^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 82670.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Paracetamol Macosol 10 mg/ml Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Infusionslösung enthält 10 mg Paracetamol.

Ein 100 ml Beutel enthält 1000 mg Paracetamol.

Ein 50 ml Beutel enthält 500 mg Paracetamol.

Sonstige Bestandteile:

Natrium 126mg/50ml und 252mg/100ml.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Infusionslösung.

Klare Lösung.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Paracetamol Macosol ist angezeigt für die Kurzzeitbehandlung von mäßig starken Schmerzen, besonders nach Operationen, und für die Kurzzeitbehandlung von Fieber, wenn die intravenöse Anwendung aufgrund einer dringend erforderlichen Behandlung von Schmerzen oder Fieber klinisch gerechtfertigt ist und/oder wenn andere Arten der Anwendung nicht möglich sind.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

100 ml Beutel: nur zur Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht über 33 kg.

50 ml Beutel: zur Anwendung bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern mit einem Körpergewicht unter 33 kg.

Dosierung:

Körpergewicht	Dosis (pro Verabreichung)	Mindestabstand zwischen zwei Anwendungen	Tageshöchstdosis
50 ml Beutel
≤ 10 kg	7,5 mg/kg, d. h. 0,75 ml Lösung/kg	4 Stunden	30 mg/kg (d. h. 3 ml/kg)
>10 kg und ≤ 33 kg	15 mg/kg, d. h. 1,5 ml Lösung/kg	4 Stunden	60 mg/kg (d. h. 6 ml/kg); 2 g (d. h. 200 ml) dürfen nicht überschritten werden
100 ml Beutel
> 33 kg und ≤ 50 kg	15 mg/kg, d. h. 1,5 ml Lösung/kg	4 Stunden	60 mg/kg; 3 g (d. h. 300 ml) dürfen nicht überschritten werden
> 50 kg	1 g, d. h. 1 Beutel	4 Stunden	4 g (d. h. 400 ml)

Die Tageshöchstdosis muss für Patienten, die andere Paracetamol-haltige Präparate erhalten, angepasst werden.

Bei Erwachsenen mit hepatozellulärer Insuffizienz, chronischem Alkoholmissbrauch, chronischer Mangelernährung (geringe Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydratation darf die Gesamttagesdosis von Paracetamol 3 g nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Frühgeborenen liegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz:

Es wird empfohlen, das Intervall zwischen den Dosen auf mindestens 6 Stunden zu erhöhen, wenn Paracetamol Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verabreicht wird (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/Min.) (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Die Paracetamol-Lösung wird als 15-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Die Paracetamol-Lösung kann in 0,9 %iger Natriumchlorid- oder 5 %iger Dextroselösung bis zu einem Faktor von 10 verdünnt werden. In diesem Fall ist die verdünnte Lösung innerhalb 2 Stunden ab Zubereitung (einschließlich Infusionszeit) anzuwenden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Paracetamol Macosol ist kontraindiziert:

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Paracetamol oder gegen Propacetamolhydrochlorid (Prodrug von Paracetamol) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile,

• bei Patienten mit schwerer hepatozellulärer Insuffizienz.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Es wird empfohlen, so schnell wie möglich auf eine geeignete orale analgetische Therapie umzusteigen.

Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, ist sicherzustellen, dass andere, gleichzeitig angewendete Arzneimittel weder Paracetamol noch Propacetamol enthalten.

Höhere Dosierungen als empfohlen bringen das Risiko auf eine sehr schwere Leberschädigung mit sich. Klinische Symptome und Anzeichen einer Leberschädigung (einschließlich fulminanter Hepatitis, Leberinsuffizienz, cholestatischer Hepatitis, zytolytischer Hepatitis) treten normalerweise nach 2 Tagen auf und erreichen ihren Höhepunkt nach 4 bis 6 Tagen. Eine Behandlung mit einem Antidot sollte so schnell wie möglich durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Dieses Arzneimittel enthält Natrium. Es enthält 5,5 mmol (oder 126 mg) Natrium pro 50 ml oder 11 mmol (oder 252 mg) Natrium pro 100 ml. Dies ist zuberücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Paracetamol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei:

• Patienten mit hepatozellulärer Insuffizienz,

• Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/Min. (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)),

• chronischem Alkoholmissbrauch,

• Patienten, die an chronischer Mangelernährung leiden (niedrige Werte an hepatischem Glutathion),

• dehydratierten Patienten,

• Patienten, die weniger als 50 kg wiegen (siehe Abschnitt 4.2).

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

• Probenecid hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuronsäure und führt dadurch zu einer Reduzierung der Paracetamol-Clearance um ungefähr den Faktor 2. Bei gleichzeitiger Einnahme von Probenecid sollte die Paracetamoldosis verringert werden.

• Salicylamid kann die Eliminations-Halbwertszeit von Paracetamol verlängern.

• Besondere Vorsicht ist angezeigt bei Kombination von Paracetamol mit Enzym-induzierenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.9).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Klinische Erfahrungen mit der intravenösen Anwendung von Paracetamol sind begrenzt. Epidemiologische Daten zur oralen Anwendung therapeutischer Dosen von Paracetamol haben jedoch keinen Hinweis auf mögliche unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus oder Neugeborenen ergeben.

Prospektive Daten zu Überdosierungen während der Schwangerschaft zeigten keinen Anstieg des Risikos auf Missbildungen.

Tierversuche zur Reproduktionstoxizität wurden mit der intravenösen Form von Paracetamol nicht durchgeführt. Studien zur oralen Anwendung ergaben jedoch keinen Hinweis auf das Auftreten von Missbildungen oder Fetotoxizität.

Dennoch sollte Paracetamol Macosol während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Die empfohlene Dosierung und Dauer der Behandlung sind in diesem Fall strikt einzuhalten.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung gehen geringe Mengen von Paracetamol in die Muttermilch über. Über Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen wurde bisher nicht berichtet. Paracetamol Macosol kann daher bei stillenden Frauen angewendet werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Wie bei allen Paracetamol-haltigen Arzneimitteln sind Nebenwirkungen selten (≥1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000). Diese sind nachstehend beschrieben:

Systemorganklasse	Selten > 1/10.000, < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.000
Allgemein	Unwohlsein	Überempfindlichkeitsreaktionen
Herz-Kreislauf	Niedriger Blutdruck
Leber	Anstieg der Lebertransaminasen
Blutplättchen/Blut		Thrombozytopenie Leukopenie Neutropenie

In sehr seltenen Fällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die von einfachem Hautausschlag oder Urtikaria bis zum anaphylaktischen Schock, der einen sofortigen Abbruch der Therapie notwendig macht, reichten.

Es wurde über Fälle von Erythem, Flush (Hitzegefühl/Hautrötungen), Pruritus und Tachykardie berichtet

FO 4.9 Überdosierung

Ein Risiko einer Leberschädigung (einschließlich fulminanter Hepatitis, Leberinsuffizienz, cholestatischer Hepatitis) besteht besonders bei älteren Menschen, bei Kleinkindern, bei Patienten mit Lebererkrankung, bei chronischem Alkoholismus, bei chronisch mangelernährten Patienten sowie bei Patienten, die Enzyminduktoren erhalten. In diesen Fällen können Überdosierungen tödlich sein.

Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten 24 Stunden auf und umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Blässe und Bauchschmerzen.

Eine Überdosierung ab 7,5 mg Paracetamol als Einzeldosis bei Erwachsenen und 140 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern führt zu hepatischer Zytolyse, die zu einer totalen und irreversiblen Nekrose und später zu hepatozellulärer Insuffizienz, metabolischer Azidose und Enzephalopathie führen kann. Dies wiederum kann zu Koma, auch mit tödlichem Ausgang, führen.

Gleichzeitig werden 12 bis 48 Stunden nach der Gabe erhöhte Plasmaspiegel von Lebertransaminasen (AST, ALT), Laktatdehydrogenase und Bilirubin sowie ein gesenkter Prothrombinspiegel beobachtet.

Klinische Symptome einer Leberschädigung werden in der Regel nach 2 Tagen sichtbar und erreichen nach 4 bis 6 Tagen ihren Höhepunkt.

Notfallmaßnahmen

• Sofortige Krankenhauseinweisung.

• Vor Behandlungsbeginn, und so schnell wie möglich nach erfolgter Überdosierung, ist eine Blutprobe zur Bestimmung des Plasmaspiegels von Paracetamol zu entnehmen.

• Die Behandlung schließt die intravenöse oder orale Verabreichung des Antidots N-Acetylcystein (NAC) ein, möglichst innerhalb 10 Stunden nach einer Überdosierung. NAC kann auch nach 10 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten; in diesem Fall ist jedoch eine längere Behandlung erforderlich.

• Symptomatische Behandlung.

• Leberfunktionstests sind zu Beginn der Behandlung durchzuführen und alle 24 Stunden zu wiederholen.

• Üblicherweise normalisieren sich die Lebertransaminasewerte innerhalb 1 bis 2 Wochen mit vollständiger Wiederherstellung der Leberfunktion. In sehr schweren Fällen kann jedoch eine Lebertransplantation erforderlich sein.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige Analgetika und Antipyretika

ATC-Code: N02BE01

Der genaue Mechanismus der analgetischen und antipyretischen Wirkung von Paracetamol ist noch nicht geklärt; zentrale und periphere Wirkungsmechanismen dürften eine Rolle spielen.

Eine Schmerzlinderung tritt innerhalb 5 bis 10 Minuten nach Behandlungsbeginn mit Paracetamol Macosol ein. Der stärkste analgetische Effekt wird innerhalb 1 Stunde erreicht und hält normalerweise 4 bis 6 Stunden an. Paracetamol Macosol senkt das Fieber innerhalb 30 Minuten nach Behandlungsbeginn und der antipyretische Effekt hält mindestens 6 Stunden an.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

ERWACHSENE

Resorption

Paracetamol weist nach Einzelgabe von bis zu 2 g und nach wiederholter Gabe innerhalb 24 Stunden eine lineare Pharmakokinetik auf.

Die Bioverfügbarkeit nach einer Infusion von 500mg bzw. 1g Paracetamol Macosol ist vergleichbar mit der Bioverfügbarkeit nach einer Infusion von 1 g bzw. 2 g Propacetamol (das entspricht 500 mg bzw. 1 g Paracetamol).

Die maximale Plasmakonzentration (C_max) am Ende einer 15-minütigen intravenösen Infusion von 500 mg bzw. 1 g Paracetamol Macosol beträgt etwa 15 µg/ml bzw. 30 µg/ml.

Verteilung

• Das Verteilungsvolumen von Paracetamol beträgt etwa 1 l/kg.

• Paracetamol ist nicht in starkem Maße an Plasmaproteine gebunden.

Ab der 20. Minute nach Beendigung der Infusion von 1 g Paracetamol wurden im Liquor cerebrospinalis signifikante Paracetamolkonzentrationen (ca. 1,5 µg/ml) gemessen.

Metabolismus

Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber, vorwiegend über zwei hepatische Abbauwege, metabolisiert: durch Konjugation mit Glucuronsäure und mit Schwefelsäure. Der letztere Abbauweg ist bei Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereichs sehr schnell sättigbar. Ein kleiner Teil (weniger als 4 %) wird durch Cytochrom P 450 zu einem reaktiven Zwischenprodukt (N-Acetylbenzochinonimin) abgebaut, das bei normaler Dosierung sehr schnell durch reduziertes Glutathion inaktiviert wird und nach Konjugation mit Cystein und Mercaptursäure im Harn ausgeschieden wird. Bei massiver Überdosierung ist die Menge dieses toxischen Metaboliten jedoch erhöht.

Elimination

Die Metaboliten von Paracetamol werden hauptsächlich im Harn ausgeschieden. 90 % der angewendeten Dosis werden innerhalb 24 Stunden ausgeschieden, hauptsächlich als Glucuronid- (60-80 %) und Sulfatkonjugate (20-30 %).

Weniger als 5 % werden unverändert ausgeschieden.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 2,7 Stunden und die Gesamtkörper-Clearance ungefähr 18 l/h.

REIFE NEUGEBORENE, KLEINKINDER UND KINDER

Die pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol bei Kleinkindern und Kindern sind mit denen von Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme der Plasmahalbwertszeit, die etwas kürzer ist (1,5-2 Stunden) als bei Erwachsenen. Bei Neugeborenen beträgt die Plasmahalbwertszeit etwa 3,5 Stunden und ist somit länger als bei Kleinkindern. Neugeborene, Kleinkinder und Kinder bis zu 10 Jahren scheiden signifikant weniger Glucuronid- und mehr Sulfatkonjugate aus als Erwachsene.

Tabelle. Altersabhängige pharmakokinetische Daten (standardisierte Clearance CLstd/Foral (l.h-1 70 kg-1) Alter	Gewicht (kg)	CLstd/Foral (l.h-1 70 kg-1)
40 Wochen Schwangerschaft	3,3	5,9
3 Monate	6	8,8
6 Monate	7,5	11,1
1 Jahr	10	13,6
2 Jahre	12	15,6
5 Jahre	20	16,3
8 Jahre	25	16,3

*CL_std ist der Populationsschätzwert für CL.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/Min.) ist die Elimination von Paracetamol leicht verzögert, wobei die Eliminations-Halbwertszeit zwischen 2 und 5,3 Stunden beträgt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Eliminationsrate der Glucuronid- und Sulfatkonjugate dreimal niedriger als bei gesunden Personen.

Daher wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen auf mindestens 6 Stunden zu verlängern, wenn Paracetamol Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/Min.) verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind Pharmakokinetik und Metabolismus von Paracetamol unverändert. Bei diesen Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten ergeben keinen Hinweis auf spezielle Gefahren für den Menschen, die über die Informationen in anderen Abschnitten dieser Fachinformation hinausgehen.

Studien zur lokalen Verträglichkeit von Paracetamol Macosol 10 mg/ml Infusionslösung, an Ratten und Kaninchen zeigten eine gute Verträglichkeit.

Beim Meerschweinchen wurde das Fehlen einer verzögerten Kontaktallergie untersucht

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumacetat-Trihydrat

Essigsäure 99 % (zur pH-Wert Einstellung)

Natriumhydroxid-Lösung (4 %) (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Paracetamol Macosol darf nicht mit anderen Arzneimitteln, als in Abschnitt 6.6 angegeben, vermischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Verdünnung: Die physikalische und chemische Stabilität der Lösung verdünnt in 0,9 %igem Natriumchlorid oder 5 %iger Glucose wurde für 2 Stunden (einschließlich Infusionszeit) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Nach Öffnen der Umverpackung: die sofortige Verwendung wird empfohlen. Die Stabilität des Arzneimittels nach Entfernen der Umverpackung wurde jedoch für 24 Stunden nachgewiesen. Für Lagerungshinweise des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

50 und 100 ml transparenter Polyolefinbeutel mit einem Infusionsport in einer Umverpackung.

50 und 100 ml transparenter Polyolefinbeutel mit einem Zuspritz- und Infusionsport in einer Umverpackung.

50 ml Beutel: Packungen mit 1Beutel

100 ml Beutel: Packungen mit 1Beutel.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

• Vor der Verabreichung muss das Arzneimittel visuell auf Partikel oder Gelbfärbung kontrolliert werden.

• Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

• Die in 0,9 %iger Natriumchlorid- oder 5 %iger Glucoselösung verdünnte Lösung muss erneut visuell kontrolliert werden und darf nicht angewendet werden, wenn Trübungen, Partikel oder Ausfällungen sichtbar sind.

• Das Verfalldatum ist zu kontrollieren.

• Die Umverpackung muss vom Beutel entfernt werden, nachdem kontrolliert wurde, dass sie unversehrt ist. Nach dem Öffnen ist der Beutel sofort zu verwenden.

• Die Öffnung der Aufhängevorrichtung ist zu kontrollieren.

• Kontrollieren Sie, dass der Beutel dicht ist, und entsorgen Sie alle beschädigten oder teilweise verbrauchten Beutel sowie jene, deren Aufhängevorrichtung nicht geöffnet ist.

• Infusionsleitungen ohne Belüftung verwenden. Nicht mit anderen Infusionen verabreichen.

• Äußeren Flügel des Infusionsportes abdrehen und Infusionsbesteckt mit einer Drehbewegung konnektieren.

Sollte ein Arzneimittel über ein Infusionsbesteck verabreicht werden, muss die Kompatibilität mit dem Beutel und dem Arzneimittel kontrolliert werden. Es wird empfohlen, entweder ein geeignetes Transfer-Set oder eine höchstens 1¼ inch (32 mm) lange Nadel zu verwenden. Wenn eine Spritze verwendet wird, ist zu kontrollieren, ob die Nadel ordnungsgemäß in die Stelle eingeführt ist, indem einige Milliliter der Lösung aufgezogen werden, bevor Arzneimittel in den Beutel injiziert wird.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Maco Pharma International GmbH

Robert-Bosch-Str. 11

63225 Langen

Deutschland

F5 8. Zulassungsnummer

82670.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

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F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig