Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

vivimed^®mit Coffein gegen Kopfschmerzen

1 Tablette enthält 333 mg Paracetamol und 50 mg Coffein

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe:

1 Tablette enthält 333 mg Paracetamol und 50 mg Coffein.

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

4. Klinische Angaben

4. 1 Anwendungsgebiete

Bei leichten bis mäßig starken Schmerzen.

4.2 Dosierung Art und Dauer der Anwendung

Bei kurzfristiger Anwendung der Kombination ohne ärztliche oder zahnärztliche Überwachung gilt bei Erwachsenen und Jugendlichen:

1 Tablette vivimed^®mit Coffein gegen Kopfschmerzen (entsprechend 333 mg Paracetamol und 50 mg Coffein) bis zu 3- bis 4-mal täglich. Die Tageshöchstdosis beträgt 4 Tabletten vivimed^®mit Coffein gegen Kopfschmerzen (entsprechend 1332 mg Paracetamol und
200 mg Coffein).

Bei Anhalten der Symptome über mehr als drei Tage sollte der Arzt konsultiert werden.

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sowie Gilbert-Syndrom muss die Dosis vermindert bzw. das Dosisintervall verlängert werden.

Für die Festlegung der Dosierung bei Kindern unter 12 Jahren liegt nicht genügend Erkenntnismaterial vor.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tablette mit etwas Flüssigkeit einnehmen.

Die Einnahme nach den Mahlzeiten kann zu einem verzögerten Wirkungseintritt führen.

Dieses Arzneimittel soll ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nicht längere Zeit und nicht in höheren Dosen eingenommen werden.

Ohne ärztliche Verordnung soll das Arzneimittel nur zur Behebung akuter Schmerzen eingenommen werden.

Bei längerem hochdosierten, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Analgetika können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Ganz allgemein kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nieren­schädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Bei abruptem Absetzen nach längerem hochdosierten, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Analgetika können Kopfschmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Die Absetzsymptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die erneute Einnahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

vivimed^®mit Coffein gegen Kopfschmerzen darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Paracetamol und Coffein oder einen der sonstigen Bestandteile,

- der Behandlung von Kindern unter 12 Jahren.

vivimed^®mit Coffein gegen Kopfschmerzen sollte nur mit besonderer Vorsicht (d.h. mit einem verlängerten Dosisintervall oder in verminderter Dosis) und unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden bei:

• Leberfunktionsstörungen (z. B. durch chronischen Alkoholmissbrauch, Leberentzündungen),

• Nierenfunktionsstörungen,

• dem Gilbert-Syndrom (Meulengracht-Krankheit).

vivimed^®mit Coffein gegen Kopfschmerzen sollte nur unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden bei:

- Patienten mit einem Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni

- sowie bei Patienten mit Hyperthyreose.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es gilt als erwiesen, dass regelmäßige Einnahme von Schmerzmitteln der Gruppe der antipyretischen Analgetika, zu der auch Paracetamol gehört, über Monate und Jahre zu irreversiblen Schädigungen der Nierenfunktion (Analgetika-Nephropathie, unter Umständen mit Todesfolge) führen kann, die eine lebenslängliche Hämodialyse erforderlich machen kann.

Für Coffein sind gleiche Effekte nicht bekannt. In der Kombination Paracetamol und Coffein ist ein zusätzliches Risiko hinsichtlich der Nephropathie nicht belegt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die zur Enzyminduktion in der Leber führen wie z. B. bestimmte Schlafmittel und Antiepileptika (u.a. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) sowie Rifampicin, können auch durch sonst unschädliche Dosen von Paracetamol Leberschäden hervorgerufen werden. Gleiches gilt bei Alkoholmissbrauch.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Mitteln, die zu einer Verlangsamung der Magenentleerung führen, wie z. B. Propanthelin, kann die Aufnahme und der Wirkungseintritt von Paracetamol verzögert werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Beschleunigung der Magenentleerung führen, wie z. B. Metoclopramid, bewirkt eine Beschleunigung der Auf­nahme und des Wirkungseintritts von Paracetamol.

Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chloramphenicol kann die Halbwertszeit von Chloramphenicol deutlich verlangsamt sein, was mit einem Risiko erhöhter Toxizität verbunden ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und AZT ( Zidovudin) wird die Neigung zur Ausbildung einer Neutropenie verstärkt. Dieses Arzneimittel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit AZT angewendet werden.

Wechselwirkungen zwischen Paracetamol und Cumarinderivaten sind bezüglich ihrer klinischen Relevanz noch nicht zu beurteilen. Eine Langzeitanwendung dieses Arzneimittels bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, sollte daher nur unter ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Coffein antagonisiert die sedative Wirkung zahlreicher Substanzen, wie z. B. Barbituraten, Antihistaminika etc.

Coffein wirkt synergetisch hinsichtlich des tachykarden Effekts von z. B. Sympathomimetika, Thyroxin etc.

Bei Kombination von Coffein und Substanzen mit breitem Wirkungsspektrum z. B. Benzodiazepinen, können im einzelnen unterschiedliche und nicht voraussehbare Wechselwirkungen auftreten.

Coffein vermindert die Ausscheidung von Theophyllin.

Coffein erhöht das Abhängigkeitspotential von Substanzen des Typs Ephedrin.

Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Coffein-Abbau in der Leber; Barbiturate und Nikotin beschleunigen ihn.

Die gleichzeitige Gabe von bestimmten Antibiotika (Gyrasehemmstoffe des Chinoloncarbonsäure-Typs) kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern.

Es gibt keinen Hinweis, dass ein mögliches Abhängigkeitspotential von Analgetika wie Paracetamol durch Coffein erhöht wird. Auch wenn es aufgrund theoretischer Überlegungen angenommen werden kann, wird aufgrund des derzeitigen Erkenntnismaterials ein eigenständiges Missbrauchspotential von Coffein in Kombination mit Paracetamol nicht belegt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit:

Aus Untersuchungen an zahlreichen (923) Mutter-Kind-Paaren haben sich keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Paracetamol während der ersten drei bis vier Monate der Schwangerschaft und dem Auftreten von Fehlbildungen ergeben.
Dennoch sollte Paracetamol während der Schwangerschaft nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Paracetamol sollte nicht über längere Zeit, in hoher Dosierung oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, da die Sicherheit der Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist.

Bei sehr hohen Coffein-Dosen (über 100 mg/kg KG) wurden bei Ratten embryo- und fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkungen beobachtet.

Für Coffein ist bei therapeutisch relevanten Dosen oder auch Kaffeegenuss kein erhöhtes Risiko in Bezug auf Schwangerschaftsverlauf und Entwicklung des Kindes beobachtet worden.

Paracetamol und Coffein gehen in die Muttermilch über. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Coffein beeinträchtigt werden, da Säuglinge Coffein nicht metabolisieren können. Aus diesem Grund sollte während der Stillzeit Paracetamol ohne Coffeinzusatz zur Anwendung kommen.

Nachteilige Folgen für den Säugling durch Paracetamol sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurz­fristiger Anwendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Bei längerer Anwendung bzw. Einnahme höherer Dosen sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei der einmaligen oder kurzzeitigen Anwendung von vivimed^®mit Coffein gegen Kopfschmerzen sind keine besonderen Vorsichtshinweise erforderlich.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Selten können Hautrötungen, bedingt durch Paracetamol, auftreten.

Sehr selten können allergische Reaktionen mit Exanthemen, die in Einzelfällen auf den Coffeinanteil zurückzuführen sind, hervorgerufen werden.

Sehr selten sind für den Wirkstoff Paracetamol weitergehende Überempfindlichkeitsreaktionen (Quinckeödem, Atemnot, Schweißausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall, bis hin zum Schock) beschrieben worden.

Sehr selten kann es zu Störungen der Blutbildung (Thrombozytopenie, Leukopenie, in einzelnen Fällen zu Agranulozytose, Panzytopenie) kommen.

Sehr selten ist bei prädisponierten Personen ein Bronchospasmus ausgelöst worden (Analgetika-Asthma).

Schlaflosigkeit, innere Unruhe, Tachykardie oder Magenbeschwerden können durch den Coffeinanteil verursacht werden.

Es liegen keine Erkenntnisse darüber vor, dass durch die Kombination der Umfang und/oder die Art der genannten Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen verändert werden.

Bei abruptem Absetzen nach längerem hochdosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch können Kopfschmerzen, sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität sowie vegetative Symptome auftreten. In diesen Fällen ist die erneute Einnahme von Schmerzmitteln ohne ärztlichen Rat zu unterlassen. Die Absetzsymptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Vergiftungssymptome können bei 1 g Coffeinund mehr auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufge­nommen wird. Die tödlichen Coffein-Dosen liegen zwischen 3 und 10 g. Die Vergiftung äußert sich vorwiegend im zentralnervösen Symptomen sowie in bedrohlichen Herz-Kreislauf-Reaktionen (auch Myokardschäden).

Die Einnahme überhöhter Dosen von Paracetamol kann zu Intoxikationserscheinungen mit einer Latenz von 24 bis 48 Stunden führen. Es können sich Leberfunktionsstörungen durch Leberzellnekrosen bis hin zum Leberkoma - auch mit töd­lichem Ausgang - entwickeln. Unabhängig davon sind auch Nierenschädigungen durch Nekrosen der Tubuli beschrieben worden.

in der 1. Phase
(1. Tag) Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Somnolenz und allgemeines Krankheitsgefühl;

in der 2. Phase
(2. Tag) Besserung des subjektiven Befindens, jedoch leichte Leibschmerzen, Leber-
vergrößerung, Anstieg der Konzentration von Transaminasen und des
Bilirubins; verlängerte Thromboplastinzeit; Rückgang der Urinausscheidung,

in der 3. Phase
(3. Tag) hohe Transaminasenwerte, Ikterus, Gerinnungsstörungen, Hypoglykämie,
Übergang in Leberkoma.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bereits bei Verdacht auf Intoxikation mit Paracetamol ist:

- innerhalb der ersten 6 Stunden eine Magenspülung und

- in den ersten 8 Stunden die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donatoren wie z. B.
N-Acetyl-Cystein sinnvoll.

- Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von Paracetamol abgesenkt werden.

- Bestimmungen der Plasmakonzentration von Paracetamol sind empfehlenswert.

Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Behandlung einer Intoxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivmedizin.

Zentrale Symptome und Krampfanfälle können mit Benzodiazepinen behandelt werden; eine supraventrikuläre Tachykardie kann mit ß-Rezeptor-Blockern, wie z. B. Propanolol, intravenös beherrscht werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Paracetamol ist ein Anilinderivat, Analgetikum/Antipyretikum

Coffein ist ein Xanthinderivat, Analeptikum

ATC-Code: N02BE51

Paracetamol hat eine analgetische, antipyretische und sehr schwache antiphlogistische Wirkung.

Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewiesen ist eine ausgeprägte Hemmung der cerebralen Prostaglandinsynthese, während die periphere Prostaglandinsynthese nur schwach gehemmt wird. Ferner inhibiert Paracetamol den Effekt endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.

Coffein hebt beim Menschen kurzfristige Ermüdungserscheinungen auf und fördert die psychische Leistungsbereitschaft und -fähigkeit.

Coffein wirkt nach Gabe therapeutischer Dosen vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren. Dadurch wird die hemmende Wirkung von Adenosin auf das ZNS vermindert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Paracetamol

Nach oraler Gabe wird Paracetamol rasch und voll­ständig resorbiert; die systemische Verfügbarkeit ist dosisabhängig und variiert zwischen 70 und 90 %.

Maximale Plasmakonzentrationenwerden in Ab­hängigkeit von der Galenik nach
0,5 - 1,5 Stunden erreicht. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer
(4 - 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.

Die Plasmaproteinbindungist mit bis zu 10 % gering, kann aber bei Überdosierung ansteigen.

Die hepatische Metabolisierunqverläuft über eine Konjugation mit Glukuronsäure (ca. 55 %), Schwefelsäure (35 %) sowie Cystein und Mercaptursäure. Die pharmakologisch unwirksamen Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden, nur 4 % werden unverändert eliminiert. In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxi-lierung N-Acetyl-p-benzochinonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden.

Die Eliminationshalbwertszeitbeträgt durchschnittlich 1,5 bis 2,5 Stunden. Binnen
24 Stunden erfolgt im Allgemeinen eine vollständige Ausscheidung.

Bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen, nach Überdosierungen sowie bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit verlängert.

Coffein

Nach oraler Gabe wird Coffein rasch und nahezu vollständig resorbiert (t_1/2= 2 - 13 Minuten) und ist praktisch vollständig bioverfügbar. Nach Ein­nahme von 5 mg/kg wurde die C_maxinnerhalb 30 - 40 Minuten erreicht. Die Plasmaproteinbindungschwankt zwischen 30 und
40 % und das Verteilungsvolumenbeträgt 0,52 - 1,06 1/kg. Coffein verteilt sich in alle Kompartimente, passiert rasch die Blut-Hirn- und die Plazenta-Schranke und tritt auch in die Muttermilch über.

Die Plasmahalbwertzeitliegt zwischen 4,1 und 5,7 Stunden, wobei intra- und interindividuelle Schwankungen zu Werten von bis zu 9 oder 10 Stunden geführt haben.

Coffein und seine Metabolitenwerden überwiegend renal eliminiert. Im Harn, gesammelt über 48 Stun­den, fanden sich bis zu 86 % der applizierten Dosis, wovon nur maximal
1,8 % unverändertes Coffein war. 1-Methylharnsäure (12 - 38 %), 1-Methyl­xanthin
(8 - 19 %) und 5-Acetylamino-6-amino-3-methyl-uracil (15 %) sind die Hauptmetaboliten. Die Faeces enthielten nur 2 - 5 % der Dosis. Als Hauptmetabolit wurde 1,7-Dimethylharnsäure identifiziert, die 44 % der Gesamtmenge ausmachte.

fixe Kombination

Aufgrund der relativen analgetischen Wirkungsstärke der fixen Kombination von Paracetamol und Coffein (1,3 bis 1,7) verglichen mit der gleichen Menge Paracetamol (= 1) ist eine entsprechende Einsparung an analgetischer Wirksubstanz möglich. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Para­cetamols wird durch Coffein um 19 - 45 % (Mittelwerte verschiedener Studien) verkürzt.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol mit Plasmakonzentrationen von
200 - 300 µg/ml nach 4 h, 100 - 150 µg/ml nach 8 h, 50 - 80 µg/ml nach 12 h und
30 - 45 µg/ml nach 15 h kann beim Menschen zu Leberzellschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum führen. Die Hepatotoxizität von Paracetamol steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration. Enzyminduktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Paracetamol Leberschäden auslösen. Vergiftungssymptome können ab
1 g Coffein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufgenommen wird. Die tödlichen Coffein-Dosen liegen zwischen 3 und 10 g.

(Siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung)

b) Chronische Toxizität

Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildverände­rungen, Degenerationen des Leber- und Nierenpar­enchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Veränderungen sind einerseits auf den Wirkungsmechanismus (s.o.) und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurückzuführen. Die Metabolite, denen die toxischen Wirkungen zuge­schrieben werden und die entsprechenden Organver­änderungen sind auch beim Menschen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und in höheren Dosen eingenommen werden.

Fälle von reversibler, chronischer aktiver Hepatitis sind bereits bei oralen Tagesdosen von 3,9 und 2,9 g und einer Anwendungsdauer von 1 Jahr beschrieben.

Orale Tagesdosen mit deutlich leberschädigender Wirkung liegen bei Nichtalkoholikern im Bereich von 5,8 g, wobei Indikationssymptome bereits 3 Wochen nach Einnahme auftreten können. Es liegen Unter­suchungen mit der Kombination von Paracetamol plus Coffein an Ratte und Maus vor, die widersprüchliche Befunde zur möglichen Erhöhung des Risikos der Hepatotoxizität der Kombination aufzeigen.
Im Tierexperiment ruft Coffein bei längerfristiger Gabe in hohen therapeutisch nicht relevanten Dosen Geschwüre im Gastrointestinaltrakt, Leber- und Nierenschäden hervor.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d.h. nicht toxischen Dosisbereich.

Aus Langzeitstudien an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorerzeugende Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor.

Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Coffein.

Langzeituntersuchungen mit der Kombination der Stoffe wurden nicht durchgeführt.

d) Reproduktionstoxizität

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit des Kombinationspräparates während der Schwangerschaft vor.

Paracetamol und Coffein passieren die Plazenta.

Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf eine Fruchtschädigung durch Paracetamol.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.); Povidon (K-28-30); Magnesiumstearat
(Ph.Eur.); Mikrokristalline Cellulose; Gereinigtes Wasser.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Das Arzneimittel darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden (siehe Faltschachtel und Blister).

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 10, 20 und 30 Tabletten.

6.6 besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Dr. Gerhard Mann

Chem.-pharm. Fabrik GmbH

Brunsbütteler Damm 165-173

13581 Berlin

Telefon: 0800-0909490-90 (gebührenfrei)

Telefax: 030-33093-357

E-Mail: kopfschmerz@bausch.com

8. Zulassungsnummer

6545366.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

12.11.1997

10. Stand der Information

Juni 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Apothekenpflichtig.

Mitvertrieb durch

Bausch & Lomb GmbH

Brunsbütteler Damm 165-173

13581 Berlin

Telefon: 0800-0909490-90 (gebührenfrei)

Telefax: 030-33093-357

E-Mail: kopfschmerz@bausch.com