Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Paroxetin-TEVA^®20 mg Filmtabletten

Paroxetin-TEVA^®30 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Paroxetin-TEVA^®20 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 20 mg Paroxetin (als Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat).

Paroxetin-TEVA^®30 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 30 mg Paroxetin (als Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Paroxetin-TEVA^®20 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „20“ und einer Bruchkerbe auf einer Seite und „PX“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Paroxetin-TEVA^®30 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „30“ und einer Bruchkerbe auf einer Seite und „PX“ auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von:

• Episoden einer Major Depression

• Zwangsstörung

• Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie

• sozialer Angststörung/sozialer Phobie

• generalisierter Angststörung

• posttraumatischer Belastungsstörung

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es wird empfohlen, Paroxetin einmal täglich morgens zusammen mit dem Frühstück einzunehmen.

Die Tablette ist möglichst unzerkaut zu schlucken.

Episoden einer Major Depression

Die empfohlene Dosierung beträgt 20 mg Paroxetin pro Tag. Im Allgemeinen tritt beim Patienten nach einer Woche eine Besserung ein, es ist aber auch möglich, dass erst ab der zweiten Woche eine Besserung zu erkennen ist.

Wie bei allen antidepressiv wirkenden Arzneimitteln ist die Dosierung drei bis vier Wochen nach Therapiebeginn zu überprüfen und gegebenenfalls anzupassen; danach erfolgt die Dosisanpassung gemäß dem klinischen Verlauf. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 20 mg unzureichend ansprechen, kann die Dosis je nach Ansprechen des Patienten allmählich in 10-mg-Schritten bis zu einer Maximaldosis von 50 mg Paroxetin pro Tag erhöht werden.

Patienten mit Depressionen sind für einen ausreichenden Zeitraum von mindestens sechs Monaten behandelt werden, um sicherzugehen, dass sie symptomfrei sind.

Zwangsstörung

Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg Paroxetin pro Tag. Die Anfangsdosis sollte 20 mg pro Tag betragen, danach kann die Dosis allmählich in 10-mg-Schritten bis zur empfohlenen Dosis gesteigert werden. Wenn der Patient auf die empfohlene Dosis nach einigen Wochen nicht ausreichend anspricht, kann es für manche Patienten von Vorteil sein, die Dosis schrittweise bis auf maximal 60 mg pro Tag zu steigern.

Patienten mit einer Zwangsstörung sind für einen ausreichenden Zeitraum zu behandeln, um sicher zu gehen, dass sie symptomfrei sind. Dieser Zeitraum kann mehrere Monate oder sogar länger betragen (siehe Abschnitt 5.1).

Panikstörung

Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg Paroxetin pro Tag. Die Anfangsdosis sollte 10 mg pro Tag betragen und ist je nach Ansprechen auf die Therapie in 10-mg-Schritten bis zur empfohlenen Dosis zu steigern. Eine niedrige Anfangsdosis wird empfohlen, um das Risiko einer Verschlechterung der Paniksymptomatik, die im Allgemeinen in der Frühphase der Behandlung der Panikstörung auftreten kann, zu minimieren. Wenn der Patient auf die empfohlene Dosis nach einigen Wochen nicht ausreichend anspricht, kann es für manche Patienten von Vorteil sein, die Dosis schrittweise bis auf maximal 60 mg pro Tag zu steigern.

Patienten mit einer Panikstörung sind für einen ausreichenden Zeitraum zu behandeln, um sicher zu gehen, dass sie symptomfrei sind. Dieser Zeitraum kann mehrere Monate oder sogar länger betragen (siehe Abschnitt 5.1).

Soziale Angststörung/Soziale Phobie

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Paroxetin pro Tag. Wenn der Patient auf die empfohlene Dosis nach einigen Wochen nicht ausreichend anspricht, kann es für manche Patienten von Vorteil sein, die Dosis allmählich in 10-mg-Schritten bis auf maximal 50 mg pro Tag zu steigern.

Bei Langzeitbehandlung ist der Therapieerfolg regelmäßig zu überprüfen (siehe Abschnitt 5.1).

Generalisierte Angststörung

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Paroxetin pro Tag. Wenn der Patient auf die empfohlene Dosis nach einigen Wochen nicht ausreichend anspricht, kann es für manche Patienten von Vorteil sein, die Dosis allmählich in 10-mg-Schritten bis auf maximal 50 mg pro Tag zu steigern. Bei Langzeitbehandlung ist der Therapieerfolg regelmäßig zu überprüfen (siehe Abschnitt 5.1).

Posttraumatische Belastungsstörung

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Paroxetin pro Tag. Wenn der Patient auf die empfohlene Dosis nach einigen Wochen nicht ausreichend anspricht, kann es für manche Patienten von Vorteil sein, die Dosis allmählich in 10-mg-Schritten bis auf maximal 50 mg pro Tag zu steigern. Bei Langzeitbehandlung ist der Therapieerfolg regelmäßig zu überprüfen (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemeine Hinweise

Absetzsymptome nach Ende der Behandlung mit Paroxetin

Ein plötzliches Absetzen ist zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). In klinischen Studien wurde die Tagesdosis zum Ausschleichen in wöchentlichen Intervallen um 10 mg pro Tag reduziert. Falls nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, kann erwogen werden, zur zuletzt verschriebenen Dosis zurückzukehren. Danach kann der Arzt wieder beginnen, die Dosis zu senken, allerdings langsamer als zuvor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Menschen treten erhöhte Paroxetin-Plasmaspiegel auf, der Schwankungsbereich der Plasmaspiegel überlappt jedoch mit dem bei jüngeren Erwachsenen gemessenen Bereich. Die Anfangsdosis ist so zu wählen wie vorstehend für erwachsene Patienten angegeben. Eine Erhöhung der Dosis kann in einigen Fällen sinnvoll sein, jedoch sollte die Höchstdosis 40 mg pro Tag nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche (7–17 Jahre)

Paroxetin sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen angewendet werden, da in kontrollierten klinischen Studien ein erhöhtes Risiko von suizidalem und feindseligem Verhalten festgestellt wurde. Außerdem wurde in diesen Studien kein ausreichender Wirksamkeitsnachweis erbracht (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder unter 7 Jahren

Die Anwendung von Paroxetin ist bei Kindern unter 7 Jahren bisher nicht untersucht worden. Solange die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in dieser Altersgruppe nicht belegt ist, sollte Paroxetin nicht angewendet werden.

Patienten mit Nieren-/Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) oder mit Leberinsuffizienz treten erhöhte Paroxetin-Plasmakonzentrationen auf. In diesen Fällen ist eine Dosis auf den unteren Bereich der empfohlenen Spanne zu begrenzen.

4.3 Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Paroxetin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Paroxetin ist kontraindiziert in Kombination mit Monoaminoxidase-

(MAO-)Hemmern. In Ausnahmefällen kann Linezolid (ein Antibiotikum, das als reversibler, nicht-selektiver MAO-Hemmer wirkt) in Kombination mit Paroxetin gegeben werden, sofern Möglichkeiten zur engmaschigen Überwachung des Patienten auf Symptome des Serotonin-Syndroms sowie zur Blutdruckkontrolle gegeben sind (siehe Abschnitt 4.5). Die Behandlung mit Paroxetin kann zu folgenden Zeitpunkten begonnen werden:

- zwei Wochen nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers oder

- frühestens 24 Stunden nach Absetzen eines reversiblen MAO-Hemmers (z. B. Moclobemid, Linezolid)

Zwischen dem Ende einer Therapie mit Paroxetin und dem Beginn der Einnahme eines MAO-Hemmer ist mindestens eine Woche Abstand einzuhalten.

Paroxetin darf nicht in Kombination mit Thioridazin angewendet werden, da Paroxetin, wie auch andere Arzneimittel, die das Leberenzym CYP450 2D6 hemmen, die Plasmakonzentration von Thioridazin erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.5). Thioridazin allein kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung mit schweren ventrikulären Arrhythmien wie Torsades de Pointes und plötzlichem Tod führen.

Paroxetin darf nicht in Kombination mit Pimozid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Behandlung mit Paroxetin ist erst zwei Wochen nach dem Ende einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer bzw. 24 Stunden nach dem Ende einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer vorsichtig einzuleiten. Die Dosis ist schrittweise zu steigern, bis die optimale Wirkung erzielt wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Paroxetin sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient sorgfältig auf suizidale Symptome zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn der Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Paroxetin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Paroxetin wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Serotoninsyndrom/Malignes neuroleptisches Syndrom

In seltenen Fällen kann sich in Verbindung mit einer Paroxetinbehandlung ein Serotoninsyndrom oder ein dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelndes Bild entwickeln, vor allem bei gleichzeitiger Verabreichung anderer serotonerger und/oder neuroleptischer Arzneimittel. Da diese Syndrome zu möglicherweise lebensbedrohlichen Zuständen führen können, sollte die Behandlung mit Paroxetin abgesetzt werden und eine unterstützende symptomatische Behandlung ist einzuleiten, wenn entsprechende Ereignisse eintreten (gekennzeichnet durch eine Reihe gemeinsam auftretender Symptome wie Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, vegetative Instabilität mit möglicherweise rasch schwankenden Vitalparametern, mentalen Zustandsänderungen einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit oder extreme Agitiertheit mit Progression zu Delirium oder Koma). Wegen der Gefahr eines Serotoninsyndroms sollte Paroxetin nicht in Kombination mit Serotonin-Vorläufern wie L-Trypthophan oder Oxitriptan angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Manie

Wie alle Antidepressiva ist Paroxetin bei Patienten mit manischen Episoden in der Vorgeschichte nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden. Wenn ein Patient in eine manische Phase übergeht, ist die Behandlung mit Paroxetin abzusetzen.

Knochenbrüche

Epidemiologische Studien zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen bei Patienten, die bestimmte Antidepressiva erhalten, einschließlich SSRIs wie Paroxetin. Dieses Risiko tritt während der Behandlung auf und während der ersten Therapiemonate am größten.

Nieren-/Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit Leberinsuffizienz ist Paroxetin nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann die Behandlung mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer die Blutzuckereinstellung verändern. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden.

Epilepsie

Wie alle Antidepressiva ist Paroxetin bei Patienten mit Epilepsie nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden.

Krampfanfälle

Die Inzidenz von Krampfanfällen beträgt weniger als 0,1 % aller mit Paroxetin behandelten Patienten. Beim Auftreten von Krampfanfällen ist die Behandlung mit dem Arzneimittel abzubrechen.

Elektrokrampftherapie

Bisher gibt es erst wenig klinische Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Paroxetin und einer Elektrokrampftherapie.

Glaukom

Wie andere selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer kann Paroxetin Mydriasis verursachen und ist deshalb bei Patienten mit bestehendem Engwinkelglaukom oder mit Glaukom in der Vorgeschichte nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardialen Erkrankungen sind die üblichen Vorsichtsmaßnahmen zu beachten.

Hyponatriämie

In seltenen Fällen ist Hyponatriämie aufgetreten, vorwiegend bei älteren Patienten. Vorsicht ist auch bei Patienten geboten, die z. B. aufgrund der gleichzeitigen Einnahme anderer Arzneimittel oder einer Zirrhose einem erhöhten Risiko für eine Hyponatriämie unterliegen. Die Hyponatriämie ist im Allgemeinen nach Absetzen von Paroxetin reversibel.

Hämorrhagien

Es sind Fälle von Hautblutungen wie Ekchymosen und Purpura während einer Behandlung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern aufgetreten. Auch andere Hämorrhagien, wie z. B. gastrointestinale Blutungen, sind aufgetreten. Bei älteren Patienten ist das Risiko möglicherweise erhöht.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die zusätzlich zum selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer mit oralen Antikoagulanzien oder mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen oder das Blutungsrisiko erhöhen (z. B. atypische Antipsychotika wie Clozapin, Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Entzündungshemmer, COX-2-Hemmer), sowie bei Patienten mit hämorrhagischen Erkrankungen in der Vorgeschichte oder mit sonstigen für Blutungen prädisponierenden Faktoren.

Wechselwirkung mit Tamoxifen

Paroxetin kann zu einer verringerten Wirksamkeit von Tamoxifen führen (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, dass der verschreibende Arzt die Verwendung eines anderen Antidepressivums mit minimaler CYP2D6-Aktivität in Betracht zieht.

Absetzsymptome nach Ende der Behandlung mit Paroxetin

Nach Beendigung der Therapie treten häufig Absetzsymptome auf, besonders wenn das Absetzen von Paroxetin abrupt erfolgt (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten unerwünschte Ereignisse nach Ende der Behandlung bei 30 % der mit Paroxetin behandelten Patienten auf, verglichen mit 20 % der Patienten, die Placebo erhielten. Diese Absetzsymptome sind nicht damit gleichzusetzen, dass das Arzneimittel suchterzeugend wirkt oder zur Abhängigkeit führt.

Die Gefahr von Absetzsymptomen kann von verschiedenen Faktoren wie der Behandlungsdauer und Dosierung sowie der Geschwindigkeit der Dosisreduzierung abhängig sein.

Berichtet wurden Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesie, Stromschlaggefühl und Tinnitus), Schlafstörungen (einschließlich intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen. Im Allgemeinen sind diese Symptome gering- bis mittelgradig ausgeprägt, bei einigen Patienten können sie jedoch auch stark ausgeprägt sein. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Ende der Behandlung auf, in sehr seltenen Fällen wurde jedoch auch nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis von solchen Symptomen berichtet.

Im Allgemeinen sind die Symptome selbstlimitierend und klingen innerhalb von zwei Wochen ab, bei einzelnen Personen können sie jedoch auch länger andauern (zwei bis drei Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit Paroxetin ausschleichend durch schrittweise Verringerung der Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten, je nach Bedarf des Patienten, zu beenden (siehe Abschnitt 4.2, Absatz „Absetzsymptome nach Ende der Behandlung mit Paroxetin“).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Serotonerge Wirkstoffe

Wie bei anderen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern kann die gleichzeitige Verabreichung von serotonergen Arzneimitteln zum Auftreten von 5-HT-assoziierten Wirkungen führen (Serotoninsyndrom: siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten und engmaschigere klinische Überwachung ist erforderlich, wenn Arzneimittel wie L-Tryptophan, Triptane, Tramadol, Linezolid, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Lithium oder Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) zusammen mit Paroxetin angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls bei Fentanyl geboten, das als Narkosemittel oder zur Behandlung chronischer Schmerzen verwendet wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin und MAO-Hemmern ist wegen der Gefahr eines Serotoninsyndroms kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Pimozid

Auf durchschnittlich das 2,5-Fache erhöhte Pimozid-Konzentrationen sind in einer Studie zu einer niedrigen Einzeldosis Pimozid (2 mg) in Kombination mit 60 mg Paroxetin gemessen worden. Dies ist möglicherweise auf die bekannte inhibitorische Wirkung von Paroxetin auf CYP2D6 zurückzuführen. Da Pimozid einen niedrigen therapeutischen Index besitzt und bekanntermaßen die QT-Zeit verlängern kann, ist die gleichzeitige Gabe von Pimozid und Paroxetin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel-metabolisierende Enzyme

Metabolisierung und Pharmakokinetik von Paroxetin können durch die Aktivierung oder Hemmung arzneimittelabbauender Enzyme beeinflusst werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Paroxetin und einem bekannten Inhibitor arzneimittelabbauender Enzyme ist zu erwägen, eine Dosis im unteren Bereich der empfohlenen Spanne zu wählen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Paroxetin zusammen mit einem bekanntermaßen enzyminduzierend wirkenden Arzneimittel (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin) oder mit Fosamprenavir/ Ritonavir gilt eine Anpassung der Anfangsdosierung als nicht notwendig. Jegliche Anpassung der Paroxetindosis (nach der Einleitung oder nach Absetzen eines enzyminduzierenden Arzneimittels) sollte sich nach den klinischen Auswirkungen (Wirksamkeit und Verträglichkeit) richten.

Fosamprenavir/Ritonavir

Die gleichzeitige Gabe von Fosamprenavir/Ritonavir 700/100 mg zweimal täglich und Paroxetin 20 mg täglich über 10 Tage bewirkte bei gesunden Probanden einen signifikanten Rückgang des Paroxetin-Plasmaspiegels um ca. 55 %. Der Plasmaspiegel von Fosamprenavir/Ritonavir lag während der gleichzeitigen Verabreichung mit Paroxetin im Bereich der Referenzwerte aus anderen Studien, was darauf hindeutet, dass Paroxetin keine signifikanten Auswirkungen auf die Metabolisierung von Fosamprenavir/Ritonavir hat. Zu den Auswirkungen der langfristigen gleichzeitigen Gabe von Paroxetin und Fosamprenavir/Ritonavir über einen längeren Zeitraum als 10 Tage liegen keine Daten vor.

Procyclidin

Die tägliche Einnahme von Paroxetin bewirkt einen signifikanten Anstieg des Plasmaspiegels von Procyclidin. Falls anticholinerge Effekte auftreten, ist die Procyclidin-Dosis zu reduzieren.

Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin, Natriumvalproat

Die gleichzeitige Anwendung scheint keinen Einfluss auf das pharmakokinetische/pharmakodynamische Profil bei Patienten mit Epilepsie zu haben.

Hemmung des hepatischen Cytochrom-P450-Enzyms CYP2D6 durch Paroxetin

Wie andere Antidepressiva, einschließlich anderer selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, hemmt Paroxetin das hepatische Cytochrom-P450-Enzym CYP2D6. Die Hemmung von CYP2D6 kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel führen, die ebenfalls über dieses Enzym verstoffwechselt werden. Hierzu zählen bestimmte trizyklische Antidepressiva (z. B. Clomipramin, Nortriptylin und Desipramin), Neuroleptika vom Phenothiazintyp (z. B. Perphenazin und Thioridazin, siehe Abschnitt 4.3), Risperidon, Atomoxetin, bestimmte Typ-Ic-Antiarrhythmika (z. B. Propafenon und Flecainid) und Metoprolol. Aufgrund der geringen therapeutischen Breite von Metoprolol bei Herzinsuffizienz wird die gleichzeitige Gabe von Paroxetin und Metoprolol in dieser Indikation nicht empfohlen.

Tamoxifen ist ein Prodrug, das eine metabolische Aktivierung durch CYP2D6 benötigt. Die Hemmung von CYP2D6 durch Paroxetin kann zu verringerten Plasmakonzentrationen eines aktiven Metaboliten und dadurch zu einer verringerten Wirksamkeit von Tamoxifen führen, besonders bei extensiven Metabolisierern. Es wird empfohlen, dass der verschreibende Arzt die Verwendung eines anderen Antidepressivums mit minimaler CYP2D6-Aktivität in Betracht zieht.

Alkohol

Wie bei anderen psychotropen Arzneimitteln ist der Patient darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Paroxetin Alkoholkonsum zu vermeiden.

Orale Antikoagulanzien

Es können pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Paroxetin und oralen Antikoagulanzien auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin und oralen Antikoagulanzien kann zu einer erhöhten antikoagulatorischen Aktivität und Blutungsneigung führen. Daher ist Paroxetin bei Patienten, die mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden, nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidale Antirheumatika und Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregationshemmer

Es können pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Paroxetin und nichtsteroidalen Antirheumatika /Acetylsalicylsäure auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin und nichtsteroidalen Antirheumatika /Acetylsalicylsäure kann zu einer erhöhten Blutungsneigung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, mit oralen Antikoagulanzien oder mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen oder das Blutungsrisiko erhöhen (z. B. atypische Antipsychotika wie Clozapin, Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Entzündungshemmer, COX-2-Hemmer), sowie bei Patienten mit hämorrhagischen Erkrankungen in der Vorgeschichte oder mit sonstigen für Blutungen prädisponierenden Faktoren.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Einige epidemiologische Studien deuten auf ein geringfügig erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen, insbesondere kardiovaskulärer Art (z.B. ventrikuläre- [mehrheitlich] und atriale Septumdefekte) im Zusammenhang mit der Anwendung von Paroxetin im ersten Trimenon hin. Der Mechanismus ist nicht bekannt. Die Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für eine kardiovaskuläre Fehlbildung beim Kind nach Paroxetin-Exposition der Mutter unter 2/100 liegt, verglichen mit einer erwarteten Rate für derartige Fehlbildungen von ca. 1/100 in der Allgemeinbevölkerung. Die verfügbaren Daten liefern keine Hinweise auf eine insgesamt erhöhte Rate angeborener Fehlbildungen.

Paroxetin sollte während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation angewendet werden. Bei Patientinnen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, muss der verschreibende Arzt die weiteren zur Verfügung stehenden Therapieoptionen abwägen. Ein abruptes Absetzen von Paroxetin während der Schwangerschaft ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2, Absatz „Absetzsymptome nach Ende der Behandlung mit Paroxetin“).

Wenn die Anwendung von Paroxetin bei der Mutter bis in späte Stadien der Schwangerschaft (insbesondere im letzten Trimenon) fortgesetzt wird, ist das Neugeborene zu überwachen.

Folgende Symptome können beim Neugeborenen nach der Anwendung von Paroxetin in den späten Stadien der Schwangerschaft auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, instabile Körpertemperatur, Schwierigkeiten beim Trinken, Erbrechen, Hypoglykämie, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie, Tremor, nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, ständiges Schreien, Schläfrigkeit und Schlafstörungen. Diese Symptome können entweder auf serotonerge Effekte oder auf Absetzsymptome zurückzuführen sein. In der Mehrzahl der Fälle setzen die Komplikationen unmittelbar oder sehr bald (weniger als 24 Stunden) nach der Geburt ein.

Epidemiologische Daten haben nahe gelegt, dass die Einnahme von SSRI in der Schwangerschaft, insbesondere in der späten Schwangerschaft, zu einem erhöhten Risiko einer persistierenden pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) führen kann. Das beobachtete Risiko lag ungefähr bei 5 Fällen je 1000 Schwangerschaften. In der allgemeinen Bevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN je 1000 Schwangerschaften auf.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, lassen aber nicht auf direkte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Paroxetin tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die in publizierten Studien angegebenen Serumkonzentrationen bei gestillten Kindern lagen entweder unter der Nachweisgrenze (<2 ng/ml) oder waren sehr niedrig (<4 ng/ml). Bei diesen Kindern wurden keine Anzeichen von Arzneimittelwirkungen beobachtet. Da mit keinen Auswirkungen zu rechnen ist, kann das Stillen erwogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Paroxetin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass die Therapie mit Paroxetin nicht mit einer Beeinträchtigung der kognitiven oder psychomotorischen Funktion verbunden ist. Dennoch ist der Patient, wie bei allen psychoaktiven Arzneimitteln, auf eine mögliche Beeinflussung seiner Fähigkeit, am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, hinzuweisen.

Auch wenn Paroxetin die Beeinträchtigung der geistigen und motorischen Funktionen durch Alkohol nicht weiter verstärkt, ist von gleichzeitigem Alkoholkonsum während der Behandlung mit Paroxetin generell abzuraten.

4.8 Nebenwirkungen

Einige der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen können im weiteren Behandlungsverlauf im Schweregrad und in der Häufigkeit abnehmen und müssen nicht zwingend zum Abbruch der Behandlung führen. Unerwünschte Arzneimittelreaktionen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitsgruppen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), einschließlich Einzelfälle, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: anormale Blutungen, überwiegend der Haut und der Schleimhäute (vor allem
Ekchymosen)

Sehr selten: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen (einschließlich Urtikaria und Angioödem)

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: erhöhter Cholesterinspiegel, Appetitverlust

Selten: Hyponatriämie

Hyponatriämie wurde überwiegend bei älteren Patienten beobachtet und ist in einigen Fällen auf ein Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) zurückzuführen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, ungewöhnliche Träume (einschließlich

Albträume)

Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzinationen

Selten: manische Reaktionen, Angst, Depersonalisation, Panikattacken, Akathisie (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht bekannt: Suizidgedanken, suizidales Verhalten

Fälle von suizidalem Verhalten während der Therapie mit Paroxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4)

Diese Symptome können auch durch die zugrunde liegende Erkrankung verursacht sein.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen

Gelegentlich: extrapyramidale Störungen

Selten: Krampfanfälle, Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Sehr selten: Serotonin-Syndrom (mögliche Symptome: Agitiertheit, Verwirrtheit, Diaphorese, Halluzinationen, Hyperreflexie, Myoklonus, Schüttelfrost, Tachykardie, Tremor)

Es sind Fälle von extrapyramidalen Störungen einschließlich orofazialer Dystonie beobachtet worden. Die Symptome traten gelegentlich bei Patienten mit zugrunde liegenden Bewegungsstörungen oder mit gleichzeitiger Neuroleptikabehandlung auf.

Augenerkrankungen

Häufig: verschwommenes Sehen

Gelegentlich: Mydriasis (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten: akutes Glaukom

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Nicht bekannt: Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Sinustachykardie

Selten: Bradykardie

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: vorübergehender Anstieg oder Abfall des Blutdrucks, orthostatische Hypotonie

Nach der Behandlung mit Paroxetin wurde vorübergehender Blutdruckanstieg oder -abfall beobachtet, meist bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie oder Angst.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Gähnen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Obstipation, Diarrhö, Erbrechen, Mundtrockenheit

Sehr selten: gastrointestinale Blutungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Anstieg der Leberenzymwerte

Sehr selten: Lebererkrankungen (z. B. Hepatitis, gelegentlich in Verbindung mit Ikterus
und/oder Leberversagen)

Es wurden Fälle von erhöhten Leberenzymwerten berichtet. Sehr selten wurden in der Postmarketing-Phase Lebererkrankungen (z. B. Hepatitis, gelegentlich in Verbindung mit Ikterus und/oder Leberversagen) gemeldet. Bei anhaltender Erhöhung der Leberfunktionswerte ist das Absetzen von Paroxetin zu erwägen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Schwitzen

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus

Sehr selten: Lichtempfindlichkeitsreaktionen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnverhaltung, Harninkontinenz

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Störung der Sexualfunktion

Selten: Hyperprolaktinämie/Galaktorrhoe

Sehr selten: Priapismus

Erkrankungen der Skelettmuskulatur

Selten: Arthralgie, Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Gewichtszunahme

Sehr selten: periphere Ödeme

Absetzsymptome nach Beendigung der Behandlung mit Paroxetin

Häufig: Schwindel, sensorische Störungen, Schlafstörungen, Angst, Kopfschmerzen

Gelegentlich: Agitiertheit, Übelkeit, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, emotionale Instabilität, Sehstörungen, Palpitationen, Diarrhö, Reizbarkeit.

Nach Absetzen von Paroxetin, insbesondere wenn es abrupt geschieht, treten häufig Absetzsymptome auf. Beobachtet wurden Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesie, Stromschlaggefühl und Tinnitus), Schlafstörungen (einschließlich intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen.

Im Allgemeinen sind diese Symptome gering- bis mittelgradig ausgeprägt und selbstlimitierend, bei einigen Patienten können sie jedoch stärker ausgeprägt sein oder länger andauern. Die Behandlung mit Paroxetin sollte daher durch schrittweise Verringerung der Dosis beendet werden, sobald die Therapie nicht mehr notwendig ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen beobachtete Nebenwirkungen

In klinischen Kurzzeitstudien (bis zu 10–12 Wochen) mit Kindern und Jugendlichen traten die folgenden Nebenwirkungen bei mindestens 2 % der mit Paroxetin behandelten Patienten und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo auf: vermehrtes suizidales Verhalten (einschließlich Suizidversuche und Suizidgedanken), selbstschädigendes Verhalten und erhöhte Feindseligkeit. Suizidgedanken und -versuche wurden vor allem in klinischen Studien bei Jugendlichen mit Episoden einer Major Depression beobachtet. Erhöhte Feindseligkeit trat vor allem bei Kindern mit Zwangsstörung, besonders im Alter unter 12 Jahren, auf. Weitere Symptome, die häufiger in der Paroxetin- als in der Placebo-Gruppe auftraten, waren verminderter Appetit, Tremor, Schwitzen, Hyperkinese, Agitiertheit und emotionale Labilität (einschließlich Weinen und Stimmungsschwankungen).

In Studien, in denen die Therapie ausschleichend beendet wurde, traten während der Ausschleichphase oder nach Absetzen von Paroxetin folgende Symptome bei mindestens 2 % der mit Paroxetin behandelten Patienten und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo auf: emotionale Labilität (einschließlich Weinen, Stimmungsschwankungen, selbstschädigendem Verhalten, Suizidgedanken und -versuchen), Nervosität, Schwindel, Übelkeit und Bauchschmerzen (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Die verfügbaren Daten zur Überdosierung von Paroxetin belegen einen weiten Sicherheitsbereich. Den bisherigen Erfahrungen mit der Überdosierung von Paroxetin zufolge sind zusätzlich zu den in Abschnitt 4.8 aufgeführten Symptomen Erbrechen, Fieber und unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet worden. In der Regel erholten sich die Patienten ohne schwerwiegende Folgezustände selbst nach Einnahme von 2.000 mg Paroxetin allein. Ereignisse wie Koma und EKG-Veränderungen wurden gelegentlich beobachtet und führten in sehr seltenen Fällen zum Tod, überwiegend dann, wenn Paroxetin zusammen mit anderen psychotropen Arzneimitteln (mit oder ohne Alkohol) eingenommen wurde.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie sollte aus Allgemeinmaßnahmen bestehen, wie sie generell bei Überdosierung mit Antidepressiva angezeigt sind. Gegebenenfalls ist der Magen durch forciertes Erbrechen und/oder durch eine Spülung zu leeren. Die Gabe von 20 bis 30 Gramm Aktivkohle kann, wenn möglich, innerhalb von wenigen Stunden nach der Einnahme der Überdosis in Erwägung gezogen werden, um die Absorption von Paroxetin zu verringern. Eine unterstützende Behandlung mit häufiger Kontrolle der Vitalzeichen und sorgfältiger Überwachung ist ebenfalls angezeigt. Die Behandlung des Patienten sollte sich nach den klinischen Erfordernissen richten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva – Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

ATC-Code: N06A B05

Wirkungsmechanismus

Paroxetin ist ein potenter und selektiver Wiederufnahmehemmer von 5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin), dessen antidepressive Wirkung und Wirksamkeit bei der Behandlung von Zwangsstörungen, sozialer Angststörung/sozialer Phobie, generalisierter Angststörung, posttraumatischer Belastungsstörung und Panikstörung durch die spezifische Hemmung der Aufnahme von 5-HT in die Gehirnneuronen erklärt wird.

Paroxetin ist chemisch nicht mit trizyklischen, tetrazyklischen oder anderen verfügbaren Antidepressiva verwandt.

Paroxetin hat eine geringe Affinität zu muskarinartigen cholinergen Rezeptoren. Tierstudien weisen auf geringe anticholinerge Eigenschaften hin. In Übereinstimmung mit diesem selektiven Aktivitätsprofil hat Paroxetin auch in in-vitro-Studien (im Gegensatz zu trizyklischen Antidepressiva) geringe Affinität zu alpha₁-, alpha₂- und beta-Adreno-, Dopamin-(D₂-), 5-HT₁-, 5-HT₂- und Histamin-(H₁-)Rezeptoren gezeigt. Diese fehlende Interaktion mit postsynaptischen Rezeptoren in vitrowird durch in-vivo-Studien bestätigt, die das Fehlen von ZNS-inhibitorischen und hypotensiven Eigenschaften belegen.

Pharmakodynamische Effekte

Paroxetin beeinträchtigt nicht die psychomotorischen Funktionen und verstärkt nicht die dämpfenden Wirkungen von Ethanol.

Wie andere selektive 5-HT-Wiederaufnahmehemmer auch verursacht Paroxetin Symptome einer übermäßigen Stimulation des 5-HT-Rezeptors, wenn es Tieren verabreicht wird, die zuvor Monoaminoxidase- (MAO-Hemmer) oder Tryptophan erhalten haben.

Verhaltensstudien und EEG-Studien zeigen, dass Paroxetin in Dosen, die im Allgemeinen höher als die zur Hemmung der 5-HT-Aufnahme benötigten Dosen sind, schwach aktivierend wirkt. Diese aktivierenden Eigenschaften sind in ihrer Art nicht amphetaminähnlich. Tierstudien deuten darauf hin, dass Paroxetin vom Herz-Kreislauf-System gut vertragen wird. Paroxetin verursacht bei gesunden Probanden keine klinisch signifikanten Änderungen des Blutdrucks, der Herzfrequenz oder des EKG.

Studien deuten darauf hin, dass Paroxetin im Vergleich zu Antidepressiva, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen, eine weitaus geringere Neigung hat, die antihypertensive Wirkung von Guanethidin zu hemmen.

In der Behandlung von depressiven Erkrankungen ist die Wirksamkeit von Paroxetin vergleichbar mit der von Standardantidepressiva. Es liegen auch Hinweise darauf vor, dass Paroxetin für Patienten, die auf eine Standardtherapie nicht angesprochen haben, von therapeutischem Nutzen sein könnte.

Die morgendliche Einnahme von Paroxetin ist mit keinen negativen Folgen für die Schlafqualität oder -dauer verbunden. Der Patient wird als Folge seines Ansprechens auf die Paroxetintherapie in der Regel sogar besser schlafen.

Analyse zur Suizidalität bei Erwachsenen

Eine Paroxetin-spezifische Analyse einer plazebokontrollierten Studie an Erwachsenen mit psychiatrischen Erkrankungen ergab eine Häufung suizidalen Verhaltens bei jungen Erwachsenen (18–24 Jahre) unter Paroxetin im Vergleich zu Plazebo (2,19 % vs. 0,92 %). Bei den Patienten höheren Alters war kein solcher Anstieg zu verzeichnen. Bei Erwachsenen mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) war die Häufigkeit suizidalen Verhaltens unter Paroxetin höher als unter Plazebo (0,32 % vs. 0,05 %); in allen Fällen handelte es sich um Suizidversuche. Die unter Paroxetin verübten Versuche (8 von 11) entfielen wiederum mehrheitlich auf junge Erwachsene (siehe Abschnitt 4.4).

Dosis-Wirkungs-Zusammenhang

Bei den Studien mit fester Dosis ergab sich eine flache Dosis-Response-Kurve, die keinen Hinweis darauf lieferte, dass eine höhere Dosis als die empfohlene einen Wirksamkeits-Zusatznutzen erbringen würde. Es liegen jedoch auch einige klinische Daten vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosissteigerung für einige Patienten von Nutzen sein könnte.

Wirksamkeit bei Langzeitbehandlung

Die Wirksamkeit von Paroxetin bei Langzeitbehandlung von Depressionen wurde in einer 52-wöchigen Erhaltungsstudie zur Rückfallprophylaxe nachgewiesen: 12 % der Patienten in der Paroxetin-Gruppe (20–40 mg täglich) erlitten einen Rückfall, in der Placebo-Gruppe waren es 28 %.

Die Wirksamkeit von Paroxetin bei Langzeitbehandlung von Zwangsstörungen wurde in drei 24-wöchigen Erhaltungsstudien zur Rückfallprophylaxe nachgewiesen: In einer der drei Studien wurde ein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von Rückfällen unter Paroxetin (38 %) und Placebo (59 %) erreicht.

Die Wirksamkeit von Paroxetin bei Langzeitbehandlung von Panikstörungen wurde in einer 24-wöchigen Erhaltungsstudie zur Rückfallprophylaxe nachgewiesen: 5 % der Patienten in der Paroxetin-Gruppe (10–40 mg täglich) erlitten einen Rückfall, in der Placebo-Gruppe waren es 30 %. Eine Erhaltungsstudie von 36 Wochen Dauer unterstützte diese Ergebnisse.

Die Wirksamkeit bei Langzeitbehandlung von sozialer Phobie, generalisierter Angststörung und posttraumatischer Belastungsstörung ist nicht hinreichend belegt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Paroxetin wird nach oraler Einnahme gut resorbiert und unterliegt einer First-Pass-Metabolisierung. Aufgrund dieser First-Pass-Metabolisierunggelangt weniger Paroxetin in den systemischen Kreislauf als ursprünglich aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wurde. Bei höherer Körperbelastung durch höhere Einzeldosen oder wiederholte Einnahme stellen sich eine partielle Sättigung des First-Pass-Effekts und ein Rückgang der Plasma-Clearance ein. Dadurch steigt der Paroxetin-Plasmaspiegel überproportional an. Die pharmakokinetischen Parameter verlaufen mithin nicht konstant, die Kinetik ist nichtlinear. Die Nichtlinearität ist aber im Allgemeinen gering ausgeprägt und auf die Patienten beschränkt, die unter niedrigen Dosen niedrige Plasmaspiegel aufweisen. Die Steady-State-Konzentration wird 7–14 Tage nach Beginn der Behandlung mit Darreichungsformen mit sofortiger oder verzögerter Wirkstofffreisetzung erreicht. Die Pharmakokinetik scheint sich während der Langzeitbehandlung nicht zu verändern.

Verteilung

Paroxetin verteilt sich umfassend im Gewebe; pharmakokinetische Berechnungen deuten darauf hin, dass lediglich 1 % des im Körper vorhandenen Wirkstoffs im Plasma vorliegt. Rund 95 % des vorhandenen Paroxetins liegen im therapeutischen Konzentrationsbereich proteingebunden vor. Zwischen Paroxetin-Plasmaspiegel und der klinischen Wirksamkeit wurde keine Korrelation festgestellt (in Bezug auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen).

Ein Übertritt in die Muttermilch und, im Tierversuch, auf den Fetus, findet in geringen Mengen statt.

Metabolisierung

Die Haupt-Stoffwechselprodukte von Paroxetin sind polare, konjugierte Oxidations- und Methylierungsprodukte, die einer raschen Clearance unterliegen. In Anbetracht ihrer relativ unerheblichen pharmakologischen Aktivität ist es äußerst unwahrscheinlich, dass die Metaboliten zu den therapeutischen Wirkungen von Paroxetin beitragen.

Die Metabolisierung beeinträchtigt nicht die selektive Wirkung von Paroxetin auf die Aufnahme von 5-HT in die Neuronen.

Ausscheidung

Der Anteil Paroxetin, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, liegt im Allgemeinen unter 2 % der eingenommenen Dosis, während für die Metaboliten dieser Anteil bei ungefähr 64 % liegt. Rund 36 % der Dosis werden – vermutlich über die Galle – mit dem Stuhl ausgeschieden; hiervon ist weniger als 1 % unverändertes Paroxetin. Paroxetin wird also nahezu vollständig durch Metabolisierung eliminiert.

Die Ausscheidung der Metaboliten verläuft in zwei Phasen, deren erste das Resultat des First-Pass-Metabolismus ist, die zweite die systemische Elimination des Wirkstoffs.

Die Eliminationshalbwertszeit ist variabel, beträgt aber in der Regel etwa einen Tag.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten und Patienten mit Nieren-/Leberfunktionsstörung:

Bei älteren Menschen sowie bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder mit Leberfunktionsstörungen können erhöhte Paroxetin-Plasmaspiegel auftreten, der Schwankungsbereich der Plasmaspiegel überlappt sich jedoch mit dem bei gesunden Erwachsenen gemessenen Bereich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Untersuchungen sind mit Rhesusaffen und Albinoratten durchgeführt worden, bei denen die Verstoffwechselung von Paroxetin auf ähnliche Weise erfolgt wie beim Menschen. Wie es bei einer lipophilen Aminverbindung, einschließlich trizyklischer Antidepressiva, zu erwarten ist, wurde bei den Ratten Phospholipidose festgestellt. Bei den Primaten wurde nach bis zu einjähriger Behandlung mit Dosen, die das Sechsfache der empfohlenen therapeutischen Dosis betrugen, keine Phospholipidose gefunden.

Karzinogenität

Studien an Ratten und Mäusen über zwei Jahre ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial von Paroxetin.

Gentoxizität

In einer Testreihe von in-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests wurden keine genotoxischen Wirkungen beobachtet.

In Reproduktionsstudien an Ratten sind bei männlichen und weiblichen Tieren Fertilitätsstörungen aufgetreten. Bei Ratten wurden eine erhöhte Sterblichkeit und eine verzögerte Ossifikation des Nachwuchses festgestellt. Die letzteren Wirkungen waren wahrscheinlich auf maternale Toxizität zurückzuführen und werden nicht als direkte Wirkung auf den Fetus/das Neugeborene angesehen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern

Calciumhydrogenphosphat

Povidon K30

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Titandioxid (E171)

Methylcellulose

Macrogol 400

Polysorbat 80

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente PVC-/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen.

Opak-weiße PVC-/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen.

Paroxetin-TEVA^®20 mg Filmtabletten

Blisterpackungen in Umkartons mit 20, 50 oder 100 Filmtabletten.

Paroxetin-TEVA^®30 mg Filmtabletten

Blisterpackungen in Umkartons mit 20, 50 oder 100 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA Generics GmbH

Kandelstraße 10

D-79199 Kirchzarten

Tel.: +49 7661 984510

Fax.: +49 7661 984514

8. Zulassungsnummern

70381.00.00

70382.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

28.04.08

10. Stand der Information

04/2010

11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig