehmen. Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen lag zwischen 198 und 688 l/m², ein Hinweis auf eine hohe extravaskuläre Verteilung und/oder Gewebebindung. Bei einer Infusionszeit von 3 Stunden resultieren ansteigende Dosen in einer nichtlinearen Pharmakokinetik. Bei Erhöhung der Dosis um 30 % von 135 mg/m²auf 175 mg/m²erhöhen sich die Werte für C_maxund AUC um 75 % bzw. 81 %.

Nach der intravenösen Verabreichung einer Dosis von 100 mg/m²als 3-stündige Infusion an 19 Patienten mit KS, betrug die mittlere C_max1.530 ng/ml (761-2.860 ng/ml) und die mittlere AUC 5.619 ng h/ml (2.609-9.428 ng.h/ml). Die Clearance betrug 20,6 l/h/m²(11-38 l/h/m²) und das Verteilungsvolumen 291 l/m²(121-638 l/m²). Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit betrug 23,7 Stunden (12-33 Stunden).

Es zeigte sich eine minimale Variabilität der systemischen Exposition von Paclitaxel beim gleichen Patienten. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation von Paclitaxel bei wiederholten Therapiezyklen.

In-vitro-Studien zur Bindung von Paclitaxel an menschliches Serumeiweiß zeigen, dass 89‑98 % des Arzneistoffes gebunden sind. Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason und Diphenhydramin hatten keinen Einfluss auf die Eiweißbindung von Paclitaxel.

Die Verteilung von Paclitaxel im menschlichen Organismus ist nicht voll aufgeklärt. Die durchschnittliche kumulative Wiederfindung von nicht metabolisiertem Arzneistoff im Harn betrug zwischen 1,3 und 12,6 % der verabreichten Dosis, ein Hinweis auf beachtliche nicht-renale Ausscheidung. Verstoffwechselung in der Leber und Ausscheidung mit der Galle sind möglicherweise die Hauptmechanismen für den Metabolismus von Paclitaxel. Paclitaxel scheint vorrangig über Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert zu werden.

Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Paclitaxel wurden im Durchschnitt jeweils 26 %, 2 % und 6 % der Radioaktivität über die Faeces als 6-Hydroxypaclitaxel, 3’-p-Hydroxypaclitaxel und 6-3’-p-Dihydroxypaclitaxel ausgeschieden. Die Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten wird jeweils durch CYP2C8, CYP3A4 bzw. beide, CYP2C8 und CYP3A4, katalysiert.

Die Auswirkung einer renalen oder hepatischen Dysfunktion auf die Verstoffwechselung von Paclitaxel nach einer Infusion über 3 Stunden ist nicht endgültig untersucht. Pharmakokinetische Parameter, die von einem Patienten gewonnen wurden, der sich einer Hämodialyse unterzog und Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden (135 mg/m²KO) erhielt, waren im gleichen Bereich wie die von Patienten, die unter keiner Dialysebehandlung standen.

In klinischen Studien, bei denen Paclitaxel und Doxorubicin gleichzeitig angewendet wurden, war die Verteilung und Elimination von Doxorubicin und seinen Metaboliten verzögert. Die Gesamtplasmaexposition von Doxorubicin war um 30 % höher, wenn Paclitaxel unmittelbar nach Doxorubicin verabreicht wurde, als wenn ein Zeitraum von 24 Stunden zwischen der Verabreichung beider Arzneimittel lag.

Bei Anwendung von Paclitaxel ONCOtrade in Kombination mit anderen Therapien sind den Fachinformationen von Cisplatin bzw. Trastuzumab weitere Informationen über die Anwendung dieser Arzneimittel zu entnehmen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zum karzinogenen Potenzial von Paclitaxel liegen nicht vor. Jedoch zählt Paclitaxel aufgrund seines pharmakodynamischen Wirkmechanismus zu den potenziell karzinogenen und genotoxischen Wirkstoffen. Paclitaxel erwies sich im Rahmen von In-vitro-und In-vivo-Untersuchungen an Säugetierzellsystemen als mutagen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol

Macrogolglycerolricinoleat (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Macrogolglycerolricinoleat (Ph.Eur.) kann zu einer Freisetzung von Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Behältern, die mit Polyvinylchlorid (PVC) plastifiziert sind, führen. Die freigesetzte Menge steigt mit Einwirkungsdauer und mit der Konzentration. Daher sollte die Herstellung, Aufbewahrung und die Verabreichung von verdünnten Paclitaxel-Lösungen mittels Behältnissen bzw. mit medizinischen Geräten, die kein PVC enthalten, erfolgen.

Da keine Kompatibiliätsuntersuchungen durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen:

3 Jahre

Nach Öffnen, vor der Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität nach mehrfachem Durchstechen und mehrfacher Produktentnahme wurde über einen Zeitraum von 28 Tagen bei 25°C nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten kann das Arzneimittel nach dem erstmaligen Öffnen bis maximal 28 Tage bei 25°C aufbewahrt werden. Andere Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung – nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchlorid-Lösung zur Infusion, oder mit 5% Glukoselösung zur Infusion, oder mit einer Mischung aus 0,9% Natriumchlorid-Lösung zur Infusion und 5% Glukoselösung zur Infusion, oder mit 5% Glukose in Ringerlösung zur Infusion - wurde bei Aufbewahrung unter 25° C für einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und –bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten im Allgemeinen nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sein denn, die Verdünnung erfolgt unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Verdünnte Lösungen: Siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose, Typ I (Ph.Eur.)-Glas-Durchstechflaschen (mit einem Chlorbutylgummistopfen) mit Aluminiumverschluss und Flip-off-System.

Durchstechflaschen mit 5 ml, 16,7 ml, 25 ml und 50 ml.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Wie bei allen antineoplastischen Mitteln muss die Handhabung von Paclitaxel ONCOtrade mit besonderer Vorsicht erfolgen. Verdünnungen sind unter aseptischen Bedingungen nur von erfahrenem Personal und in besonders ausgewiesenen Räumen vorzunehmen. Schutzhandschuhe sind zu verwenden. Es sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um einen Kontakt mit Haut und Schleimhaut zu verhindern. Falls Paclitaxel-Lösung mit der Haut in Kontakt kommt, muss die Haut sofort und sorgfältig mit Seife und Wasser gesäubert werden. Bei Hautkontakt wurde Kribbeln, Brennen und Rötung beobachtet. Falls Paclitaxel-Lösung mit Schleimhaut in Berührung kommt, muss sofort eine sorgfältige Spülung mit Wasser erfolgen. Bei Inhalation wurde über Dyspnoe, Brustschmerz, Brennen im Rachen und Übelkeit berichtet. Schwangere Frauen sollten Paclitaxel nicht handhaben.

Bei Lagerung der ungeöffneten Durchstechflaschen im Kühl- oder Gefrierschrank kann sich ein Niederschlag bilden, der sich bei Zimmertemperatur durch leichtes Schütteln bzw. von selbst löst. Die Qualität des Arzneimittels ist dadurch nicht beeinträchtigt. Wenn Schlieren bestehen bleiben oder ein unlöslicher Niederschlag festgestellt wird, ist die Durchstechflasche zu verwerfen.

Herstellung der Lösung zur intravenösen Anwendung

Vor der Infusion muss Paclitaxel ONCOtrade unter aseptischen Bedingungen mit 0,9% Natriumchlorid-Lösung zur Infusion, oder mit 5% Glukoselösung zur Infusion, oder mit einer Mischung aus 0,9% Natriumchlorid-Lösung zur Infusion und 5% Glukoselösung zur Infusion, oder mit 5% Glukose in Ringerlösung zur Infusion, auf eine Endkonzentration von 0,3 bis 1,2 mg/ml verdünnt werden.

Zur chemischen und physikalischen Stabilität der verdünnten Lösungen siehe Abschnitt 6.3.

Nach der Verdünnung kann die Lösung Schlieren bilden. Diese sind auf den Lösungsvermittler zurückzuführen und sind durch Filtrieren nicht zu entfernen. Paclitaxel ONCOtrade sollte über einen Filter (In-Line-Filter) mit einer Mikroporenmembran, dessen Porendurchmesser < 0,22 m ist, infundiert werden. Im Versuch mit einem entsprechenden i.v.-Infusionssystem mit In-Line-Filter wurde kein relevanter Wirkstoffverlust festgestellt.

In seltenen Fällen wurde über Ausfällungen während der Paclitaxel-Infusion berichtet, üblicherweise gegen Ende einer 24‑stündigen Infusion. Die Ursache für diese Ausfällungen ist unklar, man geht jedoch davon aus, dass sie mit einer Übersättigung der verdünnten Infusionslösung in Zusammenhang stehen. Um die Gefahr von Ausfällungen zu verringern, sollte Paclitaxel ONCOtrade so bald wie möglich nach Herstellung der verdünnten Infusionslösung verabreicht werden. Heftige Bewegungen, Erschütterungen oder Schütteln sollten vermieden werden. Die Infusionssets sind vor Gebrauch gründlich zu spülen.

Während der Infusion ist das Aussehen der Lösung regelmäßig zu inspizieren. Die Infusion ist bei Auftreten von Niederschlag zu stoppen.

Um Patienten in möglichst geringem Ausmaß DEHP (Bis(2-ethylhexyl)phthalat) auszusetzen, das aus PVC-Infusionsbeuteln, ‑sets oder anderen medizinischen Instrumenten herausgelöst werden kann, dürfen Paclitaxel-Lösungen (Verdünnungen) nur in Flaschen (Glas, Polypropylen) oder in Plastikbehältnissen (Polypropylen, Polyolefin) aufbewahrt werden, die kein PVC enthalten oder aus PVC bestehen. Die Verabreichung soll mittels Infusionssets mit Polyethylenauskleidung erfolgen. Filtervorrichtungen, die einen kurzen Einlass- bzw. Auslass-Teil aus PVC haben, führten zu keiner deutlichen Freisetzung von DEHP.

Entsorgung

Alle Gegenstände, die zur Herstellung und Verabreichung von Paclitaxel ONCOtrade verwendet werden oder auf andere Weise mit Paclitaxel in Kontakt kommen, müssen gemäß den nationalen/örtlichen Richtlinien für die Entsorgung von zytostatischen Substanzen vernichtet werden.

7. Inhaber der Zulassung

ONCOtrade GmbH & Co. KG

Schallbruch 5

D-42781 Haan

8. Zulassungsnummer

81174.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

14.06.2010

10. Stand der Information

06/2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.