FACHINFORMATION

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pamorelin® LA 22,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer DepotInjektionssuspension

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält Triptorelinembonat entsprechend einer Menge von 22,5 mg Triptorelin.

Nach dem Auflösen in 2 ml Lösungsmittel enthält 1 ml der zubereiteten Suspension 11,25 mg Triptorelin.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension Pulver: Weißes bis weißliches Pulver. Lösungsmittel: Klare Lösung.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Pamorelin LA 22,5 mg ist indiziert zur Behandlung des

•    lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, hormonabhängigen Prostatakarzinoms.

•    lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms; begleitend zur und nach der Strahlentherapie.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Pamorelin LA 22,5 mg-Dosis beträgt 22,5 mg Triptorelin (1 Durchstechflasche), die alle 6 Monate (24 Wochen) als intramuskuläre Einzelinjektion angewendet wird. Klinische Daten haben gezeigt, dass bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom, eine begleitend und nach der Strahlentherapie eingesetzte 3-jährige Androgenentzugstherapie einer 6-monatigen vorzuziehen ist (siehe auch Abschnitt 5.1). In medizinischen Leitlinien wird für Patienten (T3-T4), die eine Strahlentherapie erhalten, eine Androgenentzugstherapie mit einer Behandlungsdauer von 2-3 Jahren empfohlen.

Wie bei anderen Arzneimitteln zur Injektion ist die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln. Da Pamorelin LA 22,5 mg eine Suspension aus einem Mikrogranulat ist, muss eine unbeabsichtigte intravaskuläre Injektion unbedingt vermieden werden.

Pamorelin LA 22,5 mg muss unter ärztlicher Überwachung angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamorelin LA 22,5 mg wurden bei Neugeborenen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen, deshalb ist Pamorelin LA 22,5 mg bei diesen Altersgruppen nicht anzuwenden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon), GnRH-Analoga oder gegen einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von GnRH-Agonisten kann eine Abnahme der Knochendichte verursachen. Vorläufige Daten lassen darauf schließen, dass bei Männern ein Verlust der Knochendichte vermindert werden könnte, wenn ein Bisphosphonat in Kombination mit GnRH-Agonisten verwendet wird. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit zusätzlichem Risiko für eine Osteoporose (z. B. bei chronischem Alkoholmissbrauch, Rauchern, Langzeittherapie mit Arzneimitteln, welche die Knochendichte vermindern, wie z. B. Antikonvulsiva oder Kortikoide, Vorkommen von Osteoporose in der Familie, Mangelernährung).

Die Behandlung mit GnRH-Agonisten kann in seltenen Fällen ein noch nicht diagnostiziertes Hypophysenadenom der gonadotropen Zellen aufdecken. Bei diesen Patienten kann eine Hypophysenapoplexie auftreten, die durch plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen und Augenmuskellähmung charakterisiert ist.

Bei Patienten, die mit GnRH-Agonisten wie Triptorelin behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Depressionen (die schwerwiegend sein können). Die Patienten sollten diesbezüglich informiert und bei Auftreten von Symptomen entsprechend behandelt werden. Patienten mit bekannter Depression sollten während der Therapie engmaschig kontrolliert werden.

Anfänglich verursacht Triptorelin wie andere GnRH-Agonisten eine vorübergehende Erhöhung des Serumtestosteronspiegels. Daraus folgend kann es in Einzelfällen während der ersten Behandlungswochen fallweise zu einer vorübergehenden Verschlechterung der objektiven und subjektiven Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Während der Anfangsphase der Behandlung sollte die zusätzliche Anwendung eines geeigneten Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um dem initialen Anstieg des Serumtestosteronspiegels und einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik entgegenzuwirken.

Bei einer kleinen Zahl von Patienten kann es zu einer zeitweiligen Verschlechterung der objektiven und subjektiven Symptome ihres Prostatakarzinoms (Aufflammen des Tumors) kommen, und es kann eine zeitweilige Zunahme der tumorbedingten Schmerzen (Metastasenschmerzen), die sich symptomatisch bewältigen lassen, auftreten.

Wie bei anderen GnRH-Agonisten sind Einzelfälle einer Rückenmarkskompression oder Harnröhrenobstruktion beobachtet worden. Wenn es zur Entwicklung einer Rückenmarkskompression oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Komplikationen eingeleitet und in extremen Fällen eine sofortige Orchiektomie (chirurgische Kastration) in Erwägung gezogen werden. Während der ersten Behandlungswochen ist eine sorgfältige Überwachung indiziert, speziell bei Patienten, die an vertebralen Metastasen leiden und ein erhöhtes Risiko für eine Rückenmarkskompression haben, sowie bei Patienten mit Harnwegsobstruktion.

Triptorelin bewirkt nach einer chirurgischen Kastration keine weitere Senkung des Serumtestosteronspiegels.

Nach Erreichen des Kastrationsniveaus von Testosteron gegen Ende des ersten Monats bleibt dieses solange unverändert wie die Patienten ihre 6-monatliche (24-wöchentliche) Injektion erhalten. Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch die Messung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen überwacht werden.

Langfristiger Androgenentzug, entweder durch bilaterale Orchiektomie oder durch Anwendung von GnRH-Analoga, ist mit einem erhöhten Risiko für Knochenschwund verbunden und kann zu Osteoporose und einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche führen.

Eine Androgenentzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese oder Risikofaktoren für QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5) soll der Arzt vor Beginn der Behandlung mit Pamorelin LA 22,5 mg das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich des Potenzials für Torsade de Pointes bewerten.

Zusätzlich ergaben epidemiologische Daten, dass bei Patienten während der Androgenentzugstherapie Änderungen im Stoffwechsel (z. B. Glucoseintoleranz) oder ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auftreten können. Prospektive Daten konnten jedoch einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit GnRH-Analoga und einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität nicht bestätigen. Patienten, die ein erhöhtes Risiko für metabolische oder kardiovaskuläre Erkrankungen haben, sollten vor Therapiebeginn sorgfältig untersucht und während der Androgenentzugstherapie entsprechend kontrolliert werden.

Aufgrund der möglichen Entstehung von Hämatomen an der Injektionsstelle ist bei intramuskulärer Injektion bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, Vorsicht geboten.

Die Anwendung von Triptorelin in therapeutischen Dosen bewirkt eine Unterdrückung des hypophysären gonadalen Systems. Die normale Funktion ist üblicherweise nach Beendigung der Behandlung wieder hergestellt. Während der Behandlung und nach Abbruch der Behandlung mit GnRH-Analoga durchgeführte diagnostische Hypophysen-Gonaden-Funktionstests können daher irreführend sein.

Pamorelin LA 22,5 mg enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. ist nahezu natriumfrei.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Triptorelin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, welche die Sekretion von Gonadotropinen aus der Hypophyse beeinflussen, gegeben wird, ist Vorsicht geboten, und es wird empfohlen, den Hormonstatus des Patienten zu überwachen.

Da eine Androgenentzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Pamorelin LA 22,5 mg mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder Arzneimitteln, die Torsade de Pointes auslösen können, wie Klasse IA- (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika usw. sorgfältig zu evaluieren (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Pamorelin LA 22,5 mg ist nicht für die Anwendung bei Frauen vorgesehen. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen können jedoch beeinträchtigt sein, wenn beim Patienten Schwindel, Somnolenz und Sehstörungen als mögliche Nebenwirkungen der Behandlung oder aufgrund der zugrunde liegenden Erkrankung auftreten.

4.8    Nebenwirkungen

Da Patienten, die an lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem, hormonabhängigem Prostatakarzinom leiden, im Allgemeinen älter sind und bei dieser Altersgruppe auch häufig

andere Krankheiten Zusammentreffen, berichteten mehr als 90 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten über Nebenwirkungen, wobei die Bewertung der Kausalität oft schwierig ist. Wie auch bei der Therapie mit anderen GnRH-Agonisten oder nach chirurgischer Kastration gesehen, waren die während der Triptorelin-Behandlung am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen auf die erwarteten pharmakologischen Effekte zurückzuführen. Zu diesen Wirkungen zählten Hitzewallungen (50 %), erektile Dysfunktion (4 %) und verminderte Libido (3 %).

Mit Ausnahme der immunallergischen Reaktionen (selten) und der Reaktionen an der Injektionsstelle (< 5 %) ist von allen Nebenwirkungen bekannt, dass sie im Zusammenhang mit dem veränderten Testosteronspiegel stehen.

Die folgenden Nebenwirkungen, von denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Triptorelin-Behandlung angenommen wird, wurden berichtet. Von den meisten dieser Wirkungen ist bekannt, dass sie in Zusammenhang mit einer biochemischen oder chirurgischen Kastration stehen.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000).

Systemorgan klasse	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Zusätzlich nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen				Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Purpura
Erkrankungen des Immunsystems				anaphylaktische Reaktionen, Überempfind lichkeits reaktionen
Herz erkrankungen					QT- Verlängerung* (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Systemorgan klasse	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Zusätzlich nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt)
Endokrine Erkrankungen				Diabetes mellitus
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen			Anorexie, Gicht, Appetitzunahme
Psychiatrische Erkrankungen		Libidoverlust, Depression*, Stimmungs schwankungen*	Schlaflosigkeit, Reizbarkeit	Verwirrtheit, verminderte Aktivität, Euphorie	Ängstlichkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Parästhesien in den unteren Extremitäten	Schwindelanfälle, Kopfschmerzen	Parästhesien	Gedächtnis beeinträchtigt
Augen erkrankungen				abnormes Empfinden in den Augen, Sehstörung	Verschwom mensehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus	Vertigo
Gefäßerkrank ungen	Hitzewal lungen		Hypertonie	Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Dyspnoe	Orthopnoe, Nasenbluten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Übelkeit	Abdominal schmerzen, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen	Bauch auftreibung, Mundtrocken heit, Geschmacks veränderung, Blähungen

Systemorgan klasse	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Zusätzlich nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hyperhidrose		Akne, Alopezie, Pruritus, Hautrötung	Blasenausschlag	Angioödem, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Rücken schmerzen	Schmerzen der Skelettmuskulatur, Schmerzen in den Extremitäten	Arthralgie, Muskelkrämpfe, Muskel schwäche, Myalgie	Gelenkver steifung, Gelenkschwel lung, Versteifung der Skelettmuskulatur, Osteoarthritis	Knochen schmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		erektile Dysfunktion	Gynäkomastie, Brustschmerzen, Hodenatrophie, Hoden schmerzen	Ejakulations störung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie	Müdigkeit, Erythem an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle, Ödeme	Lethargie, Schmerzen, Schüttelfrost, Somnolenz	Schmerzen im Brustkorb, Dysstasie, influenzaähnliche Symptome, Fieber	Unwohlsein

Systemorgan klasse	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Zusätzlich nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt)
Untersuchungen			erhöhte Alaninamino-transferase, erhöhte Aspartat-Amino-transferase, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut, Gewichtszunahme	erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Körpertemperatur, Gewichtsabnahme	erhöhter Blutdruck

*Diese Häufigkeit basiert auf Klasseneffekt-Häufigkeiten, die für alle GnRH-Agonisten zutreffen.

Triptorelin verursacht innerhalb der ersten Woche nach der initialen Injektion der Depotformulierung einen vorübergehenden Anstieg des zirkulierenden Testosteronspiegels. Durch diese anfängliche Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels kann es bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (< 5 %) zu einer vorübergehenden Verschlechterung der objektiven und subjektiven Symptome ihres Prostatakarzinoms (Aufflammen des Tumors) kommen; dies manifestiert sich zumeist in einer Zunahme der Harntrakt-assoziierten Symptome (< 2 %) und Metastasenschmerzen (5 %), die symptomatisch behandelt werden können. Diese Symptome sind vorübergehend und verschwinden in der Regel nach 1 bis 2 Wochen. In Einzelfällen kam es zu einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome, entweder zu einer Harnröhrenobstruktion oder einer Rückenmarkskompression infolge von Metastasen. Daher sollten Patienten, die an vertebralen Metastasen und/oder an einer Obstruktion des oberen oder unteren Harntrakts leiden, während der ersten Therapiewochen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Die Anwendung von GnRH-Agonisten zur Behandlung des Prostatakarzinoms kann mit einem vermehrten Knochenschwund einhergehen und zu Osteoporose führen sowie das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu einer fälschlichen Diagnose von Knochenmetastasen kommen.

Bei Patienten unter Behandlung mit GnRH-Analoga wurde über eine vermehrte Lymphozytenzahl berichtet. Diese sekundäre Lymphozytose steht offensichtlich mit der

GnRH-induzierten Kastration in Verbindung und scheint darauf hinzuweisen, dass Gonadenhormone in die Thymusrückbildung involviert sind.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Die pharmakologischen Eigenschaften von Pamorelin LA 22,5 mg und seine Anwendungsart machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen am Menschen vor. Tierversuche deuten darauf hin, dass keine anderen Wirkungen außer der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem bei höheren Dosen von Pamorelin LA 22,5 mg auftreten. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte diese symptomatisch behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormone und verwandte Mittel, Gonadotropin-Releasing-

Hormon-Analoga

ATC-Code: L02AE04

Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Triptorelin, ein GnRH-Agonist, wirkt als potenter Hemmer der Gonadotropin-Ausschüttung, wenn es kontinuierlich und in therapeutischen Dosen angewendet wird. Studien an männlichen Tieren und an Männern haben gezeigt, dass es nach Anwendung von Triptorelin zu einem anfänglichen und vorübergehenden Anstieg des zirkulierenden Spiegels des luteinisierenden Hormons (LH), des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und des Testosterons kommt.

Dagegen führt die längerfristige und kontinuierliche Anwendung von Triptorelin zu einer verminderten LH- und FSH-Ausschüttung und zur Unterdrückung der Steroidbiosynthese in Hoden und Ovarien. Ungefähr 2 bis 4 Wochen nach Therapiebeginn kommt es bei Männern zu einer Abnahme des Serumtestosteronspiegels in den Bereich, der normalerweise nach chirurgischer Kastration beobachtet wird. Pamorelin LA 22,5 mg ist so konzipiert, dass es 22,5 mg Triptorelin über einen Zeitraum von 6 Monaten freisetzt. Wenn das Kastrationsniveau zum Ende des ersten Monats erreicht wurde, wird der Serumtestosteronspiegel so lange aufrechterhalten wie der Patient seine 24-wöchentliche Injektionen erhält.

Dies führt zu einer Atrophie der akzessorischen Geschlechtsorgane. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. Die

Wirksamkeit der Behandlung kann bestimmt werden, indem der Serumspiegel für Testosteron und PSA gemessen wird. Wie während des klinischen Studienprogramms gezeigt, wurde mit Pamorelin LA 22,5 mg eine mediane relative Reduktion von 97 % für PSA im Monat 6 erreicht.

In tierexperimentellen Modellen führte die Anwendung von Triptorelin zur Hemmung des Wachstums einiger hormonsensitiver Prostatatumoren.

Klinische Wirksamkeit

Die Anwendung von Pamorelin LA 22,5 mg bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom als intramuskuläre Injektion von insgesamt 2 Dosen (12 Monate) ergab sowohl bei 97,5 % der Patienten die Erreichung des Kastrationsniveaus nach den ersten vier Wochen als auch bei 93 % der Patienten die Erhaltung des Kastrationsniveaus vom 2. bis zum 12. Monat der Behandlung.

In einer randomisierten Phase III-Studie mit 970 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom (T2c-T4) wurde bei 483 Patienten eine Kurzzeit-Androgenentzugstherapie (6 Monate) und bei 487 Patienten eine Langzeit-Androgenentzugstherapie (3 Jahre), in Kombination mit einer Strahlentherapie, angewendet. In einer Analyse auf NichtUnterlegenheit wurden die begleitend und nach der Strahlentherapie angewendeten Kurzzeit-und Langzeit-Hormonbehandlungen mit GnRH-Agonisten, vor allem Triptorelin (62,2 %) oder Goserelin (30,1 %), miteinander verglichen.

Insgesamt lag die 5-Jahres-Gesamtmortalitätsrate in den Gruppen „KurzzeitHormonbehandlung“ bzw. „Langzeit-Hormonbehandlung“ bei 19,0 % bzw. 15,2 %, mit einem relativen Risiko von 1,42 (oberes einseitiges 95,71 % CI = 1,79; oder zweiseitiges 95,71 % CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 für Nicht-Unterlegenheit und p = 0,0082 in einer post-hoc-Analyse auf Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen). Die Prostatakarzinomspezifische 5-Jahres-Mortalität betrug in den Gruppen „Kurzzeit-Hormonbehandlung“ und „Langzeit-Hormonbehandlung“ 4,78 % bzw. 3,2 %, mit einem relativen Risiko von 1,71 (95 % CI = [1,14; 2,57], p = 0,002).

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass eine Strahlentherapie mit 3-jähriger Androgenentzugstherapie einer Strahlentherapie mit 6-monatiger Androgenentzugstherapie vorzuziehen ist.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach einer intramuskulären Einzelinjektion von Pamorelin LA 22,5 mg bei Patienten mit Prostatakarzinom war t_max 3 (2-12) Stunden und C_max (0-169 Tage) war 40,0 (22,2-76,8) ng/ml. Eine Akkumulation von Triptorelin wurde während der 12-monatigen Behandlung nicht beobachtet.

Verteilung

Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen, die bei gesunden Männern durchgeführt wurden, weisen darauf hin, dass nach intravenöser (i.v.) Bolusverabreichung Triptorelin entsprechend einem 3-Kompartiment-Modell verteilt und eliminiert wird und die entsprechenden Halbwertszeiten bei ungefähr 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden liegen. Bei gesunden männlichen Probanden betrug das Verteilungsvolumen von Triptorelin im Steady-state-Zustand nach i.v. Anwendung von 0,5 mg Triptorelinacetat ca. 30 l. Da es keine Hinweise darauf gibt, dass sich Triptorelin in klinisch relevanten Konzentrationen an Plasmaproteine bindet, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung vom Bindungsort unwahrscheinlich.

Biotransformation

Triptorelin-Metaboliten sind beim Menschen nicht nachgewiesen worden. Humanpharmakokinetische Daten deuten jedoch darauf hin, dass durch Gewebsabbau entstandene C-terminale Fragmente entweder in den Geweben vollständig abgebaut, im Plasma rasch weiter abgebaut oder über die Nieren ausgeschieden werden.

Elimination

Triptorelin wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach i.v. Anwendung von 0,5 mg Triptorelin bei gesunden männlichen Probanden wurden 42 % der Dosis als unverändertes Triptorelin im Urin ausgeschieden; dieser Prozentsatz erhöhte sich bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion auf 62 %. Da die Kreatinin-Clearance (Cl_creat) bei gesunden Probanden 150 ml/min und bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion nur 90 ml/min betrug, deutet dies darauf hin, dass die Leber ein Hauptort der Triptorelin-Elimination ist. Bei diesen gesunden Probanden betrug die tatsächliche terminale Halbwertszeit von Triptorelin 2,8 Stunden und die Triptorelin-Gesamtclearance 212 ml/min, wobei letztere von einer Kombination aus hepatischer und renaler Elimination abhängig war. Spezielle Patientengruppen

Nach i.v. Anwendung von 0,5 mg Triptorelin bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Cl_creat 40 ml/min) hatte Triptorelin eine Eliminationshalbwertszeit von 6,7 Stunden, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Cl_creat 8,9 ml/min) von 7,81 Stunden und bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion (Cl_creat 89,9 ml/min) von 7,65 Stunden.

Die Auswirkungen von Alter und Rasse auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurden nicht systematisch untersucht. Jedoch weisen pharmakokinetische Daten, die an jungen gesunden männlichen Freiwilligen im Alter zwischen 20 und 22 Jahren mit einer erhöhten Kreatinin-Clearance (ungefähr 150 ml/min) erhoben wurden, darauf hin, dass Triptorelin bei jungen Personen doppelt so schnell eliminiert wird. Das hängt mit der Tatsache zusammen, dass die Triptorelin-Clearance mit der Kreatinin-Gesamtclearance korreliert, die bekanntermaßen mit zunehmendem Alter abnimmt.

Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Triptorelin und da es sich bei Pamorelin LA 22,5 mg um eine Depotformulierung handelt, wird bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Triptorelin ist nicht einfach zu bestimmen, da sie nicht-linear und von der Zeit abhängig ist. Nach primärer Anwendung an zuvor unbehandelten Personen verursacht Triptorelin eine dosisabhängige Zunahme der Freisetzung von LH und FSH.

Bei Anwendung als Depotformulierung stimuliert Triptorelin während der ersten Tage nach der Anwendung die LH- und FSH-Sekretion sowie als Folge die Testosteronsekretion. Wie aus den Ergebnissen der verschiedenen Bioäquivalenzstudien hervorgeht, wird die maximale Testosteronzunahme nach etwa 4 Tagen mit einem entsprechenden maximalen Plasmaspiegel erreicht, der unabhängig von der Freisetzungsrate des Triptorelins ist. Diese initiale Anregung bleibt trotz kontinuierlicher Triptorelin-Exposition nicht erhalten und wird von einer progressiven und äquivalenten Abnahme der Testosteronspiegel gefolgt. Auch in diesem Fall kann das Ausmaß der Triptorelin-Exposition merklich variieren, ohne dass die Gesamtwirkung auf den Testosteronspiegel beeinflusst wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität von Triptorelin auf nicht genitale Organe ist gering.

Die beobachteten Effekte resultierten hauptsächlich aus der Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung von Triptorelin.

In Studien zur chronischen Toxizität bei klinisch relevanten Dosen führte Triptorelin zu makro- und mikroskopischen Veränderungen der Fortpflanzungsorgane bei männlichen Ratten, Hunden und Affen. Diese werden als Reaktion der Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffs angesehen. Die Veränderungen gingen während der Erholungsphase teilweise zurück. Nach subkutaner Anwendung von 10 pg/kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation hatte Triptorelin keine embryotoxische, teratogene oder sonstige Wirkung auf die Entwicklung der Nachkommen (Fl-Generation) oder auf ihre Fortpflanzungsleistung. Bei 100 pg/kg wurden eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und eine erhöhte Anzahl von Resorptionen beobachtet.

Triptorelin ist weder in vitro noch in vivo mutagen. Die Anwendung bei Mäusen zeigte keine onkogene Wirkung von Triptorelin bei einer Dosierung bis zu 6.000 pg/kg nach 18 Monaten Behandlung. Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie bei Ratten zeigte ein fast 100 %iges Auftreten gutartiger Hypophysentumoren bei jeder Dosisstufe, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Behandlung mit GnRH-Agonisten. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver:

Polyglactin (25:75)

Polyglactin(15:85)-dodecylester Mannitol (Ph. Eur.)

Carmellose-Natrium Polysorbat 80 Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Zubereitung sofort anwenden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Injektionssuspension sofort angewendet werden. Wenn sie nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die nicht länger als 24 Stunden bei 2°C - 8°C betragen sollte.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen der gebrauchsfertigen Injektionssuspension siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

6 ml Durchstechflasche (Glastyp I) mit Butylgummistopfen und Aluminium-Schnappdeckel. Lösungsmittelampulle (Glastyp I) mit 2 ml sterilem Lösungsmittel zur Herstellung der Injektionssuspension.

Originalpackung mit

1    Durchstechflasche, 1 Lösungsmittelampulle und 1 Blisterpackung mit 1 Einwegspritze und

2    Injektionsnadeln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Injektionssuspension muss mittels einer sterilen Arbeitsweise hergestellt werden, und es darf nur die Ampulle mit Lösungsmittel zur Injektion verwendet werden.

Die Anweisungen für die Herstellung, nachstehend und in der Gebrauchsinformation, sind genau zu beachten.

Das Lösungsmittel muss unter Benutzung der beigepackten Nadel (20 G, ohne Sicherheitssystem) in die beigepackte Spritze aufgezogen und in die Durchstechflasche, die das Pulver enthält, überführt werden. Zur Herstellung der Suspension muss die Durchstechflasche leicht hin und her geschwenkt werden, so lange bis eine homogene, milchige Suspension entsteht. Drehen Sie die Durchstechflasche nicht um.

Es ist wichtig zu überprüfen, dass sich kein ungelöstes Pulver mehr in der Durchstechflasche befindet. Die erhaltene Suspension muss dann, ohne die Durchstechflasche umzudrehen, zurück in die Spritze aufgezogen werden. Die Nadel muss dann getauscht und die Injektionsnadel (20 G, mit Sicherheitssystem) zur Verabreichung des Produkts verwendet werden.

Da das Produkt eine Suspension darstellt, muss die Injektion unmittelbar nach der Zubereitung erfolgen, um ein Präzipitat (Ausfällung) zu verhindern.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Benutzte Nadeln, jede nicht verwendete Suspension oder andere Abfallstoffe müssen in Übereinstimmung mit lokalen Anforderungen verworfen werden.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Laboratoires Sodia Avenue Robert Schuman 51100 Reims Frankreich

Mitvertrieb:

Ipsen Pharma GmbH 76275 Ettlingen Tel.: 07243 184-80 Fax: 07243 184-39

8.    ZULASSUNGSNUMMER

73771.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

28. Januar 2010

10.    STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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