ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Pamidronat Hospira 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pamidronat Hospira 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pamidronat Hospira 9 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

5 ml und 10 ml Pamidronat Hospira 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 15 mg bzw. 30 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

10 ml Pamidronat Hospira 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 60 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

10 ml Pamidronat Hospira 9 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 90 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

Sonstige Bestandteile: Natriumhydroxid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat für die Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare, farblose Lösung, die frei von sichtbaren Schwebeteilchen ist

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete:

Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie:

Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Rückenmarkkompression, Bestrahlung oder chirurgische Behandlung von Knochen, Hyperkalzämie) bei Patientinnen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen oder mit multiplem Myelom und Knochenschäden, als Ergänzung zur Basisbehandlung des Tumors.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:

Nur zur intravenösen Infusion.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz darf nie als Bolusinjektion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Die Lösung ist vor Gebrauch zu verdünnen (siehe unten). Die Infusion muss langsam erfolgen.

Für Angaben über die Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.4 („Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung“).

Die Infusionsgeschwindigkeit darf höchstens 60 mg/h (1 mg/min) betragen, und die Konzentration von Pamidronsäure, Dinatriumsalz in der Infusionslösung darf 90 mg/250 ml nicht überschreiten. Bei Patienten mit diagnostizierter oder vermuteter Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. bei tumorinduzierter Hyperkalzämie oder multiplem Myelom) sollte die Infusionsgeschwindigkeit nicht höher als 20 mg/h sein (siehe auch „Eingeschränkte Nierenfunktion“). Die Kanüle ist vorsichtig in eine relativ große Vene einzuführen, um lokale Reaktionen an der Infusionsstelle auf ein Mindestmaß einzuschränken. Eine Einzeldosis von 90 mg ist normalerweise in Form einer zweistündigen Infusion in 250 ml Infusionslösung zu verabreichen. Bei Patienten mit multiplem Myelom und mit Hyperkalzämie im Gefolge maligner Tumoren wird eine Gabe von höchstens 90 mg in 500 ml über 4 Stunden empfohlen.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre).

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Vor oder während der Behandlung empfiehlt sich eine Rehydration mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung.

Die für einen Behandlungszyklus mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz erforderliche Gesamtdosis richtet sich nach den Ausgangswerten des Calciumspiegels im Serum. Die folgenden Richtlinien leiten sich von klinischen Daten für unkorrigierte Kalziumwerte ab. Innerhalb der angegebenen Bereiche gelten die Dosen aber auch für rehydrierte Patienten, deren Calciumwerte für Serum oder Albumin korrigiert wurden.

	Anfängliches Serumcalcium			Empfohlene Gesamtdosis
	(mmol/l)	(mg %)	(mg)
	bis 3,0	bis 12,0	15 - 30
	3,0 - 3,5	12,0 - 14,0	30 - 60
	3,5 - 4,0	14,0 - 16,0	60 - 90
	> 4,0	> 16,0	90

Die Pamidronsäure, Dinatriumsalz-Gesamtdosis kann als Einzelinfusion oder als Mehrfach-Infusionen über 2 - 4 aufeinanderfolgende Tage gegeben werden. Sowohl beim ersten als auch bei den darauffolgenden Behandlungszyklen darf die Gesamtdosis pro Zyklus 90 mg nicht überschreiten.

Gewöhnlich kommt es 24 - 48 Stunden nach Verabreichung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz zu einem deutlichen Abfall des Calciumspiegels im Serum. In der Regel normalisieren sich die Calciumwerte innerhalb von 3 - 7 Tagen. Wenn in dieser Zeitspanne keine normalen Calciumkonzentrationen erreicht werden, kann eine weitere Dosis verabreicht werden. Die Wirkungsdauer kann von Fall zu Fall verschieden sein, und die Behandlung kann bei erneutem Auftreten einer Hyperkalzämie wiederholt werden. Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass Pamidronsäure, Dinatriumsalz mit zunehmender Anzahl von Behandlungen an Wirksamkeit verlieren kann.

Multiples Myelom Stadium III

Die empfohlene Dosierung beträgt 90 mg alle 4 Wochen.

Osteolytische Läsionen bei Brustkrebs-Patientinnen mit Knochenmetastasen

Die empfohlene Dosierung beträgt 90 mg alle 4 Wochen. Auf Wunsch kann Pamidronsäure, Dinatriumsalz auch alle 3 Wochen gleichzeitig mit der Chemotherapie verabreicht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien weisen darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) sollte Pamidronsäure, Dinatriumsalz nicht eingesetzt werden. Eine Ausnahme bildet die durch einen lebensbedrohlichen Tumor hervorgerufene Hyperkalzämie. In solchen Fällen ist der therapeutische Nutzen höher einzuschätzen als das potentielle Risiko (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Bis weitere Daten vorliegen, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Infusionsgeschwindigkeit von höchstens 20 mg/h empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es gibt keine veröffentlichten Daten über die Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Daher können für die Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei solchen Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Pamidronat, andere Bisphosphonate oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

Während der Behandlung mit Pamidronat darf nicht gestillt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Pamidronat sollte nie als Bolusinjektion gegeben werden, weil es sonst zu schweren lokalen Reaktionen und zu Thrombophlebitis kommen kann. Das Präparat ist stets zu verdünnen und dann als langsame intravenöse Infusion zu verabreichen (4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Pamidronat darf nicht gleichzeitig mit anderen Bisphosphonaten gegeben werden. Eine Kombination von Pamidronat mit anderen Arzneimitteln, die den Serumcalciumspiegel senken, kann zu einer erheblichen Hypokalzämie führen.

Pamidronat ist unter Aufsicht eines Arztes zu verabreichen, der über die Möglichkeit zur Überwachung der klinischen und biochemischen Effekte verfügt.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1mmol (23 mg) Natrium pro Höchstdosis (90 mg) und ist damit praktisch „natriumfrei“.

Vorsichtsmaßnahmen

Pamidronat kann Reizungen der Augen hervorrufen.

Patienten, die sich einer Schilddrüsenoperation unterzogen haben, können wegen eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig für eine Hypokalzämie sein.

Obwohl Pamidronat über die Nieren als unveränderte Substanz ausgeschieden wird, kam es bei Patienten mit stark erhöhtem Plasmakreatininspiegel (auch bei Patienten unter Hämodialyse oder Peritonealdialyse) zu keiner offensichtlichen Zunahme von Nebenwirkungen. Bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) darf Pamidronsäure, Dinatriumsalz nicht eingesetzt werden. Eine Ausnahme bildet die durch einen lebensbedrohlichen Tumor hervorgerufene Hyperkalzämie. In solchen Fällen ist der therapeutische Nutzen höher einzuschätzen als das potentielle Risiko. In diesen Fällen ist Pamidronat mit Vorsicht anzuwenden und die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen.

Serumelektrolyte, Calcium und Phosphat sind nach Beginn der Behandlung mit Pamidronat zu überwachen. Die Blutbilder von Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Thrombopenie sind regelmäßig zu bestimmen.

Ferner ist eine regelmäßige Kontrolle der üblichen Laborwerte (Serumkreatinin und Harnstoff-Stickstoff) sowie der klinischen Parameter der Nierenfunktion angezeigt, vor allem bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum häufig Pamidronat-Infusionen erhalten wie auch bei Patienten mit Nierenerkrankung in der Anamnese oder mit einer Prädisposition zu Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. Patienten mit multiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyperkalzämie). Auch der Flüssigkeitshaushalt ist sorgfältig zu beobachten (Harnmenge, tägliche Bestimmung des Körpergewichts). Im Falle einer Verschlechterung der Nierenfunktion während einer Behandlung mit Pamidronat muss die Infusion abgesetzt werden. Bei Patienten mit multiplem Myelom wurde unter einer Langzeittherapie mit Pamidronat über eine Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich Niereninsuffizienz berichtet. Andererseits waren in diesen Fällen auch ein Fortschreiten des Grundleidens und/oder das gleichzeitige Auftreten von Komplikationen zu beobachten. Daher konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Pamidronat nicht nachgewiesen werden.

Zur Wiederherstellung einer normalen Harnmenge muss zu Beginn der Behandlung einer tumorinduzierten Hyperkalzämie eine intravenöse Rehydration durchgeführt werden. Während der gesamten Behandlung ist auf eine ausreichende Hydratation zu achten. Eine übermäßige Hydratation ist jedoch zu vermeiden. Bei herzkranken Patienten, besonders bei älteren Patienten, kann eine zu starke Belastung mit physiologischer Kochsalzlösung eine Herzinsuffizienz (Linksherzinsuffizienz oder kongestive Herzinsuffizienz) auslösen. Zu dieser Verschlechterung kann auch Fieber (grippeartige Symptome) beitragen.

Die Anwendung von Pamidronat während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Pamidronat bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre).

Bei Patienten, deren Krebsleiden unter anderem mit Bisphosphonaten behandelt wurde, wird über eine Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten erhielten auch Chemotherapeutika oder Kortikosteroide. Die meisten dieser Fälle wurden mit einer zahnärztlichen Behandlung (z. B. Zahnextraktion) in Zusammenhang gebracht. In vielen Fällen lagen Zeichen einer lokalen Infektion wie Osteomyelitis vor.

Bei Patienten mit Risikofaktoren (z. B. Karzinome, Chemotherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) ist vor Aufnahme einer Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung mit entsprechenden Präventivmaßnahmen in Betracht zu ziehen.

Während der Behandlung sind invasive zahnärztliche Maßnahmen nach Möglichkeit zu vermeiden. Kommt es während der Bisphosphonat-Therapie zu einer Osteonekrose des Kiefers, könnten kieferchirurgische Eingriffe den Zustand des Patienten verschlechtern. Für Patienten, die sich einer zahnärztlichen Behandlung unterziehen müssen, gibt es keine Angaben darüber, ob das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers durch ein Absetzen der Bisphosphonate reduziert werden kann. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte für den Behandlungsplan jedes Patienten auf Grundlage einer individuellen Risiko/Nutzen-Einschätzung richtungweisend sein.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung anderer Bisphosphonate, anderer Substanzen gegen Hyperkalz­ämie und von Calcitonin kann zu Hypokalzämie und den damit verbundenen klinischen Symptomen führen (Parästhesie, Tetanie, Hypotonie).

Bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie wurde Pamidronat zur Beschleunigung und Verstärkung der Herabsetzung der Calciumspiegel erfolgreich in Kombination mit Calcitonin und Mithramycin gegeben.

Da Pamidronat an den Knochen gebunden wird, könnte es theoretisch eine störende Wirkung auf Knochenszintigramme ausüben.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wurde gleichzeitig mit den üblichen Zytostatika verabreicht, ohne dass nennenswerte Wechselwirkungen zu erkennen waren.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Für Pamidronat liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine teratogene Wirkung gezeigt (Veränderungen an Skelett und Zähnen). Bei Verabreichung während der Gestation kann Pamidronat Störungen der Knochenmineralisation hervorrufen, insbesondere der Röhrenknochen, was zu winkelförmigen Distorsionen führen kann. Diese (nach der Geburt reversiblen) Wirkungen entstehen in der Regel nach Verabreichung hoher Dosen und sind wahrscheinlich auf den Mechanismus der Calciumchelatbildung zurückzuführen. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher wird die Anwendung von Pamidronat während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Während der Behandlung mit Pamidronat darf nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es in seltenen Fällen nach Pamidronsäure, Dinatriumsalz-Infusionen zu Somnolenz und/oder Schwindel kommen kann. Unter diesen Umständen darf sich der Patient nicht ans Steuer eines Kraftfahrzeugs setzen, potentiell gefährliche Maschinen bedienen oder andere möglicherweise gefährliche Aktivitäten ausüben.

4.8 Nebenwirkungen

Pamidronsäure, Dinatriumsalz verursacht gewöhnlich nur leichte und vorübergehende Nebenwirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome und leichtes Fieber (eine bis zu 48 Stunden anhaltende Erhöhung der Körpertemperatur um über 1°C). Das Fieber geht meist spontan zurück und bedarf keiner Behandlung. Akute, grippeähnliche Reaktionen treten gewöhnlich nur bei der ersten Pamidronat-Infusion auf. Gelegentlich kommt es zu einer symptomatischen Hypokalzämie. Lokale Weichteilentzündungen an der Infusionsstelle wurden ebenfalls beobachtet, insbesondere bei der höchsten Dosis. Über Osteonekrosen speziell des Kiefers wurde selten (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“ in Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten):

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Geschätzte Häufigkeiten: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000, einschließlich Einzellfallberichte).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: Reaktivierung von Herpes Simplex und Herpes zoster

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphozytopenie

Selten: Anämie, Leukopenie

Sehr selten: Thrombopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktion, anaphylaktische Reaktionen, Bronchospasmus (Dyspnoe) und Quincke-Ödem

Sehr selten: anaphylaktischer Schock

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokalzämie, Hypophosphatämie

Häufig: Hypomagnesiämie

Selten: Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Selten: symptomatische Hypokalzämie (Parästhesie, Tetanie), Agitiertheit, Verwirrtheit, Schwindel, Insomnie, Somnolenz, Lethargie

Sehr selten: Krampfanfälle, optische Halluzinationen

Augenerkrankungen

Sehr selten: Uveitis (Iritis, Iridozyklitis), Skleritis, Episkleritis, Konjunktivitis, Xanthopsie

Herzerkrankungen

Selten: Kongestive Herzinsuffizienz (Ödem) durch Flüssigkeitsüberlastung

Gefäßerkrankungen

Selten: Hypotonie, Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe, Lungenödem

Sehr selten: Atemnotsyndrom im Erwachsenenalter (ARDS), interstitielle Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen

Selten: Anorexie, Bauchschmerzen, Diarrhö, Obstipation, Dyspepsie

Sehr selten: Gastritis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautausschlag, Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, generalisierte Schmerzen

Selten: Muskelkrämpfe, atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen

Sehr selten: Osteonekrose

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Verschlechterung der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Fokal segmentale Glomerulosklerose einschließlich der „collapsing“ Variante, nephrotisches Syndrom, Glomerulonephropathie. Berichte über solche Ereignisse stehen gewöhnlich im Zusammenhang mit der Verabreichung hoher Dosen, die über die empfohlene Dosierung hinausgehen oder mit kürzeren Zeitabständen zwischen den Infusionen und/oder mit einer Langzeittherapie.

Sehr selten: Hämaturie, akute Niereninsuffizienz, Verschlechterung einer bereits bestehenden Nierenerkrankung, renal-tubuläre Erkrankung, tubulointerstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber und grippeähnliche Symptome, manchmal in Verbindung mit Unwohlsein, Rigor, Müdigkeit und Hitzewallungen

Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle: Schmerzen, Rötung, Schwellung, Gewebeverhärtung, Phlebitis, Thrombophlebitis

Untersuchungen

Sehr selten: abnorme Leberwerte, erhöhte Kreatinin- und Harnstoffspiegel im Serum

Viele dieser unerwünschten Wirkungen können mit dem Grundleiden des Patienten in Zusammenhang stehen.

Vorhofflimmern

Bei einem Vergleich der Wirkungen von Zoledronsäure (4 mg) und Pamidronat (90 mg) war in einer klinischen Studie die Anzahl des unerwünschten Ereignisses Vorhofflimmern in der Pamidronat-Gruppe höher (12/556; 2,2%) als in der Zoledronsäure-Gruppe (3/563; 0,5%). In einer vorher durchgeführten klinischen Studie bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde beobachtet, dass unter Zoledronsäure (5 mg) im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Rate an Vorhofflimmern als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten (1,3% im Vergleich zu 0,6%). Der Mechanismus, auf dem die erhöhte Inzidenz von Vorhofflimmern unter Zoledronsäure und Pamidronat beruht, ist nicht bekannt.

Beobachtungen nach der Zulassung: In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten unter Bisphosphonaten über Osteonekrose berichtet, die hauptsächlich die Kieferknochen betrafen. In vielen Fällen lagen Zeichen einer lokalen Infektion wie Osteomyelitis vor. Die meisten Berichte beziehen sich auf Krebspatienten nach Zahnextraktion oder einem kieferchirurgischen Eingriff. Die Osteonekrose des Kiefers hat eine Vielzahl gut dokumentierter Risikofaktoren wie Karzinom, Begleittherapien (z. B. Chemotherapien, Strahlentherapien, Kortikosteroide) und Begleiterkrankungen wie Anämien, Gerinnungsstörungen, Infektionen und bereits bestehende Munderkrankungen. Obwohl die kausalen Zusammenhänge nicht geklärt sind, empfiehlt es sich, Zahnbehandlungen zu vermeiden, weil die Genesungsdauer verlängert werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Patienten, die mit höheren als den empfohlenen Dosen behandelt wurden, sind sorgfältig zu überwachen. Eine klinisch signifikante Hypokalzämie mit Parästhesie, Tetanie und Hypotonie kann durch die Infusion von Calciumgluconat kompensiert werden. Eine akute Hypokalzämie ist unter Pamidronat nicht zu erwarten, weil die Calciumspiegel im Plasma nach der Behandlung mehrere Tage lang allmählich absinken.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Die Mineralisierung beeinflussende Arzneimittel, Bisphosphonate

ATC-Code: M05B A03

Pamidronsäure, Dinatriumsalz ist ein hochwirksamer Inhibitor der osteoklastischen Knochenresorption. Die Substanz bindet stark an Hydroxyapatitkristalle und hemmt in vitro die Bildung und Auflösung dieser Kristalle. Die Hemmung der osteoklastischen Knochenresorption in vivo ist zumindest teilweise auf ihre Bindung an den mineralisierten Knochen zurückzuführen.

Pamidronat unterdrückt den Zugang der Osteoklastenvorstufen zum Knochen. Der lokale und direkte antiresorptive Effekt des knochengebundenen Bisphosphonats scheint jedoch in vivound in vitroder wichtigste Wirkungsmechanismus sein.

In experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass vor oder gleichzeitig mit der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen verabreichtes Pamidronat die tumorinduzierte Osteolyse inhibiert. Die biochemischen Veränderungen, die die Hemmung der tumorinduzierten Hyperkalzämie durch Pamidronsäure, Dinatriumsalz widerspiegeln, sind das Absinken von Calcium- und Phosphatspiegel im Serum und die konsekutive verringerte Ausscheidung von Calcium, Phosphat und Hydroxyprolin im Harn.

Die Hyperkalzämie kann zu einer Reduktion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und der glomerulären Filtrationsrate (GFR) führen. Durch Kontrolle der Hyperkalzämie verbessert Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei den meisten Patienten die GFR und senkt erhöhte Serumkreatininspiegel.

Klinische Untersuchungen an Patientinnen mit einem chemotherapeutisch behandelten Brustkrebs und vorwiegend lytischen Knochenmetastasen oder mit einem multiplen Myelom Stadium III und daraus resultierenden osteolytischen Läsionen lassen erkennen, dass Pamidronsäure, Dinatriumsalz skelettbezogene Ereignisse (Hyperkalzämie, Frakturen, Strahlentherapie, chirurgische Eingriffe am Knochen, Rückenmarkkompression) verhindert oder verzögert und Knochenschmerzen lindert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wird als intravenöse Infusion verabreicht. Definitionsgemäß ist die Substanz nach Abschluss der Infusion vollständig resorbiert.

Verteilung

Die Pamidronat-Plasmakonzentration steigt nach Beginn der Infusion rasch an und fällt nach Beendigung der Infusion rasch ab. Die mittlere Plasma-Halbwertszeit beträgt ca. 0,8 Stunden. Die mittleren Steady-State-Konzentrationen werden daher bei Infusionen erreicht, die länger als etwa 2 - 3 Stunden dauern. Maximale Pamidronat-Plasmakonzentration (etwa 10 nmol/ml) werden nach einer über einstündigen Infusion von 60 mg erreicht, wobei die mittlere Plasmaclearance etwa 180 ml/min beträgt.

Nach jeder Gabe von Pamidronsäure, Dinatriumsalz verbleibt beim Tier und beim Menschen ein vergleichbarer prozentualer Anteil der jeweiligen Dosis im Körper. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen unterliegt daher keiner Kapazitätsbeschränkung, sondern hängt lediglich von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis ab. Der Anteil von an Plasmaproteine gebundenem, zirkulierendem Pamidronat ist relativ gering (ca. 54 %) und steigt bei pathologisch erhöhten Calciumspiegeln an.

Ausscheidung

Pamidronat wird offenbar nicht über eine Biotransformation ausgeschieden. Nach einer intravenösen Infusion findet sich innerhalb von 72 Stunden ca. 20 - 55 % der verabreichten Dosis als unverändertes Pamidronat im Harn. Innerhalb des Zeitrahmens experimenteller Studien verbleibt der übrige Teil der Dosis im Körper. Der prozentuale Anteil der Substanz, die im Körper verbleibt, hängt weder von der Dosierung (15 - 180 mg) noch von der Infusionsrate ab (1,25 - 60 mg/h). Bei der Ausscheidung von Pamidronat im Urin lassen sich zwei Eliminationsphasen mit mittleren Halbwertzeit von etwa 1,6 und 27 Stunden beobachten. Die mittlere renale Clearance beträgt etwa 54 ml/min. bei tendenzieller Korrelation wischen der renaler Clearance und Kreatininclearance.

Eigenschaften bei Patienten

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich stark eingeschränkter) wurde keine Akkumulation von Pamidronat im Plasma beobachtet, die zu klinischen Nebenwirkungen führt. Deswegen erübrigt sich eine Dosisreduktion bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkungen jeglichen Schweregrades. Allerdings sind die Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion begrenzt (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

In einer pharmakokinetischen Studie mit Krebspatienten unterschied sich die Pamidronat-Plasma-AUC bei Patienten mit normaler, leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion nicht. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) war die AUC von Pamidronat etwa 3mal größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatininclearance > 90 ml/min).

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien lassen darauf schließen, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Einschränkungen der Nierenfunktion jeglichen Schweregrades nicht erforderlich ist. Bis weitere Daten vorliegen, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion jedoch eine maximale Infusionsgeschwindigkeit von 20 mg/h empfohlen.

Die hepatische und metabolische Clearance von Pamidronat ist unerheblich. Eine eingeschränkte Leberfunktion dürfte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pamidronsäure, Dinatriumsalz ausüben. Die Substanz hat daher nur ein geringes Potential für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Dies gilt sowohl für den Stoffwechsel als auch für die Proteinbindung (siehe oben).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Pamidronat zeigte in Langzeitstudien an Ratte und Maus keine kanzerogenen Wirkungen. Ebenso wenig war in Mutagenesestudien eine genotoxische Aktivität zu beobachten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Phosphorsäure

Natriumhydroxid-Lösung

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Pamidronat bildet mit zweiwertigen Kationen Komplexverbindungen und sollte daher calciumhaltigen intravenösen Lösungen nicht zugesetzt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Nach Verdünnung mit 0,9 % Natriumchlorid oder 5 % Glucose wurde die chemische und physikalische Stabilität für 24 Stunden bei 2 - 8°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungsdauer und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung verantwortlich. Die Lösung darf normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8°C aufbewahrt werden, sofern die Rekonstituierung/Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Pamidronat Hospira 3 mg/ml

Durchstechflaschen aus Klarglas mit 5 ml in Packungen mit 5 Durchstechflaschen

Durchstechflaschen aus Klarglas mit 5 ml in Packungen mit 4 x (5 x 5 ml) Durchstechflaschen

Durchstechflaschen aus Klarglas mit 10 ml in Packungen mit einer Durchstechflasche

Durchstechflaschen aus Klarglas mit 10 ml in Packungen mit 4 x (1 x 10 ml) Durchstechflaschen

Pamidronat Hospira 6 mg/ml und 9 mg/ml

Durchstechflaschen aus Klarglas mit 10 ml in Packungen mit einer Durchstechflasche

Durchstechflaschen aus Klarglas mit 10 ml in Packungen mit 4 x (1 x 10 ml) Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Pamidronat Hospira ist vor Gebrauch zu verdünnen. Für Angaben über die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.4 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung“.

Die Konzentration von Pamidronsäure, Dinatriumsalz in der Infusionslösung darf 90 mg/250 ml nicht überschreiten.

Nur klare Lösungen, die praktisch frei von Schwebeteilchen sind, dürfen verwendet werden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hospira Deutschland GmbH

Rablstr. 24

81669 München

Telefon: +49 (0)89 43 77 77-0

Telefax: +49 (0)89 43 77 77 29

E-Mail: info.de@hospira.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Pamidronat Hospira 3 mg/ml: 53548.00.00

Pamidronat Hospira 6 mg/ml: 53548.00.01

Pamidronat Hospira 9 mg/ml: 53548.00.02

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

8. August 2002/29. November 2006

11 VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig