FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Paricalcitol beta 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 5 Mikrogramm Paricalcitol.

Eine 1-ml-Durchstechflasche enthält 5 Mikrogramm Paricalcitol.

Eine 2-ml- Durchstechflasche enthält 10 Mikrogramm Paricalcitol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Ethanol (40 % v/v) und Propylenglycol (20% v/v)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose, wässerige Lösung ohne sichtbare Fremdstoffe

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Paricalcitol ist für die Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischem Nierenversagen indiziert, die hämodialysepflichtig sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene 1) Die Initialdosis ist anhand des Parathormon(PTH)-Spiegels vor Therapiebeginn zu berechnen:

Die Initialdosis von Paricalcitol ergibt sich aus folgender Formel:

Initialdosis (Mikrogramm) = Baseline-iPTH-Spiegel in pmol/l

8

ODER

= Baseline-iPTH-Spiegel in pg/ml 80

Die Verabreichung erfolgt als intravenöse (i.v.) Bolusinjektion nicht öfter als jeden zweiten Tag zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Hämodialyse.

Die maximale Dosis, die bei klinischen Studien sicher angewendet wurde, betrug 40 Mikrogramm. 2) Titrationsdosis:

Der derzeit akzeptierte Zielbereich des PTH-Spiegels bei Dialysepatienten mit Nierenversagen im Endstadium ist nicht höher als der 1,5-3fache nicht-urämische obere Grenzwert des Normalbereichs (15,9 - 31,8 pmol/l oder 150 - 300 pg/ml) für intaktes PTH. Engmaschiges Monitoring und individuelle Dosistitration sind notwendig, um entsprechende physiologische Endpunkte zu erreichen. Wenn Hypercalcämie oder ein dauerhaft erhöhtes, korrigiertes CalciumPhosphat-Produkt > 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²) festgestellt wird, sollte die Dosis von Paricalcitol reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden, bis die Parameter sich wieder normalisiert haben. Dann sollte die Paricalcitoltherapie in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn die PTH-Spiegel infolge der Therapie sinken, kann es notwendig werden, die Dosis zu reduzieren.

Die folgende Tabelle zeigt eine Empfehlung zur Dosistitration:

Vorgeschlagene Richtlinien für die Dosierung (Dosisanpassung in 2-4wöchigen Intervallen)
iPTH-Spiegel bezogen auf Baseline	Anpassung der Paricalcitoldosis
Gleichbleibend oder erhöht	Erhöhen um 2 - 4 Mikrogramm
Reduziert um < 30 %
Reduziert um > 30 %, < 60 %	Keine Veränderung
Reduziert um > 60 %	Reduzieren um 2 - 4 Mikrogramm
iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml)

Nach Dosisfindung sollten die Serumcalcium- und Serumphosphatwerte mindestens einmal monatlich kontrolliert werden. Es wird empfohlen, den Serum-iPTH-Spiegel alle 3 Monate zu bestimmen. Während der Dosisfindung von Paricalcitol kann es notwendig sein, die Labortests häufiger durchzuführen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Konzentration von ungebundenem Paricalcitol entspricht bei Patienten mit geringgradig bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion der Paricalcitolkonzentration gesunder Personen. Eine Dosisanpassung ist bei dieser Patientenpopulation nicht erforderlich. Bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion liegen diesbezüglich keine Erfahrungen vor.

Pädiatrische Population (0 - 18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol beta bei Kindern ist nicht belegt. Es liegen keine Daten über die Behandlung von Kindern unter 5 Jahren vor. Die derzeit verfügbaren Daten über pädiatrische Patienten sind Abschnitt 5.1 zu entnehmen.

Geriatrische Population (> 65 Jahre)

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Behandlung von Patienten im Alter von > 65 Jahren in Phase-III-Studien. In diesen Studien war im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit von Paricalcitol insgesamt kein Unterschied zwischen Patienten im Alter von > 65 Jahren und jüngeren Patienten zu erkennen.

Art der Anwendung

Paricalcitol beta Injektionslösung wird durch den Hämodialysezugang verabreicht.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Vitamin-D-Toxizität

-    Hypercalcämie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Übersuppression des Parathormons kann zu einer Erhöhung des Serumcalciumspiegels und zu einer metabolischen Knochenerkrankung führen. Patientenüberwachung und individuelle Dosistitration sind notwendig, um entsprechende physiologische Endpunkte zu erreichen.

Wenn eine klinisch signifikante Hypercalcämie auftritt und der Patient einen calciumhaltigen Phosphatbinder erhält, sollte die Dosierung des Phosphatbinders reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.

Eine chronische Hypercalcämie kann mit einer generalisierten Kalzifizierung der Gefäße und anderer Weichteilgewebe einhergehen.

Die Toxizität von Digitalis wird durch eine Hypercalcämie jeglicher Ursache potenziert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Digitalis gleichzeitig mit Paricalcitol verordnet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Gabe von Paricalcitol und Ketoconazol ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält 40 Vol.-% Alkohol. Das sind bis zu 2,5 mg pro Höchstdosis (entspricht 40 Mikrogramm Paricalcitol), entsprechend 64 ml Bier oder 27 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Interaktionsstudien mit Paricalcitol Injektionslösung wurden nicht durchgeführt. Es gibt jedoch eine Interaktionsstudie zwischen Ketoconazol und Paricalcitol in Kapselform.

Phosphate oder Vitamin-D-Präparate sollten nicht gemeinsam mit Paricalcitol verwendet werden, da dadurch das Risiko für eine Hypercalcämie und Erhöhung des Calcium-Phosphat-Produkts zunimmt.

Hohe Dosen calciumhaltiger Präparate oder Thiaziddiuretika können das Risiko für eine Hypercalcämie erhöhen.

Aluminiumhaltige Präparate (z. B. Antazida und Phosphatbinder) sollen nicht dauerhaft gemeinsam mit Vitamin-D-Präparaten verwendet werden, da es dadurch zu erhöhten Aluminiumblutspiegeln und Knochentoxizität durch Aluminium kommen kann.

Magnesiumhaltige Präparate (z. B. Antazida) sollten nicht gemeinsam mit Vitamin-D-Präparaten verwendet werden, weil dadurch keine Hypermagnesiämie entstehen kann.

Ketoconazol ist bekanntlich ein unspezifischer Inhibitor mehrerer Cytochrom-P450-Enzyme. Verfügbare In-vitro- und In-vivo-Daten lassen darauf schließen, dass Ketoconazol eine Wechselwirkung mit Enzymen eingehen kann, die für den Stoffwechsel von Paricalcitol und anderer Vitamin-D-Analoga verantwortlich sind. Bei der Verordnung von Paricalcitol zusammen mit Ketoconazol ist daher Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirkung mehrerer Gaben von Ketoconazol (5 Tage lang 2mal täglich 200 mg) auf die Pharmakokinetik von Paricalcitol Kapseln wurde an gesunden Probanden untersucht. C_max von Paricalcitol war minimal beeinträchtigt, während AUC₀_„ in Anwesenheit von Ketoconazol beinahe verdoppelt war. In Anwesenheit von Ketoconazol betrug die mittlere Halbwertzeit von Paricalcitol 17,0 Stunden, gegenüber 9,8 Stunden bei alleiniger Gabe von Paricalcitol. Die Ergebnisse dieser Studie lassen darauf schließen, dass die AUCx, von oral verabreichtem Paricalcitol durch eine Wechselwirkung mit Ketoconazol wahrscheinlich nicht mehr als ungefähr verdoppelt wird.

Die Toxizität von Digitalis wird durch eine Hypercalcämie jeglicher Ursache potenziert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Digitalis gleichzeitig mit Paricalcitol verordnet wird (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Paricalcitol während der Schwangerschaft vor. In Tierstudien war eine toxische Wirkung auf die Reproduktion zu beobachten (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Paricalcitol in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung verabreicht werden.

Stillzeit

In Tierstudien konnte die Ausscheidung geringer Mengen von Paricalcitol oder seiner Metaboliten in der Muttermilch nachgewiesen werden. Bei der Entscheidung über eine Fortsetzung/Unterbrechung des Stillens bzw. der Behandlung mit Paricalcitol sind die Vorteile des Stillens für das Kind und der Nutzen einer Behandlung mit Paricalcitol für die Mutter in Betracht zu ziehen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Phase-N/NI/IV-Studien wurden ca. 600 Patienten mit Paricalcitol behandelt. Nebenwirkungen wurden bei insgesamt 6 % dieser Patienten berichtet.

Die häufigste Nebenwirkung der Behandlung mit Paricalcitol war Hypercalcämie (4,7% der Patienten). Hypercalcämie hängt mit dem Ausmaß einer PTH-Übersuppression zusammen und kann durch entsprechende Dosistitration auf ein Mindestmaß eingeschränkt werden.

Die zumindest potentiell mit Paricalcitol zusammenhängenden Nebenwirkungen (klinische Wirkungen und Laborwerte) werden nach den MedDRA-Systemorganklassen mit bevorzugten Begriffen und Häufigkeitsangaben dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt unterteilt: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Bevorzugte Begriffe	Häufigkeit
Untersuchungen	Verlängerte Blutungszeit, Aspartataminotransferase erhöht, abnorme Laborwerte, Gewichtsverlust	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Herzstillstand, Arrhythmie, Vorhofflattern	Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Dysgeusie	Häufig
	Koma, Schlaganfall, transiente ischämische Attacke, Synkope, Myoklonus, Hypästhesie, Parästhesie, Schwindel	Gelegentlich
Augenerkrankungen	Glaukom, Konjunktivitis	Gelegentlich
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Ohrenerkrankung	Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Lungenödem, Asthma, Dyspnoe, Epistaxis, Husten	Gelegentlich
Erkrankungen des G astrointestinaltrakts	Rektale Hämorrhagien, Kolitis, Diarrhoe, Gastritis, Dyspepsie, Dysphagie, abdominale Schmerzen, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Verdauungsstörungen	Gelegentlich
	Gastrointestinale Blutungen	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Pruritus	Häufig
	Dermatitis bullosa, Alopezie, Hirsutismus, Hautausschlag, Hyperhidrose	Gelegentlich
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie, Gelenksteifigkeit, Rückenschmerzen, Muskelzuckungen, Myalgie	Gelegentlich
Endokrine Erkrankungen	Hypoparathyreoidismus	Häufig
	Hyperparathyreoidismus	Gelegentlich
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hypercalcämie, Hyperphosphatämie,	Häufig
	Hyperkaliämie, Hypocalcämie, Anorexie	Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sepsis, Pneumonie, Infektion, Pharyngitis, vaginale Infektion, Influenza	Gelegentlich
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)	Brustkrebs	Gelegentlich
Gefäßerkrankungen	Hypertonie, Hypotonie	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gangstörungen, Ödem, peripheres Ödem, Schmerzen, Schmerzen an der Einstichstelle, Pyrexie, Brustschmerzen, Verschlechterung des Grundzustands, Asthenie, Unwohlsein, Durst	Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit	Gelegentlich
	Larynxödem, Angioödem, Urtikaria	Nicht bekannt
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustschmerzen, erektile Dysfunktion	Gelegentlich
Psychiatrische Erkrankungen	Verwirrtheit, Delirium, Depersonalisierung, Agitiertheit, Insomnie, Nervosität	Gelegentlich

4.9 Überdosierung

Es liegt kein Bericht über eine Überdosierung vor.

Überdosierung von Paricalcitol kann zu Hypercalcämie, Hypercalciurie, Hyperphosphatämie und Übersuppression von PTH führen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Überdosierung von Paricalcitol ist auf Zeichen und Symptome einer Hypercalcämie (Serumcalciumspiegel) zu achten. Ein Arzt ist entsprechend zu informieren. Je nach Lage des Falls ist eine Behandlung einzuleiten.

Es kommt durch die Dialyse zu keiner signifikanten Entfernung von Paricalcitol. Die Behandlung von Patienten mit einer klinisch signifikanten Hypercalcämie besteht in einer sofortigen Reduzierung der Dosierung oder Unterbrechung der Paricalcitoltherapie, sowie einer calciumarmen Diät, Absetzen von Calciumpräparaten, Mobilisierung des Patienten, Überwachung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts auf Störungen, Überprüfung des EKG auf Veränderungen (wichtig bei mit Digitalis behandelten Patienten) und Hämodialyse oder Peritonealdialyse mit einem calciumfreien Dialysat, sofern erforderlich.

Nach Normalisierung der Serumcalciumspiegel kann die Paricalcitoltherapie mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden. Bei hartnäckigen und deutlich erhöhten Serumcalciumspiegeln ist eine Reihe alternativer Behandlungsmöglichkeiten in Betracht zu ziehen. Dazu gehören die Anwendung von Phosphaten und Kortikosteroiden sowie Maßnahmen zur Einleitung einer Diurese.

Paricalcitol Injektionslösung enthält 30 % v/v Propylenglycol als sonstigen Bestandteil. In sehr seltenen Fällen sind ZNS-Depression, Hämolyse und Lactazidose als toxische Nebenwirkung bei Anwendung von hohen Dosen Propylenglycol aufgetreten. Auch wenn diese Nebenwirkungen unter Paricalcitol nicht zu erwarten sind, da Propylenglycol durch den Dialyseprozess ausgeschieden wird, muss das Risiko dieser toxischen Wirkung bei Überdosierung in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nebenschilddrüsen-Antagonisten, ATC-Code: H05BX02 Wirkungsmechanismus

Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin-D-Analogon von Calcitriol mit Modifikationen der Seitenkette (D2) und des A(19-nor)-Rings. Im Gegensatz zu Calcitriol ist Paricalcitol ein selektiver Aktivator des Vitamin-D-Rezeptors (VDR). Paricalcitol reguliert selektiv die VDR in der Nebenschilddrüse nach oben, ohne die VDR im Darm zu steigern und hat eine weniger starke Wirkung auf die Knochenresorption. Paricalcitol kann außerdem den calciumempfindlichen Rezeptor (CaSR) in der Nebenschilddrüse hochregulieren. Daher reduziert Paricalcitol den Parathormon(PTH)spiegel durch Hemmung der Nebenschilddrüsenproliferation und Erniedrigung der PTH-Synthese und -Sekretion, bei gleichzeitig minimaler Beeinflussung der Calcium- und Phosphatspiegel und kann unmittelbar auf die Knochenzellen einwirken, um das Knochenvolumen aufrechtzuerhalten und die Mineralisierung der Oberfläche zu verbessern. Die Korrektur von abnormen PTH-Spiegeln mit einer Normalisierung der Calcium- und Phosphathomöostase kann die metabolische Knochenerkrankung, die mit chronischer Nierenerkrankung assoziiert ist, verhindern oder behandeln.

Pädiatrische klinische Daten: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol wurde in einer 12wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei 29 dialysepflichtigen Patienten im Alter von 5 - 19 Jahren mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Das Alter der 6 jüngsten Patienten, die mit Paricalcitol behandelt wurden, lag zwischen 5 und 12 Jahren. Die Initialdosis betrug 0,04 Mikrogramm/kg Paricalcitol 3mal wöchentlich bei einem iPTH-Spiegel vor Therapiebeginn < 500 pg/ml oder 0,08 Mikrogramm/kg 3mal wöchentlich bei einem iPTH-Spiegel vor Therapiebeginn > 500 pg/ml. Die Dosierung von Paricalcitol wurde auf Grundlage des iPTH-Spiegels im Serum, des Calciums und des Calcium-Phosphat-Produkts in Schritten von 0,04 Mikrogramm/kg erhöht. 67 % der mit Paricalcitol behandelten Patienten und 14 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab. 60 % der Patienten in der Paricalcitolgruppe zeigten zweimal in Folge eine Minderung des vor Therapiebeginn gemessenen iPTH-Spiegels um 30 %, im Vergleich zu 21 % der Patienten in der Placebogruppe. 71 % der Patienten in der Placebogruppe mussten die Behandlung aufgrund eines starken Anstiegs des iPTH-Spiegels abbrechen. Zu einer Hypercalcämie kam es in keiner der beiden Gruppen. Über Patienten unter 5 Jahren liegen keine Daten vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die Pharmakokinetik von Paricalcitol wurde bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht. Paricalcitol wurde als intravenöse Bolusinjektion verabreicht. Innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung von Dosen zwischen 0,04 und 0,24 Mikrogramm/kg war ein rascher Rückgang der Paricalcitolkonzentrationen zu beobachten. Danach war der Rückgang log-linear mit einer mittleren Halbwertzeit von ca. 15 Stunden. Eine Akkumulation von Paricalcitol nach mehrmaliger Gabe war nicht festzustellen.

Biotransformation

Sowohl im Urin als auch im Stuhl waren mehrere unbekannte Metaboliten nachzuweisen. Paricalcitol war im Urin nicht nachweisbar. Die Metaboliten wurden nicht beschrieben und nicht identifiziert. Auf diese Metaboliten entfielen 51 % der Radioaktivität im Urin und 59 % der Radioaktivität im Stuhl. Paricalcitol wird in vitro weitgehend an Plasmaproteine gebunden (> 99,9 %). Eine Sättigung wurde im Konzentrationsbereich von 1 - 100 ng/ml nicht erreicht.

Pharmakokinetische Eigenschaften von Paricalcitol bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Dosierung: 0,24 Mikrogramm/kg)
Parameter	N	Ergebnis (Mittel ± SD)
Cmax (5 min nach Bolus)	6	1850 ± 664 (pg/ml)
AUCo-	5	27382 ± 8230 (pg^h/ml)
CL	5	0,72 ± 0,24 (l/h)
Vss	5	6 ± 2 (l)

Elimination

Eine Studie wurde mit gesunden Probanden durchgeführt, die eine einmalige Gabe von 0,16 Mikrogramm/kg 3H-Paricalcitol als intravenöse Bolusinjektion erhielten (n = 4). Die Radioaktivität im Plasma wurde der Ausgangssubstanz zugeschrieben. Paricalcitol wurde hauptsächlich über das hepatobiliäre System ausgeschieden. 74 % der radioaktiven Dosis fand sich im Stuhl und nur 16 % im Urin.

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht, Rasse und Alter: Bei den erwachsenen Patienten waren im Hinblick auf die Pharmakokinetik keine alters- oder geschlechtsbedingten Unterschiede zu beobachten. Ebenso wenig waren pharmakokinetische Unterschiede zwischen den einzelnen Rassen zu erkennen.

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Konzentration von ungebundenem Paricalcitol entspricht bei Patienten mit geringgradig bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion der Paricalcitolkonzentration bei gesunden Personen. Eine Dosisanpassung ist bei dieser Patientenpopulation nicht erforderlich. Bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion liegen diesbezüglich keine Erfahrungen vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die wichtigsten, nach mehrmaliger Gabe bei Nagetieren und Hunden beobachten Befunde wurden gewöhnlich auf die calcämische Aktivität von Paricalcitol zurückgeführt. Effekte, die nicht sicher auf Hypercalcämie zurückzuführen sind, waren Leukopenie und Thymusatrophie bei Hunden und veränderte aktivierte partielle Prothrombinzeit (APTT) (erhöht bei Hunden, erniedrigt bei Ratten). Änderungen der weißen Blutkörperchen wurden in klinischen Studien mit Paricalcitol nicht festgestellt.

Paricalcitol beeinflusste die Fruchtbarkeit der Ratte nicht. Auch konnte bei Ratten und Kaninchen kein Hinweis auf teratogene Aktivität festgestellt werden. Die Anwendung hoher Dosen anderer Vitamin-D-Präparate bei trächtigen Tieren führte zu Teratogenese. In Dosen, die auf die Muttertiere toxisch wirken, beeinträchtigte Paricalcitol die Lebensfähigkeit der Feten und verursachte eine signifikante Zunahme der perinatalen und postnatalen Mortalität neugeborener Ratten.

Eine Reihe von In-vitro- und In-vivo-Testverfahren zur Bestimmung der Genotoxizität ergaben kein genotoxisches Potential von Paricalcitol.

Karzinogenitätsstudien bei Nagetieren ließen keine besonderen Risiken für die Anwendung am Menschen erkennen.

Die verabreichten Dosen und/oder die systemische Exposition von Paricalcitol waren geringgradig höher als die therapeutischen Dosen bzw. die systemische Exposition durch diese Dosen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Propylenglycol Ethanol, wasserfrei (40 %)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Propylenglycol geht mit Heparin Wechselwirkungen ein und neutralisiert dessen Effekt. Paricalcitol beta Injektionslösung enthält Propylenglycol als sonstigen Bestandteil und sollte über einen anderen Port verabreicht werden als Heparin.

6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Weißglas-Durchstechflaschen vom Typ I Ph.Eur. mit teflonisiertem Gummistopfen vom Typ I Ph.Eur. und Flip-off-Kappe aus Aluminium. Eine Durchstechflasche enthält 1 ml oder 2 ml Injektionslösung.

Paricalcitol beta ist in folgenden Handelsformen erhältlich:

Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 1 ml Injektionslösung Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 2 ml Injektionslösung Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung visuell auf Feststoffteilchen und Verfärbung zu prüfen. Die Lösung muss klar und farblos sein.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verbrauchte Lösung ist zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg

Tel. 08 21/74 88 10 Fax 08 21/74 88 14 20 E-Mail info@betapharm.de

Unsere Service-Nummern für Sie: Telefon 08 00/74 88 100 Telefax 08 00/74 88 120

89440.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

26. März 2014

10.    STAND DER INFORMATION

März 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig