^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 73901.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Paracetamol Docpharma 10 mg/ml Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ein ml enthält 10 mg Paracetamol

Eine 100 ml Durchstechflasche enthält 1000 mg Paracetamol.

Sonstiger Bestandteil: Natrium 0,04 mg/ml.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Infusionslösung.

Die Lösung ist klar und leicht gelblich.

pH= 5.0-6.0; Osmolarität = 280-320 mOsmol/l.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Paracetamol Docpharma ist angezeigt zur Kurzzeitbehandlung von mittelstarken Schmerzen, besonders nach einem chirurgischen Eingriff sowie zur Kurzzeitbehandlung von Fieber, wenn die intravenöse Anwendung aufgrund einer dringend erforderlichen Schmerz- oder Hyperthermiebehandlung klinisch gerechtfertigt ist und/oder wenn andere Formen der Verabreichung nicht möglich sind.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Paracetamol Docpharma ist Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht über 33 kg (ca. 11 Jahre alt) vorbehalten.

Dosierung:

1000 mg Paracetamol pro Verabreichung, d. h. eine 100 ml Durchstechflasche bis zu viermal täglich.

Der Zeitabstand zwischen jeder Verabreichung muss mindestens 4 Stunden betragen.

Die Tageshöchstdosis darf 4 g nicht überschreiten.

Bei Erwachsenen mit hepatozellulärer Insuffizienz, chronischem Alkoholmissbrauch, chronischer Mangelernährung (geringe Reserven an hepatischem Glutathion), Dehydratation:

Die Tageshöchstdosis darf 3 g nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

15 mg/kg Paracetamol pro Verabreichung, d. h. 1,5 ml Lösung pro kg bis zu viermal täglich.

Der Zeitabstand zwischen jeder Verabreichung muss mindestens 4 Stunden betragen.

Die Tageshöchstdosis darf 60 mg/kg nicht überschreiten (ohne 3 g zu überschreiten).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) wird empfohlen, den Mindestzeitabstand zwischen zwei Verabreichungen auf 6 Stunden zu verlängern (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung:

Die Paracetamol-Lösung wird als 15-minütige intravenöse Infusion verabreicht.

Vor der Verabreichung sollte das Arzneimittel auf Partikel und Verfärbungen visuell untersucht werden. Nur zum einmaligen Gebrauch.

Wie bei allen Infusionslösungen in Glasflaschen ist gegen Ende der Infusion, unabhängig von der Verabreichungsart, eine genaue Überwachung notwendig. Diese Überwachung am Ende der Infusion,muss insbeondere bei einer Infusion in zentrale Venenzugänge erfolgen, um eine Luftembolie zu vermeiden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Paracetamol Docpharma ist kontraindiziert:

- bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Paracetamol, gegen Propacetamolhydrochlorid (Prodrug von Paracetamol) oder gegen einen der sonstigen Bestandteilen.

- bei schwerer hepatozellulärer Insuffizienz.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise:

Es wird empfohlen, so bald wie möglich auf eine geeignete orale analgetische Therapie umzustellen.

Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, ist sicherzustellen, dass andere verabreichte Arzneimittel weder Paracetamol noch Propacetamol enthalten.

Höhere Dosierungen, als empfohlen, bringen das Risiko sehr schwerer Leberschädigungen mit sich. Klinische Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung (einschließlich fulminanter Hepatitis, Leberversagen, cholestatischer Hepatitis, zytolytischer Hepatitis) werden meistens zum ersten Mal sichtbar nach zwei Tagen und erreichen ihr Maximum gewöhnlich nach 4 bis 6 Tagennach Anwendung des Arzneimittels. Die Behandlung mit einem Antidot sollte so früh wie möglich beginnen (siehe Abschnitt 4.9.).

Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100 ml Paracetamol Docpharma, d.h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:

Paracetamol sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei:

- Leberinsuffizienz,

- schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30ml/ min) (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2),

- chronischem Alkoholismus,

- chronischer Mangelernährung (niedrige Reserven von hepatischem Glutathion,

- Dehydration.

Bei Kindern, die mit 60 mg/kg Paracetamol täglich behandelt werden, ist die Kombination mit einem anderen Antipyretikum nicht gerechtfertigt, außer bei Unwirksamkeit

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Probenecid kann eine fast um die Hälfte reduzierte Paracetamolclearance bewirken, indem esdie Konjugation an Glukuronsäure verhindert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Probenecid sollte eine Reduktion der Paracetamol-Dosis in Betracht gezogen werden.

- Salcylamid kann die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol verlängern.

- Vorsicht ist geboten bei gemeinsamer Anwendung mit Enzyminduktoren (siehe Abschnitt 4.9).

- Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol (4 g/Tag, mindestens 4 Tage) mit oralen Antikoagulanzien kann zu leichten Veränderungen der INR-Werte führen. In diesem Fall muss während der gleichzeitigen Anwendung und bis 1 Woche nach Absetzen der Paracetamol-Therapie eine häufigere Kontrolle der INR-Werte durchgeführt werden.

- HormonelleVerhütungsmittel / Östrogene:Reduzierung der Plasmaspiegel von Paracetamol mit möglicher Hemmung seiner Wirkung wegen einer möglichen Induktion seines Metabolismus.

-Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital, Methylphenobarbital, Primidon):Reduzierung der Bioverfügbarkeit von Paracetamol sowie Potenzierung der Hepatotoxizität bei einer Überdosis wegen der Induktion des Metabolismus in der Leber.

- Chloramphenicol: Potenzierung der Toxizität von Chloramphenicol, möglicherweise über die Hemmung seines Metabolismus in der Leber.

- Isoniazid: Reduzierung der Paracetamolclearance mit möglicher Potenzierung seiner Wirkung und/oder Toxizität durch die Hemmung seines Metabolismus in der Leber.

- Lamotrigin:Senkung der Bioverfügbarkeit von Lamotrigin mit möglicher Reduzierung seiner Wirkung wegen möglicher Induktion seines Metabolismus in der Leber.

- Metoclopramid und Domperidon:Erhöhung der Absorption von Paracetamol im Dünndarm aufgrund der Wirkungen dieser Arzneimittel auf die Magenentleerung.

- Propranolol:Erhöhung der Plasmaspiegel von Paracetamol, möglicherweise durch die Hemmung seines Metabolismus in der Leber

- Rifampicin:Erhöhung der Paracetamolclearance und Bildung seiner hepatotoxischen Metaboliten wegen möglicher Induktion seines Metabolismus in der Leber.

- Zidovudin:Obwohl eine mögliche Erhöhung der Toxizität von Zidovudin (Neutropenie, Hepatotoxizität) in Einzelfällen beschrieben worden ist, gibt es scheinbar keine kinetische Wechselwirkung zwischen diesen zwei Arzneimitteln.

Wechselwirkungen mit diagnostischen Tests:

Paracetamol kann die Werte folgender analytischen Bestimmungen beeinträchtigen:

- Blut: (biologische) Erhöhung der Transaminasen (ALT und AST), alkalischen Phosphatase, Ammoniak, Bilirubin, Kreatinin, Lactatdehydrogenase (LDH) und Urea; Erhöhung (Teststörung) bei Glucose, Theophyllin und Harnsäure. Erhöhung der Prothrombinzeit (bei Patienten mit einer Erhaltungsbehandlung mit Warfarin), jedoch ohne klinische Bedeutung; Reduzierung (Teststörung) der Glucosewerte, wenn die Oxidase-Peroxidase Methode angewendet wird.

- Urin:Falsche Erhöhungen der Metadrenalin und Harnsäurewerte können auftreten.

- Bentiromid-Test zur Bestimmung einer Pankreasfunktionsstörung:Wie Bentiromid wird Paracetamol ebenfalls in ein Arylamin abgebaut und die scheinbare Menge der wiederfundenen p-Aminobenzoesäure (paraaminobenzoic acid - PABA) ist erhöht; es wird empfohlen, dass Paracetamol mindestens drei Tage vor der Verabreichung von Bentiromid abgesetzt wird.

- Bestimmung der 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) im Urin: Paracetamol kann falsch-positive Ergebnisse in qualitative Screeningtests verursachen, die als Reagensmittel Nitrosonapthol benutzen. Der quantitative Test wird nicht beeinträchtigt.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die klinische Erfahrung mit der intravenösen Verabreichung von Paracetamol ist begrenzt. Epidemiologische Daten zur Anwendung von oralen therapeutischen Dosen von Paracetamol deuten jedoch nicht auf Nebenwirkungen in der Schwangerschaft oder auf Auswirkungen auf die Gesundheit des Fötus/Neugeborenen.

Prospektive Daten über an einer Überdosis exponierte Schwangerschaften zeigten keine Erhöhung des Missbildungsrisikos.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion mit der intravenösen Form von Paracetamol durchgeführt. Studien mit dem oralen Verabreichungsweg zeigten jedoch keine Missbildung bzw. fötotoxische Wirkungen.

Trotzdem sollte Paracetamol Docpharma erst nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse in der Schwangerschaft angewendet werden. In diesem Fall muss die empfohlene Dosierung und Verabreichungsdauer genau eingehalten werden.

Stillzeit:

Nach oraler Verabreichung werden geringfügige Mengen Paracetamol in die Muttermilch ausgeschieden. Es wurden keine Nebenwirkungen auf den Säugling berichtet. Deswegen kann Paracetamol Docpharma bei stillenden Frauen angewendet werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Paracetamol hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Wie bei allen Produkten, die Paracetamol enthalten, sind Nebenwirkungen selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Sie werden hierunter beschrieben:

Systemorganklasse	Selten ≥1/10000 bis <1/1000	Sehr selten <1/10000
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Thrombopathie, Knochenmarksdepression	Thrombozytopenie Leukopenie Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems	Allergien (außer Angioödem)
Psychiatrische Erkrankungen	Depression, Verwirrtheit, Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems	Tremor, Kopfschmerzen
Augenerkrankungen	Sehstörungen
Herzerkrankungen	Ödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:	Blutung, Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen	Leberfunktionsstörungen, Leberversagen, Lebernekrose	Hepatotoxizität, Gelbsucht
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Sterile Pyurie (trüber Urin)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Pruritus, Ausschlag, Schwitzen, Purpura, Angioödem, Urtikaria
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schwindeli (außer Vertigo), Unwohlsein, Pyrexie , Sedierung, Arzneimittelwechselwirkungen	Überempfindlichkeitsreaktionen (die einen Abbruch der Behandlung erfordern)
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikation	Überdosis und Vergiftung

Fälle von Erythemen, Flush, Pruritus und Tachykardie wurden berichtet.

Sehr seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, die vom einfachen Hautausschlag oder Nesselsucht zum anaphylaktische Schock gehen können, wurden berichtet und erfordern einen Abbruch der Behandlung.

FO 4.9 Überdosierung

Es besteht das Risiko einer Leberschädigung(einschließlich fulminanter Hepatitis, Leberversagen, cholestatischer Hepatitis, zytolytischer Hepatitis) besonders bei älteren Patienten, bei jungen Kindern, bei Patienten mit Lebererkrankungen, im Fällen von chronischem Alkoholismus, bei Patienten mit chronischer Mangelernährung sowie bei Patienten, die Enzyminduktoren erhalten. Eine Überdosierung kann in solchen Fällen tödlich sein.

Die Symptome erscheinen meistens innerhalb der ersten 24 Stunden und beinhalten: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Blässe und Bauchschmerzen. Sofortige Notmaßnahmen sind notwendig, auch wenn keine Symptome vorhanden sind.

Eine Überdosis, 7,5 g oder mehr Paracetamol als Einzelgabe bei Erwachsenen bzw. 140 mg/kg Körpergewicht als Einzelgabe bei Kindern, kann einen Untergang vonLeberzellen verursachen, die eine vollständige und irreversible Necrose induzieren kann, welche eine hepatozelluläre Insuffizienz, metabolische Azidose und Enzephalopathie verursachen kann, die zum Koma und zum Tod führen kann. Gleichzeitig werden erhöhte Werte der hepatischen Transaminasen (AST, ALT), Lactatdehydrogenase und Bilirubin beobachtet zusammen mit einer Reduzierung der Prothrombinwerte, die 12 bis 48 Stunden nach der Verabreichung auftreten können. Die klinischen Symptome der Leberschädigung sind normalerweise zum ersten Mal sichtbar nach zwei Tagen und erreichen Ihr Maximum nach 4 bis 6 Tagen. Dosierungen, die 20-25 g überscheiten, sind potenziell tödlich.

Notmaßnahmen:

- Sofortige Einweisung in ein Krankenhaus.

- Vor dem Anfang der Behandlung sollte eine Blutprobe für ein Plasma-Paracetamoltest so zeitig wie möglich nach der Überdosis genommen werden.

- Die Behandlung schließt die Verabreichung des Antidot N-Acetylcystein (NAC) über i.v. oder , falls möglich, oralem Weg ein, wenn möglich vor der 10. Stunde. NAC kann zwar sogar nach der 10. Stunde einen gewissen Schutz bieten, aber in diesen Fällen ist eine verlängerte Behandlung notwendig.

- Symptomatische Behandlung.

- Ein Leberfunktionstest muss am Anfang der Behandlung durchgeführt und nach 24 Stunden wiederholt werden. In den meisten Fällen normalisieren sich die hepatischen Transaminasen innerhalb von einer bis zwei Wochen wieder mit vollständiger Rückkehr zur normalen Leberfunktion. In sehr schwerwiegenden Fällen kann eine Lebertransplantation jedoch notwendig sein.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Analgetika und Antipyretika; Anilide

ATC-Code: N02BE01.

Der genaue Mechanismus der analgetischen und antipyretischen Wirkung von Paracetamol ist noch nicht geklärt; zentrale und periphere Wirkmechanismen dürften eine Rolle spielen.

Die schmerzlindernde Wirkung von Paracetamol setzt innerhalb von 5 – 10 Minuten nach Anfang der Infusion ein.Der stärkste analgetische Effekt wird innerhalb 1 Stunde erreicht und hält normalerweise 4 bis 6 Stunden an.

Paracetamol senkt das Fieber innerhalb von 30 Minuten nach dem Anfang der Infusion; die antipyretische Wirkung hält mindestens 6 Stunden an.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Erwachsene:

Absorption:

Paracetamol weist eine lineare Pharmakokinetik nach der Einzelgabevon 2 g sowie nach wiederholter Verabreichung innerhalb von 24 Stunden auf.

Die Bioverfügbarkeit von Paracetamol nach der Infusion von 1 g Paracetamol ist vergleichbar mit der Bioverfügbarkeit nach der Infusion von 2 g Propacetamol (entspricht 1 g Paracetamol).

Die beobachtete maximale Plasmakonzentration (C_max) von Paracetamol nach einer 15-minütigen intravenösen Infusion von 1 g Paracetamol beträgt respektive ca. 30 μg/ml.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen von Paracetamol beträgt ca. 1 L/kg.

Paracetamol bindet sich nicht stark an Plasmaproteine.

Ab der 20. Minute nach Beendigung der Infusion von 1 g Paracetamol wurden im Liquor signifikante Paracetamolkonzentrationen beobachtet (ca. 1,5 µg/ml).

Metabolismus:

Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber über die beiden hepatischen Hauptabbauwege der Konjugation mit Glucuronsäure und Schwefelsäure abgebaut. Der letztere Abbauweg ist bei Dosierungen, die den therapeutischen Dosisbereich überschreiten, sehr schnell sättigbar. Ein kleiner Teil (weniger als 4 %) wird über das Zytochrom P450 zum reaktiven Zwischenprodukt (N-Acetylbenzochinonimin) abgebaut, das bei normalen Anwendungsbedingungen rasch durch reduziertes Glutathion inaktiviert wird und nach Konjugation mit Cystein und Merkaptansäure über den Urin ausgeschieden wird. Bei massiver Überdosierung erhöht sich jedoch die Menge dieses toxischen Metaboliten.

Ausscheidung:

Die Paracetamol-Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. 90% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden hauptsächlich als Glucuronid- (60-80%) und Sulfatkonjugate (20-30%) ausgeschieden. Weniger als 5% werden unverändert ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 2,7 Stunden, die Gesamtkörper-Clearance 18 l/h.

Besondere Patientengruppen:

Niereninsuffizienz:

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10 bis 30 ml/min) ist die Ausscheidung von Paracetamol leicht verzögert, wobei die Halbwertszeit zwischen 2 bis 5,3 Stunden liegt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Ausscheidungsrate der Glucuronid- und Sulfatkonjugate 3mal niedriger als bei gesunden Personen. Deswegen wird bei der Verabreichung von Paracetamol an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) empfohlen, die Mindestzeit zwischen zwei Verabreichungen auf 6 Stunden zu verlängern (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten sind Pharmakokinetik und Metabolismus von Paracetamol unverändert. Bei diesen Patienten ist daher keine Dosisanpassung notwendig.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten lassen keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen, die über die in den anderen Abschnitten der Fachinformation enthaltene Information hinausgeht.

In Studien an Ratten und Kaninchen konnte die gute lokale Verträglichkeit von Paracetamol gezeigt werden. Das Fehlen einer verzögerten Kontaktallergie wurde an Meerschweinchen untersucht.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Salzsäure 3,8% (zur pH-Wert Einstellung)

Natriumhydroxid-Lösung 4,2% (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Paracetamol Docpharma darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den unter Abschnitt 6.6. aufgeführten Arzneimitteln.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet: 18 Monaten.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte das Produkt sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung übernimmt der Anwender die Verantwortung für die Lagerbedingung und die Anbruchslagerzeit, welche normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8° C betragen sollte, es sei denn die Rekonstitution / Verdünnung ist unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen durchgeführt worden.

Die Lösung muss sofort verwendet werden, wenn mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Lösung oder mit 50 mg/ml (5%) Glucose-Lösung verdünnt wird.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.

Für die Lagerungsbedingungen nach Anbruch/Verdünnung: siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus farblosem Typ I-Glas mit 100 ml Inhalt und Brombutylstopfen und Aluminium/Plastik Flip-Off Verschluss.

Packungsgrößen: Packungen mit 12 Durchstechflaschen.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.Nicht verwendete Lösung muss verworfen werden.

Die Lösung kann mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Lösung oder 50 mg/ml (5%) Glucose-Lösung verdünnt werden. Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Docpharma B.V.B.A

Terhulpsesteenweg 6A

1560 Hoeilaart

Belgien

F5 8. Zulassungsnummer

73901.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

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F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig