Fachinformation
(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Paludrine^®

100 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Tablette enthält 100 mg Proguanilhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter 6.1

3. Darreichungsform

Weiße Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Malariaprophylaxe

• Suppression des Malariaanfalls

Eine Malariaprophylaxe mit Paludrine und Chloroquin gemeinsam ist für viele Länder mit mittlerem und hohem Infektionsrisiko (Zonen B und C der WHO-Klassifikation) sinnvoll.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

1-mal 2 Tabletten (entspr. 200 mg Proguanilhydrochlorid) täglich

Kinder

unter 1 Jahr: 1-mal ¼ Tablette (entspr. 25 mg Proguanilhydrochlorid) täglich

1 bis 4 Jahre: 1-mal ½ Tablette (entspr. 50 mg Proguanilhydrochlorid) täglich

5 bis 8 Jahre: 1-mal 1 Tablette (entspr. 100 mg Proguanilhydrochlorid) täglich

9 bis 14 Jahre: 1-mal 1½ Tabletten (entspr. 150 mg Proguanilhydrochlorid) täglich

über 14 Jahre: 1-mal 2 Tabletten (entspr. 200 mg Proguanilhydrochlorid) täglich

Diese Dosierungsempfehlungen gelten auch bei gleichzeitiger Einnahme von Chloroquin.

Dosierung bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m²)

60 täglich 1 x 2 Tabletten (entsprechend 200 mg Proguanilhydrochlorid)

20 - 59 täglich 1 x 1 Tablette (entsprechend 100 mg Proguanilhydrochlorid)

10 - 19 jeden 2. Tag 1 x ½ Tablette (entsprechend 50 mg Proguanilhydrochlorid)

< 10 wöchentlich 1 x ½ Tablette (entsprechend 50 mg Proguanilhydrochlorid)

Aus dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung und/oder der Serumkreatininkonzentration lässt sich in etwa die entsprechende Kreatinin-Clearance ableiten:

Grad der Nierenfunktionsstörung (Übergänge sind fließend)	Serumkreatinin* (µmol/l)	Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2)
–	–	> 60
leicht	150 - 300	20 - 59
mäßig	300 - 700	10 - 19
schwerwiegend	> 700	< 10

* Ohne Berücksichtigung von Alter, Gewicht und Geschlecht erlaubt die Serumkreatininkonzentration nur eine annähernde Einschätzung der Nierenfunktion.

Die Tabletten sollten täglich am besten zur gleichen Uhrzeit nach einer Mahlzeit mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Kindern können die Tabletten zerkleinert und z. B. mit Milch, Honig oder Marmelade verabreicht werden.

Die Einnahme von Paludrine sollte spätestens 2 Tage vor der Ankunft in einem Malariagebiet beginnen, während des Aufenthaltes fortgesetzt und vier Wochen nach dem Verlassen des Gebietes beendet werden.

Überempfindlichkeit gegenüber Proguanilhydrochlorid oder einem der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten.

In Gebieten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass die Malariaerreger gegen Arzneimittel resistent sind, sollten unbedingt vor Ort Erkundigungen über die geeignete Malariaprophylaxe eingeholt werden. Die Einnahme von Paludrine allein gewährleistet möglicherweise keinen ausreichenden Schutz (siehe auch 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Magnesiumtrisilikat

Bei gleichzeitiger Einnahme von Magnesiumtrisilikat und Paludrine wurde eine deutliche Verringerung der Proguanilresorption beobachtet. Die AUC für Paludrine allein von 3256 ng•h/ml war auf 1148 ng•h/ml h für Paludrine in Kombination mit dem Antazidum reduziert. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Paludrine und magnesiumhaltigen Antazida nicht empfohlen.

Antikoagulanzien

Proguanil kann den gerinnungshemmenden Effekt von Warfarin und anderen, ähnlich wirkenden, Antikoagulanzien aufgrund einer möglichen Beeinflussung ihrer Stoffwechselwege verstärken.
Wenn eine Malariaprophylaxe mit Proguanil eingeleitet oder beendet wird, ist bei Patienten, die dauerhaft mit Antikoagulanzien behandelt werden, Vorsicht geboten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Bisherige Erfahrungen mit der Anwendung von Paludrine während der Schwangerschaft lassen nicht auf Nebenwirkungen von Paludrine auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Feten/Neugeborenen schließen. Es liegen jedoch keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Paludrine in den ersten sechs Monaten Schwangerschaft vor. Die Reproduktionstoxizität von Proguanil ist tierexperimentell nur unzureichend untersucht (siehe 5.3).

Eine Malariaerkrankung während der Schwangerschaft kann das Sterblichkeitsrisiko für die Mutter sowie das Risiko einer Fehlgeburt, Totgeburt und eines niedrigen Geburtsgewichts des Neugeborenen mit dem damit verbundenen Sterblichkeitsrisiko erhöhen.

Schwangeren Frauen, die dem Risiko einer Malariaerkrankung ausgesetzt sind, wird daher eine Malariaprophylaxe angeraten. Da die Risiken, die sich durch eine Behandlung mit Proguanil ergeben, niedriger einzuschätzen sind als die Risiken für das ungeborene Kind, die sich durch eine Malariaerkrankung der Mutter ergeben, kann Paludrine während der Schwangerschaft zur Malariaprophylaxe angewendet werden. Die Behandlung sollte jedoch immer auf Anraten eines Arztes erfolgen.

Eine Behandlung der Mutter mit Paludrine während der Stillzeit ist möglich. Die mit der Muttermilch aufgenommene Menge an Paludrine reicht jedoch nicht zum Schutz des Säuglings vor Malaria aus, so dass für den Säugling zusätzliche vorbeugende Maßnahmen erforderlich sind.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Studien bezüglich des Einflusses von Paludrine auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Störungen des Magen-Darm-Trakts

Gelegentlich: leichte gastrointestinale Störungen, einschließlich Diarrhöe und Obstipation, Mundulzera und Stomatitis

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Haarausfall (reversibel), Hautreaktionen, allergische Reaktionen wie Urtikaria oder angioneurotisches Ödem

Untersuchungen

Selten: leichte Abnahme der Zahl der Thrombozyten und der neutrophilen Granulozyten

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufigkeit nicht bekannt: hämatologische Veränderungen bei Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung

Allgemeine Störungen

Sehr selten: arzneimittelinduziertes Fieber

Störungen der Leberfunktion und der Galle

Sehr selten: Cholestase

Störungen des Gefäßsystems

Sehr selten: Vaskulitis

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind Hämaturie, Nierenreizung, epigastrische Beschwerden und Erbrechen. Da kein spezifisches Antidot zur Verfügung steht, erfolgt die Behandlung symptomatisch.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Malariamittel, Biguanide

ATC-Klassifizierung: P01B B01

Paludrine ist sehr wirksam gegen die präerythrocytären, intrahepatischen Formen von Plasmodium falciparum. Die Wirkung auf die primären intrahepatischen Formen anderer Arten ist weniger gut dokumentiert. Es gibt Anzeichen, dass Paludrine gegen Plasmodium vivax nur unmittelbar nach einer Erstinfektion wirksam ist. Es wirkt nicht gegen die latenten intrahepatischen Formen ("Hypnozoiten") von Plasmodium vivax und Plasmodium ovale.

Resistenz von Plasmodium falciparum gegen Paludrine und verwandte Präparate besteht in Gebieten, in denen die Malaria endemisch ist, vor allem dort, wo Paludrine früher in großem Umfang zur Prophylaxe eingesetzt wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Proguanil wird nach oraler Gabe gut und rasch resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen nach 3 - 4 Stunden erreicht werden; für den aktiven Metaboliten Cycloguanil werden die maximalen Werte später erreicht (nach 4 - 9 Stunden). Ergebnisse von Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit sind jedoch nicht publiziert. Bei Bilanzstudien wurden 31 - 53 % einer verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden. Edstein et al. (Chemotherapy, 1988, 34: 385 - 392) ermittelten folgende Serumkonzentrationen bei Erwachsenen im "steady state" nach Einnahme von 200 mg Proguanil täglich:

	Proguanil	Cycloguanil
Cmax (ng/ml)	130,3 16	52 15,2
Cmin (ng/ml)	35,2 9,7	14 4,2

Die Proguanilkonzentration in den Erythrozyten ist 4 - 5,8-mal höher als die zeitgleiche Konzentration im Plasma. Die Serumproteinbindung des Proguanils liegt bei 75 %.

Halbwertzeit

Die Halbwertzeit von Proguanil beträgt 14 - 20 Stunden, die von Cycloguanil liegt bei 20 Stunden. Daher ist die Kumulation bei wiederholter Einnahme begrenzt. Innerhalb von ca. 3 Tagen wird ein Steady-state erreicht.

Metabolismus:

Proguanil wird im menschlichen Organismus in erheblichem Umfang metabolisiert. Biologisch aktiver Hauptmetabolit ist das Cycloguanil. Des weiteren entsteht ein inaktiver Metabolit, das Chlorphenylbiguanid. Die Biotransformation von Proguanil in Cycloguanil erfolgt über CYP2C19 des Cytochrom-P450-Systems. Zu einem geringerem Teil ist wahrscheinlich CYP3A4 an der Umwandlung von Proguanil in Cycloguanil beteiligt. Das Ausmaß der Biotransformation zeigt eine große interindividuelle Variabilität, wahrscheinlich bedingt durch einen genetischen Polymorphismus. Ungefähr 3 % der Angehörigen der weißen Rasse sind "poor metabolisers" (Helsby, N. et al., Br. J. clin. Pharmacol., 1990, 30: 593 - 598). Die klinische Relevanz dieses Phänomens ist nicht bekannt.

Elimination:

Proguanil und Cycloguanil werden überwiegend renal durch tubuläre Sekretion, zu einem geringen Teil auch in den Faeces, ausgeschieden. Von der im Urin wiedergefundenen Wirkstoffmenge entfallen ca. 62 % auf unverändertes Proguanil, ca. 30 % auf Cycloguanil und ca. 8 % auf Chlorphenylbiguanid.

Wird eine Tagesdosis ausgelassen, sinken die Blutspiegel rasch, aber erst 3 - 5 Tage nach Beendigung der Behandlung ist der Wirkstoff nicht mehr nachweisbar.

Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Cycloguanil beträgt ca. 20 % der Bioverfügbarkeit des Proguanils.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Siehe 4.9 „Überdosierung“.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur subchronischen Toxizität (bis 63 Tage) an Mäusen, Ratten und Affen wurden keine substanzspezifischen toxischen Effekte beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Der Folsäureantagonist Proguanil induzierte in vitro in Bakterien und Säugerzellen in den üblichen Tests bis in den toxischen Konzentrationsbereich keine Genmutationen oder Chromosomenschäden. Der aktive Metabolit Cycloguanil induzierte Mutationen in einem folsäurebedürftigen Bakterienstamm, wahrscheinlich mittelbar durch Nucleinsäureverarmung im Medium und in den Testorganismen.

Reproduktionstoxizität

Die reproduktionstoxikologischen Eigenschaften von Proguanil sind unzureichend untersucht. Bei Nagetieren ergaben sich Hinweise auf Fertilitätsstörungen und embryoletale Wirkungen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke, Calciumcarbonat, Gelatine, Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Keine

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminiumblister

Packungsgrößen:
OP mit 98 (14x7) Tabletten [N 3]

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

AstraZeneca GmbH

22876 Wedel

Telefon: 0 41 03 / 70 80

Telefax: 0 41 03 / 708 32 93

E-Mail: azinfo@astrazeneca.com

www.astrazeneca.de

8. Zulassungsnummer

26765.00.00

9. Datum der Erteilung Zulassung/Verlängerung der Zulassung

22.03.1993

10. Stand der Information

Februar 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig