Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC

1. Bezeichnung des Arzneimittels

PAMIDRO-cell^®3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz, entsprechend 2,527 mg Pamidronsäure.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 15 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 30 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 60 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

1 Durchstechflasche mit 30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 90 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare und farblose Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Erkrankungen, die mit einer erhöhten Osteoklastenaktivität einhergehen:

• Tumorinduzierte Hyperkalzämie

• Osteolytische Läsionen bei Patienten mit Brustkrebs-assoziierten Knochenmetastasen

• Multiples Myelom im Stadium III

PAMIDRO-cell^®3 mg/ml ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und muß daher vor Gebrauch stets mit einer Infusionslösung (0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung), die kein Kalzium enthält, verdünnt werden. Die hergestellte Lösung muß langsam infundiert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Informationen zur Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 60 mg/Stunde (1 mg/min) nicht überschreiten und die Konzentration von Pamidronsäure, Dinatriumsalz in der Infusionslösung sollte nicht mehr als 90 mg/250 ml betragen. Eine Dosis von 90 mg muß üblicherweise als 2-stündige Infusion in 250 ml Infusionslösung gegeben werden. Bei Patienten mit multiplem Myelom und Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie wird empfohlen, die Infusionsgeschwindigkeit von 90 mg in 500 ml über 4 Stunden nicht zu überschreiten.

Zur Minimierung von lokalen Reaktionen an der Infusionsstelle sollte die Kanüle vorsichtig in eine relativ große Vene eingeführt werden.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz sollte unter Aufsicht eines Arztes appliziert werden, der über Möglichkeiten zur Überwachung der klinischen und biochemischen Wirkungen verfügt.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre):

Es liegen keine hinreichenden klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) vor (siehe Abschnitt 4.4).

Nur frisch zubereitete und klare Lösungen verwenden!

Tumorinduzierte Hyperkalzämie:

Vor oder/und während der Behandlung wird eine Rehydratation der Patienten mit 0,9%iger Natriumchloridlösung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Gesamtdosis eines Behandlungskurses mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz richtet sich nach dem anfänglichen Serumkalziumspiegel des Patienten. Die folgenden Richtlinien wurden klinischen Daten mit unkorrigierten Kalziumwerten entnommen. Dosierungen innerhalb der angegebenen Bereiche gelten jedoch auch für protein- oder albuminkorrigierte Kalziumwerte nach Rehydratation des Patienten.

Initialer Plasmakalziumspiegel		Empfohlene Gesamtdosis von Pamidronsäure, Dinatriumsalz		Konzentration der Infusionslösung		Maximale Infusions-geschwindigkeit
mmol/l	mg % (mg/100 ml)		mg		mg/ml		mg/h
< 3,0	< 12,0		15 – 30		30/125		22,5
3,0 – 3,5	12,0 – 14,0		30 – 60		30/125 60/250		22,5
3,5 – 4,0	14,0 – 16,0		60 – 90		60/250 90/500		22,5
> 4,0	> 16,0		90		90/500		22,5

Die Gesamtdosis von Pamidronsäure, Dinatriumsalz kann entweder als Einzelinfusion oder auf mehrere Infusionen verteilt an 2-4 aufeinander folgenden Tagen gegeben werden. Sowohl bei der Anfangsbehandlung als auch bei jeder Wiederholung der Behandlung beträgt die maximale Dosis pro Behandlungskurs 90 mg.

Höhere Dosen haben nicht zur Verbesserung des klinischen Ansprechens geführt.

Im allgemeinen wird 24-48 Stunden nach der Verabreichung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz eine signifikante Senkung der Serumkalziumwerte beobachtet und eine Normalisierung wird gewöhnlich innerhalb von 3-7 Tagen erreicht. Falls in dieser Zeit keine Normokalzämie erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Dauer des Ansprechens kann von Patient zu Patient unterschiedlich sein und die Behandlung kann bei Wiederauftreten der Hyperkalzämie wiederholt werden. Bisherige klinische Erfahrungen lassen vermuten, daß die Wirksamkeit von Pamidronsäure, Dinatriumsalz mit zunehmender Anzahl an Behandlungen nachlassen kann.

Osteolytische Läsionen bei multiplem Myelom:

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg alle 4 Wochen.

Osteolytische Läsionen bei Brustkrebs-assoziierten Knochenmetastasen:

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg alle 4 Wochen. Diese Dosis kann nach Wunsch auch in 3-wöchigen Abständen gleichzeitig mit einer Chemotherapie verabreicht werden.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis es nachweislich zu einer erheblichen Abnahme der Performance des Patienten kommt.

Indikation	Behandlungsschema	Infusionslösung (mg/ml)	Infusions- geschwindigkeit (mg/h)
Knochenmetastasen Multiples Myelom	90 mg/2 h alle 4 Wochen 90 mg/4 h alle 4 Wochen	90/250 90/500	45 22,5

Niereninsuffizienz:

PAMIDRO-cell^®3 mg/ml soll bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht angewendet werden, es sei denn, es besteht eine lebensbedrohliche tumorinduzierte Hyperkalzämie, bei welcher der Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.2).

Bei leichter (Kreatinin-Clearance 61-90 ml/min) bis moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei diesen Patienten sollte die Infusionsgeschwindigkeit von 90 mg/4 h (ca. 20-22 mg/h) nicht überschritten werden.

Wie auch bei anderen intravenösen Bisphosphonaten wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, z.B. durch Messung von Serumkreatinin vor jeder Gabe von Pamidronsäure, Dinatriumsalz. Bei Patienten, die Pamidronsäure, Dinatriumsalz wegen Knochenmetastasen erhalten und Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte die Behandlung mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz abgesetzt werden, bis die Nierenfunktion nicht mehr als 10% vom Ausgangswert abweicht.

Leberinsuffizienz:

Über die Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine publizierten Daten vor. Daher können keine speziellen Empfehlungen für die Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei diesen Patienten gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Pamidronsäure, Dinatriumsalz, andere Bisphosphonate oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Die Anwendung von PAMIDRO-cell^® 3 mg/ml ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Warnhinweise:

PAMIDRO-cell^®3 mg/ml ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und muß daher immer verdünnt und als langsame intravenöse Infusion appliziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

PAMIDRO-cell^®3 mg/ml darf nur als intravenöse Infusion gegeben werden.

Das Arzneimittel enthält 0,65 mmol Natrium pro Maximaldosis (90 mg). Dies ist bei Patienten unter Natrium kontrollierter Diät zu berücksichtigen.

PAMIDRO-cell^®3 mg/ml darf nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten gegeben werden. Werden andere kalziumsenkende Substanzen in Verbindung mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz angewendet, kann es zu signifikanter Hypokalzämie kommen.

Krampfanfälle sind bei einigen Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie aufgetreten, bedingt durch die hiermit assoziierte Elektrolytverschiebung und deren effektive Behandlung.

Vorsichtsmaßnahmen:

Serumelektrolyte, Kalzium und Phosphat sollten nach Einleitung einer Therapie mit PAMIDRO-cell^®3 mg/ml überwacht werden. Bei Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie sollten regelmäßige hämatologische Untersuchungen durchgeführt werden.

Patienten nach einer Schilddrüsenoperation sind möglicherweise aufgrund eines relativen Hypoparathyreoidismus für die Entwicklung einer Hypokalzämie besonders anfällig.

Obwohl Pamidronat unverändert durch die Nieren ausgeschieden wird, wurde das Arzneimittel bei Patienten mit signifikant erhöhten Plasmakreatininspiegeln (einschließlich Patienten mit Nierenersatztherapie sowohl durch Hämodialyse als auch Peritonealdialyse) ohne offensichtliche Zunahme von Nebenwirkungen angewendet. Die Erfahrungen bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin: >440 µmol/l oder 5 mg/dl bei Patienten mit TIH [tumorinduzierter Hyperkalzämie]; 180 µmol/l oder 2 mg/dl bei Patienten mit multiplem Myelom) sind jedoch begrenzt. Wenn die klinische Beurteilung zu dem Ergebnis kommt, daß in solchen Fällen der potenzielle Nutzen das Risiko übersteigt, sollte PAMIDRO-cell 3 mg/ml mit Vorsicht angewendet und die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Die Flüssigkeitsbilanz (Urinausscheidung, tägliches Gewicht) soll ebenfalls sorgfältig überwacht werden. Es liegen sehr wenige Erfahrungen über die Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Patienten mit Hämodialyse vor.

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können keine speziellen Empfehlungen gegeben werden, da keine klinischen Daten verfügbar sind. Besonders bei Patienten, die wiederholt Infusionen mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz über einen längeren Zeitraum erhalten, und bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder einer diesbezüglichen Prädisposition (z.B. Patienten mit multiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyperkalzämie) sollten die Standardlaborparameter (Serumkreatinin und BUN [Blut-Harnstoff-Stickstoff]) und klinischen Nierenfunktionsparameter regelmäßig bestimmt werden. Wenn es während der Pamidronat-Therapie zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommt, muß die Infusion abgesetzt werden. Bei Patienten mit multiplem Myelom wurde nach Langzeitbehandlung mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz über eine Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich Nierenversagen) berichtet. Da jedoch auch ein Fortschreiten der Erkrankung und/oder gleichzeitig bestehende Komplikationen vorlagen, ist ein Kausalzusammenhang mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz deshalb nicht bewiesen.

Bei der initialen Behandlung einer tumorinduzierten Hyperkalzämie ist eine intravenöse Rehydratation erforderlich, um die Urinausscheidung wiederherzustellen. Patienten sollten während der Behandlung ausreichend hydriert werden, wobei jedoch Überhydratation vermieden werden muß. Bei Patienten mit einer Herzkrankheit, insbesondere bei älteren Patienten, kann zusätzliche Salzbelastung eine Herzinsuffizienz auslösen (Linksherzinsuffizienz oder Stauungsinsuffizienz). Fieber (grippeähnliche Symptome) kann zu dieser Verschlechterung ebenfalls beitragen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamidronsäure, Dinatriumsalz wurde bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) nicht nachgewiesen.

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrosen des Kiefers wurden bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsregime Pamidronat enthielten. Für Osteonekrosen des Kiefers gibt es zahlreiche gut dokumentierte Risikofaktoren, beispielsweise Krebserkrankungen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide) sowie Komorbiditäten (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende Erkrankungen im Mundbereich). Die Mehrzahl der berichteten Fälle ist mit dentalen Eingriffen, wie z.B. Zahnextraktion, assoziiert. Viele dieser Patienten erhielten außerdem eine Chemotherapie oder Kortikosteroide und wiesen Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis auf.

Eine dentale Untersuchung mit entsprechender Beratung sollte vor jeder Behandlung mit Pamidronat in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten invasive dentale Eingriffe soweit möglich vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Pamidronat eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann eine Dentalchirurgie zu einer Verschlechterung des Zustandes führen. Falls bei einem Patienten eine dentale Behandlung notwendig wird, sind keine Daten verfügbar, die darauf hinweisen, daß eine Unterbrechung der Behandlung mit Pamidronat das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers reduziert. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung, sollte die Behandlung eines jeden Patienten leiten.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wurde ohne signifikante Interaktionen gemeinsam mit üblichen Tumortherapeutika angewendet.

PAMIDRO-cell^®3 mg/ml darf nicht gemeinsam mit anderen Bisphosphonaten gegeben werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Bisphosphonaten, anderen antihyperkalzämischen Substanzen und Calcitonin kann zu Hypokalzämie und den damit verbundenen klinischen Symptomen (Parästhesien, Tetanie, Hypotonie) führen.

Bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie wurde Pamidronsäure, Dinatriumsalz erfolgreich sowohl mit Calcitonin als auch mit Mithramycin kombiniert, um die kalziumsenkende Wirkung zu beschleunigen und zu verstärken.

Wenn Pamidronsäure, Dinatriumsalz mit anderen potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln angewendet wird, ist Vorsicht geboten.

Anwendung in der Schwangerschaft:

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Pamidronat könnte aufgrund der pharmakologischen Wirkung auf die Kalziumhomöostase ein Risiko für den Fetus und das Neugeborene darstellen. Deshalb sollte - außer in Fällen einer lebensbedrohlichen Hyperkalzämie - Pamidronsäure, Dinatriumsalz während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Anwendung in der Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob PAMIDRO-cell^®3 mg/ml beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da in Tierversuchen gezeigt wurde, daß Pamidronsäure, Dinatriumsalz in die Muttermilch übertritt, kann ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden.

Daher ist Stillen für Frauen, die mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz behandelt werden, kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3).

Pamidronsäure, Dinatriumsalz hat einen geringen oder mäßigen Einfluß auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, daß es nach Infusion von Pamidronsäure, Dinatriumsalz in seltenen Fällen zu Somnolenz und/oder Schwindel kommen kann. In diesen Fällen sollten Patienten kein Fahrzeug führen, keine potenziell gefährlichen Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, bei denen eine verringerte Aufmerksamkeit gefährlich werden kann.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen von Pamidronsäure, Dinatriumsalz sind üblicherweise leicht und vorübergehend. Die häufigsten (>1/10) symptomatischen Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome und leichtes Fieber. Dieses leichte Fieber (eine Zunahme der Körpertemperatur um 1-2°C) tritt üblicherweise bei der ersten Dosis innerhalb der ersten 48 Stunden als dosisabhängige, selbstbegrenzende Reaktion auf, die oft ohne weitere Begleitsymptome einhergeht und üblicherweise nicht länger als 24 Stunden anhält.

Akute "grippeähnliche" Reaktionen treten üblicherweise nur bei der ersten Pamidronat-Infusion auf. Lokale Entzündungen der Weichteile an der Infusionsstelle treten häufig auf (>1/100, <1/10), insbesondere bei der höchsten Dosis.

Osteonekrosen, vorwiegend im Kieferbereich, wurden selten berichtet ( 4.4 „Vorsichtsmaßnahmen“).

Eine symptomatische Hypokalzämie ist sehr selten (<1/10000).

Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1000, <1/100)

Selten (>1/10000, <1/1000)

Sehr selten (<1/10000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig (> 1/100, < 1/10) Lymphopenie Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) Anämie, Leukopenie Sehr selten (< 1/10000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich(> 1/1000, < 1/100) Hypersensibilität einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Bronchospasmus, Dyspnoe, angioneurotisches Ödem Sehr selten (< 1/10000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle Anaphylaktischer Schock, Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr häufig (> 1/10) Hypokalzämie, Hypophosphatämie Häufig (> 1/100, < 1/10) Hypomagnesiämie Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie Sehr selten (< 1/10000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle Hypernatriämie mit Verwirrtheitszustand
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig (> 1/100, < 1/10) Kopfschmerzen Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) Agitation, Verwirrtheitszustand, Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Lethargie Sehr selten (< 1/10000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle Krampfanfälle, visuelle Halluzinationen, symptomatische Hypokalzämie (Parästhesien, Tetanie, Muskelkrämpfe)
Augenerkrankungen	Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) Uveitis (Iritis, Iridozyklitis), Skleritis, Episkleritis, Konjunktivitis, Sehr selten (< 1/10000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle Xanthopsie, Augenhöhlenentzündung
Herzerkrankungen/ Gefäßerkrankungen	Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) Hypertonie Sehr selten (< 1/10000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle Hypotonie, Verschlechterung einer Herzerkrankung (Linksherzinsuffizienz/ Stauungsinsuffizienz) mit Dyspnoe, Lungenödem infolge Flüssigkeitsüberladung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig (> 1/100, < 1/10) Übelkeit, Erbrechen Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) Bauchschmerzen, Anorexie, Diarrhoe, Obstipation, Dyspepsie Sehr selten (< 1/10000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle Gastritis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) Flüchtiger Hautauschlag, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig (> 1/100, < 1/10) Vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) Muskelkrämpfe Selten (> 1/10000, < 1/1000) Osteonekrosen, vorwiegend im Kieferbereich Nach Markeinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Selten): Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Selten (> 1/10000, < 1/1000) Fokal-segmentale Glomerulosklerose einschließlich kollabierender Variante, nephrotisches Syndrom, Nierentubulusstörung, Glomerulonephropathie, tubulointerstitielle Nephritis Sehr selten (< 1/10000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit Multiplem Myelom, Hämaturie, akutes Nierenversagen, Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig (> 1/10) Fieber und Influenza-ähnliche Symptome manchmal begleitet von Unwohlsein, Rigor, Müdigkeit und Flush Häufig (> 1/100, < 1/10) Reaktionen an der Infusionsstelle, wie Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtung und Phlebitis an der Infusionsstelle, Thrombophlebitis; allgemeiner Körperschmerz
Untersuchungen	Sehr selten (< 1/10000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle abnorme Leberfunktionswerte, erhöhte Kreatinin- und Harnstoffwerte im Serum

Viele der oben angegebenen Nebenwirkungen sind möglicherweise auf die Grunderkrankung zurückzuführen.

Bei einem Vergleich der Wirkungen von Zoledronsäure (5 mg) und Pamidronat (90 mg) in einer klinischen Studie, war die Nebenwirkungsrate von Vorhofflimmern in der Pamidronat-Gruppe (12/556, 2,2%) höher als in der Zoledronsäure-Gruppe (3/563, 0,5%). In einer vorhergehenden klinischen Studie mit Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde beobachtet, dass Patientinnen, die mit Zoledronsäure (5 mg) behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo eine höhere Rate an Vorhofflimmern als schwerwiegende Nebenwirkung hatten (1,3% versus 0,6 %). Der Mechanismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern in Zusammenhang mit Zoledronsäure und Pamidronat ist unbekannt.

4.9 Überdosierung

Patienten, die höhere Dosen als die empfohlenen erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden. Tritt eine klinisch signifikante Hypokalzämie mit Parästhesien, Tetanie und Hypotonie auf, kann sie durch Infusion von Calciumgluconat aufgehoben werden. Eine akute Hypokalzämie wird bei Anwendung von Pamidronat nicht erwartet, da die Plasmakalziumspiegel nach der Behandlung über mehrere Tage progressiv abfallen.

Informationen zur Überdosierung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz liegen nicht vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel mit Einfluß auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, Bisphosphonate

ATC-Code: M05 BA03

Pamidronsäure, Dinatriumsalz, der Wirkstoff von PAMIDRO-cell 3 mg/ml, ist ein potenter Inhibitor der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption. Die Substanz geht eine starke Bindung mit Hydroxyapatitkristallen ein und hemmt in vitro die Bildung und die Auflösung dieser Kristalle. In vivo kann die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption zumindest teilweise auf die Bindung des Arzneimittels an mineralisierte Knochen zurückgeführt werden.

Pamidronat hindert die Vorstufen der Osteoklasten daran, an den Knochen zu gelangen und hemmt dadurch die anschließende Umwandlung zu reifen, knochenresorbierenden Osteoklasten. Der Hauptwirkungsmechanismus in vitro und in vivo scheint offenbar die lokale und direkte antiresorptive Wirkung des knochengebundenen Bisphosphonats zu sein.

Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß Pamidronat die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen gegeben wird. Veränderungen biochemischer Parameter, die den hemmenden Effekt von Pamidronsäure, Dinatriumsalz auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie anzeigen, sind die Senkung von Serumkalzium und -phosphat und sekundär die Abnahme der Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin. Mit einer Dosis von 90 mg wird bei über 90% der Patienten Normokalzämie erreicht.

Die Normalisierung des Plasmakalziumspiegels kann bei ausreichend rehydrierten Patienten auch zur Normalisierung des Plasma-Parathormon-Spiegels führen.

Die Serumspiegel von Parathormon-related Protein (PTHrP) korrelieren umgekehrt mit dem Ansprechen auf Pamidronat. Arzneimittel, die die tubuläre Kalziumrückresorption oder PTHrP-Sekretion hemmen, können Patienten helfen, die nicht auf Pamidronat ansprechen.

Eine Hyperkalzämie kann zur Reduktion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens führen und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) herabsetzen. Durch die Kontrolle der Hyperkalzämie verbessert Pamidronsäure, Dinatriumsalz die GFR und reduziert bei den meisten Patienten erhöhte Serumkreatininspiegel.

In Kombination mit systemischer antineoplastischer Therapie verringert Pamidronat Skelettkomplikationen wie nicht-vertebrale Frakturen und Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern, und verlängert die Zeit bis zum Auftreten des ersten skelettbezogenen Ereignisses.

Bei ca. 50% der Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und klinisch nachweisbaren Knochenmetastasen kann Pamidronat auch zu einer Abnahme der Knochenschmerzen führen. Bei Frauen mit einem abnormen Knochenszintigramm, aber normalem Röntgenbild, sollte der Schmerz Leitsymptom für die Behandlung sein.

Es wurde gezeigt, daß Pamidronat Schmerzen reduziert, die Anzahl pathologischer Frakturen und den Bedarf an Strahlentherapie verringert, Hyperkalzämie korrigiert und die Lebensqualität bei Patienten mit fortgeschrittenem multiplem Myelom verbessert.

Eine Metaanalyse von >1100 Patienten mit multiplem Myelom und Bisphosphonattherapie zeigte, daß die NNT (number of patients needed to treat = Anzahl zu behandelnder Patienten) zur Verhütung 1 Wirbelfraktur 10 und die NNT zur Verhütung von Schmerzen bei 1 Patienten 11 beträgt, wobei die besten Wirkungen mit Pamidronat und Clodronat verzeichnet wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Merkmale:

Pamidronat hat eine starke Affinität zu kalzifiziertem Gewebe. Eine vollständige Elimination von Pamidronat aus dem Körper wurde innerhalb des Zeitrahmens der experimentellen Studien nicht beobachtet. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort „scheinbarer Elimination" angesehen.

Resorption:

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wird als intravenöse Infusion appliziert. Per definitionem ist mit dem Ende der Infusion eine vollständige Resorption erreicht.

Verteilung:

Nach Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentrationen von Pamidronat rasch an und sinken ebenso rasch, wenn die Infusion beendet wird. Die scheinbare Verteilungs-Halbwertszeit im Plasma beträgt ca. 0,8 Stunden.

Scheinbare steady-state Konzentrationen werden daher bei Infusionen über einen Zeitraum von mehr als ca. 2-3 Stunden erreicht. Plasmaspitzenkonzentrationen von ca. 10 nmol/ml Pamidronat werden nach einer einstündigen intravenösen Infusion von 60 mg erzielt.

Unabhängig von der Infusionszeit (4 oder 24 Stunden) wird nach Gabe verschiedener Dosen (30-90 mg) von Pamidronsäure, Dinatriumsalz ein ähnlicher Prozentsatz (ca. 50%) der Dosis im Körper zurückbehalten. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität begrenzt, sondern hängt ausschließlich von der applizierten kumulativen Gesamtdosis ab. Der an Plasmaproteine gebundene, zirkulierende Anteil von Pamidronat ist relativ niedrig (weniger als 50%) und steigt an, wenn die Kalziumkonzentrationen pathologisch erhöht sind.

Elimination:

Pamidronat wird offenbar nicht durch Biotransformation eliminiert. Nach einer intravenösen Infusion werden ca. 20-55% der Dosis innerhalb von 72 Stunden als unverändertes Pamidronat mit dem Urin ausgeschieden. Innerhalb des Zeitrahmens experimenteller Studien verbleibt die restliche Dosis im Körper. Bei der renalen Elimination von Pamidronat können zwei Ausscheidungsphasen mit scheinbaren Halbwertszeiten von ca. 1,6 und 27 Stunden beobachtet werden. Die Gesamtplasma- und die Nieren-Clearance betragen 88-254 ml/min bzw. 38-60 ml/min. Die scheinbare Plasma-Clearance beträgt ca. 180 ml/min. Die scheinbare Nieren-Clearance beträgt ca. 54 ml/min. Tendenziell korrelieren Nieren-Clearance und Kreatinin-Clearance.

Merkmale der Patienten:

Die hepatische und die metabolische Clearance von Pamidronat sind geringfügig. Daher wird nicht erwartet, daß eine Leberfunktionseinschränkung die Pharmakokinetik von Pamidronsäure, Dinatriumsalz beeinflußt; trotzdem können keine Empfehlungen für diese Patientenpopulation gegeben werden, da keine klinischen Daten von Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung verfügbar sind. PAMIDRO-cell^®3 mg/ml weist ein geringes Potential für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sowohl über den Stoffwechsel als auch durch Proteinbindung auf (siehe Abschnitt 5.2 oben).

Eine pharmakokinetische Studie mit Krebspatienten ergab keine Unterschiede in der Plasma-AUC von Pamidronat zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit geringer bis moderater Nierenfunktionseinschränkung. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die AUC von Pamidronat ca. 3-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >90 ml/min).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität von Pamidronat ist durch direkte (zytotoxische) Effekte auf Organe mit starker Durchblutung, insbesondere die Nieren nach intravenöser Verabreichung, charakterisiert.

Die Substanz ist nicht mutagen und scheint kein karzinogenes Potential zu haben.

Studien mit Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Pamidronsäure, Dinatriumsalz maternale Toxizität und embryonale/fetale Effekte verursacht, wenn Dosierungen verabreicht wurden, die zwischen dem 0,6- bis 8,3-fachen der höchsten empfohlenen humanen Dosis für eine einzelne intravenöse Infusion lagen. Diese Effekte sind z.B. verlängerter Geburtsvorgang und gestörter Geburtsverlauf sowie verkürzte Röhrenknochen beim Fetus. Tierexperiementelle Daten lassen darauf schließen, dass Bisphosphonate in höherem Maß in fetale als in mütterliche Knochen aufgenommen werden.

6.1 Liste der sonstigen Bestanteile

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure 36% (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Pamidronat bildet Komplexe mit zweiwertigen Kationen und darf kalziumhaltigen intravenösen Infusionen nicht zugesetzt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Lösungen von Pamidronsäure, Dinatriumsalz sind nicht in lipophilen Ernährungslösungen, z.B. Sojabohnenöl, löslich.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre

Haltbarkeit nach Verdünnung in 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 96 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

5 ml / 10 ml / 20 ml / 30 ml Durchstechflaschen aus farblosem Glas (Ph.Eur., Typ 1) und Brombutyl-Gummistopfen (Ph.Eur., Typ 1).

Packungsgrößen:

1 oder 4 Durchstechflaschen mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 oder 4 Durchstechflaschen mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 oder 4 Durchstechflaschen mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 oder 4 Durchstechflaschen mit 30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor der Anwendung muß mit 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt werden.

In der Infusionslösung soll die Konzentration von Pamidronsäure, Dinatriumsalz 90 mg/250 ml nicht überschreiten.

Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Partikel enthält.

Nicht verwendete Restmengen nach der Anwendung sind zu verwerfen.

PAMIDRO-cell^®3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die verdünnte Infusionslösung ist visuell zu kontrollieren und darf nur verwendet werden, wenn sie klar und praktisch frei von Partikeln ist.

7. Inhaber der Zulassung

cell pharm GmbH

Theodor-Heuss-Straße 52

61118 Bad Vilbel

Telefon: 0 61 01 / 30 42-0

Telefax: 0 61 01 / 30 42-11

8. Zulassungsnummer

59201.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

28. Mai 2004 / 18. März 2009

10. Stand der Information

Juli 2011

11. Verkaufsabgrenzung:

Verschreibungspflichtig