Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Paspertin® 50mg/10ml Ampullen

50 mg Metoclopramidhydrochlorid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Ampulle mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 52,7mg Metoclopramidhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 50mg Metoclopramidhydrochlorid bzw. 44,5mg Metoclopramid).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Ampullen mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Procainamidderivat mit antiemetischen und Magen-Darm-Motilitätsfördernden Eigenschaften.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hochdosierte Metoclopramidtherapie bei Übelkeit und Erbrechen durch Zytostatika.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit vom Arzt nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

½ Stunde vor der Basistherapie (Zytostatikainfusion) und dann in zweistündigen Abständen je 2 mg Metoclopramidhydrochlorid pro Kilogramm Körpergewicht bis zu einer Gesamtdosis von 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Einzeldosis sollte in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung im Verlauf von 15 Minuten infundiert werden. Die letzte Dosis kann auch später, etwa 3 Stunden nach der vorhergegangenen Infusion, appliziert werden.

Ein anderes Dosierungsschema ist die Gabe von 1 (0,5) mg/kg pro Stunde, beginnend 2 Stunden vor der Zytostatikagabe, danach 0,5 (0,25) mg/kg pro Stunde über 24 Stunden als Dauerinfusion.

Das Infusionslösungskonzentrat muss mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und intravenös (i. v.) infundiert werden.

Die Dauer der Anwendung von Paspertin^®50mg/10ml Ampullen richtet sich nach der Dauer der Zytostatika-Behandlung.

Hinweis:

Eine längere Behandlungsdauer mit Paspertin^®50mg/10ml Ampullen wird nicht empfohlen, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von potentiell irreversiblen Spätdyskinesien besteht (siehe auch „4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und „4.8 Nebenwirkungen“).

4.3 Gegenanzeigen

Paspertin^®50mg/10ml Ampullen dürfen nicht angewendet werden bei:

Vorsicht ist geboten, wenn die Stimulation der Magen-Darm-Bewegungen zur Verschlimmerung der Grunderkrankung führen könnte, wie z.B. bei Blutungen im Magen-Darm-Bereich.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder bis zu 14 Jahren sollten von der hochdosierten Infusionsbehandlung ausgeschlossen werden.

Bei Jugendlichen ist besonders auf Nebenwirkungen zu achten und bei deren Auftreten das Arzneimittel sofort abzusetzen (siehe auch „4.8 Nebenwirkungen“).

Über ein neuroleptisches malignes Syndrom wurde nach der Anwendung von Metoclopramid sowohl in Kombination mit Neuroleptika aber auch als Monotherapie berichtet. Dieses Syndrom kann unter Umständen tödlich verlaufen und muss daher sofort behandelt werden. Anerkannte Therapiemaßnahmen beinhalten die Gabe von Dantrolen und Bromocriptin (siehe auch „4.8 Nebenwirkungen“).

Bei Patienten unter 30 Jahren treten dystonisch-dyskinetische Bewegungsstörungen unter der Einnahme von Metoclopramid häufiger auf.

Parkinsonismus tritt bei älteren Patienten häufiger auf.

Nach zumeist längerer Therapie kann es in sehr seltenen Fällen zur Manifestation von Spätdyskinesien kommen (anhaltende, vielfach irreversible hyperkinetische Syndrome mit abnormen unwillkürlichen Bewegungen vor allem im Bereich von Kiefer- und Gesichtsmuskulatur, aber auch athetoide und ballistische Bewegungen der Extremitäten). Das Risiko der Spätdyskinesien und der Irreversibilität nimmt vermutlich mit der Therapiedauer zu. Eine gesicherte Therapie dieser Symptome ist derzeit nicht bekannt. Auf erste dyskinetische Anzeichen, vorwiegend im lingualen und digitalen Bereich, ist unbedingt zu achten und das Beenden der Therapie in Erwägung zu ziehen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Metoclopramid kann die Resorption von anderen Stoffen verändern, z.B. die von Digoxin und Cimetidin vermindern, die von Levodopa, Paracetamol, verschiedenen Antibiotika (belegt für Tetracyclin, Pivampicillin), Lithium und Alkohol beschleunigen bzw. erhöhen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Paspertin^®50mg/10ml Ampullen und Lithium können erhöhte Lithiumplasmaspiegel auftreten.

Anticholinergica können die Wirkung von Paspertin^®50mg/10ml Ampullen vermindern.

Die systemische Absorption und die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva können bei gleichzeitiger Gabe von Paspertin® 50mg/10ml Ampullen vermindert sein. Zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen werden empfohlen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Paspertin^®50mg/10ml Ampullen und Neuroleptika (wie z.B. Phenothiazinen, Thioxanthenderivaten, Butyrophenonen) können verstärkt extrapyramidale Störungen (z.B. Krampferscheinungen im Kopf-, Hals-, Schulterbereich) auftreten.

Bei gleichzeitiger Gabe von sogenannten Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), vor allem solchen, die bekannt sind für ihre inhibitorische Wirkung auf das Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 (z. B. Fluoxetin, Paroxetin) kann es ebenfalls zu verstärktem Auftreten von extrapyramidalen Symptomen bis hin zu einem sogenannten Serotonin-Syndrom kommen. Auch andere Inhibitoren des Cytochrom P450 Isoenzyms 2D6 können das Potential einer pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Metoclopramid und ein erhöhtes Risiko insbesondere für extrapyramidale Nebenwirkungen aufweisen.

Intravenös verabreichtes Metoclopramid kann die erwünschte Wirkung von Dopamin vermindern.

Die Wirkung von Succinylcholin und anderen Muskelrelaxantien kann durch Paspertin^®50mg/10ml Ampullen verlängert werden.

Bei der gleichzeitigen Behandlung von Metoclopramid mit Tetracyclin und Atovaquon wurde eine signifikante Reduktion der Atovaquon-Plasmakonzentration beobachtet. Bis weitere Daten vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid und Atovaquon nur mit Vorsicht erfolgen.

Diese Angaben können auch für vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangere kommen für die Behandlung nicht in Betracht.

Stillende Mütter sollten von der hochdosierten Infusionsbehandlung ausgeschlossen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol und sedierenden Medikamenten.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten wurde das Auftreten einer Methämoglobinämie unter Anwendung von Metoclopramid beobachtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten wurde über eine Überempfindlichkeit berichtet.

Endokrine Erkrankungen

Nach längerer Anwendung kann es sehr selten zu einer Prolaktinerhöhung, Gynäkomastie, Galaktorrhoe oder Störungen der Regelblutung kommen; dann ist das Präparat abzusetzen.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten wurde das Auftreten von Depressionen unter Anwendung von Metoclopramid beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Unter der Anwendung von Metoclopramid können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Angst und Ruhelosigkeit auftreten.

Im Zusammenhang mit einer Metoclopramidanwendung wurde über verschiedene extrapyramidale Reaktionen (z.B. Akathisie, Dyskinesie, Dystonie) berichtet. Sehr selten wird, ein dyskinetisches Syndrom beobachtet (unwillkürliche krampfartige Bewegungen, besonders im Kopf-, Hals- und Schulterbereich). Diese Nebenwirkung äußert sich z. B. als Blickstarre nach oben oder zur Seite, Verkrampfung der Gesichts oder der Kaumuskulatur, Vorstrecken der Zunge, Verkrampfung der Schlund- und der Zungenmuskulatur, Schiefhaltung oder Verdrehung das Kopfes und des Halses, Überstrecken der Wirbelsäule, Beugekrämpfe der Arme, selten Streckkrämpfe der Beine. Gegenmittel: Biperiden i.v.

Durch die im Vergleich zur sonst üblichen Therapie hohen Dosen unter Paspertin 50mg/10ml Ampullen können evtl. nach mehrtägiger Behandlung ataktische Störungen (ungeordnete Bewegungen) hervorgerufen werden.

Sehr selten wurden zumeist nach Langzeittherapie Parkinsonismus (Tremor, Rigor, Akinese) und teilweise irreversible Spätdyskinesien beschrieben (siehe auch „4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Sehr selten trat unter Anwendung von Metoclopramid ein malignes neuroleptisches Syndrom (charakteristische Zeichen: Fieber, Muskelstarre, Bewußtseins- und Blutdruckveränderungen) auf. Als Sofortmaßnahmen werden empfohlen: Absetzen von Paspertin^®, Kühlung, Dantrolen und/oder Bromocriptin, ausreichende Flüssigkeitszufuhr.

Sehr selten kann Mundtrockenheit auftreten, insbesondere unter hoher Dosierung von Metoclopramid.

Herzerkrankung

Nach parenteraler Gabe von Metoclopramid traten sehr selten Herzrhythmusstörungen auf (supraventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardien und Bradykardien bis hin zur Asystolie) auf.

Gefäßerkrankung

Nach intravenöser Injektion kann es zu einer Blutdrucksenkung kommen. Nach hochdosierter intravenöser Gabe von Metoclopramid traten vereinzelt Blutdrucksteigerungen auf.

Erkrankungen des Gastroinstestinaltrakts

Während der Behandlung mit Metoclopramid kann Durchfall auftreten.

Erkrankungen des Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich kann es zu Hautausschlag kommen.

Bei Jugendlichen ist besonders auf Nebenwirkungen zu achten und bei deren Auftreten das Arzneimittel sofort abzusetzen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Somnolenz, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Unruhe bzw. Unruhesteigerung, Krämpfe, extrapyramidalmotorische Störungen, Störungen der Herz-Kreislauf-Funktion mit Bradykardie und Blutdruckanstieg bzw. ‑abfall. Vereinzelt wurde über das Auftreten einer Methämoglobinämie berichtet.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Antidot: Extrapyramidale Symptome klingen nach langsamer i.v. Gabe von Biperiden ab.

Überwachung der Vitalfunktionen bis zum Abklingen der Symptome.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Prokinetika,

ATC-Code: A03FA01

Metoclopramid ist ein zentraler Dopamin₂- und Serotonin₃-Antagonist. Ferner zeigt es einen peripheren Serotonin₄-Agonismus. Zwei Hauptwirkungen können unterschieden werden: 1. ein antiemetischer Effekt und 2. eine beschleunigte Magenentleerung und Dünndarmpassage.

Die antiemetische Wirkung wird über einen zentralen Angriffspunkt am Hirnstamm (Chemorezeptoren-Triggerzone des Brechzentrums), durch eine Hemmung dopaminerger Neurone sowie einer Hemmung von Serotonin₃-Rezeptoren vermittelt.

Die Motilitätssteigerung wird zum Teil ebenfalls von übergeordneten Zentren gesteuert. Gleichzeitig spielt aber auch ein peripherer Wirkungsmechanismus über eine Aktivierung von Serotonin₄-Rezeptoren und möglicherweise eine Hemmung dopaminerger Rezeptoren des Magens und Dünndarms eine Rolle. Über den Serotonin₄-Agonismus sowie über den peripheren Dopamin₂-Antagonismus werden indirekte cholinerge Eigenschaften an der Ma­gen-Darm-Wand entfaltet.

Die unerwünschten Wirkungen bestehen hauptsächlich in extrapyramidalen Symptomen (unwillkürlichen krampfartigen Bewegungen), denen der Dopaminrezeptoren-blockie­rende Wirkungsmechanismus von Metoclopramid im ZNS zugrunde liegt.

Bei längerdauernder Anwendung kann es wegen des Ausfalls der dopaminergen Hemmung der Prolaktinsekretion zur Erhöhung der Prolaktinkonzentration im Serum kommen. Galaktorrhoen und Störungen des Menstruationszyklus bei Frauen und Gynäkomastie bei Männern sind beschrieben; sie bilden sich nach Absetzen der Medikation zurück.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Verabreichung erfolgte eine rasche initiale Verteilung von Metoclopramid.

Für die Eliminationshalbwertszeit wurden Werte zwischen 2,6 bis 4,6 Stunden ermittelt. Metoclopramid bindet nur geringfügig an Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 2,2 und 3,4 l/kg.

Metoclopramid passiert die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über. Es wird zum Teil unverändert (ca. 20 %), zum anderen Teil nach Metabolisierung in der Leber in Konjugation mit der Glucuron- oder Schwefelsäure über die Niere ausgeschieden.

In einer Pharmakokinetikstudie zur Hochdosistherapie mit Paspertin 50 mg/10 ml wurden folgende Dosierungsregime untersucht:

Dosierungsschema A	Dosierungsschema B
Aufsättigungsinfusion mit 2 mg / kg KG über 2 h	Aufsättigungsinfusion mit 1 mg / kg KG über 2 Stunden
Anschließend Erhaltungsinfusion mit 0,5 mg / kg KG / h über 24 Stunden	Anschließend Erhaltungsinfusion mit 0,25 mg / kg KG / h über 24 Stunden
Fallzahl n = 7	Fallzahl n = 6

Im geprüften Dosisbereich ergab sich ein dosislineares Verhalten ohne Anzeichen von Kumulation. Folgende Daten wurden dabei ermittelt:

Kinetikparameter	Dosierungsschema A	Dosierungsschema B
Maximale Plasmakonzentration Cmax [ng/ml] (Mittelwert) Tmax [h]	983 (±359) 18 (2-26)	491 (± 101) 18 (2-26)
AUC (0-26) [h ng/ml]	18648 (±7059)	9225 (± 1218)
Clearance [1 / h x kg KG]	0,67 (0,33 – 1,04)	0,70 (0,54 – 0,82)
Verteilungsvolumen [1/kg KG]	4,44 (1,94 – 6,54)	4,25 (3,24 – 5,90)
Eliminationshalbwertszeit [h]	4,72 (2,95 – 5,45)	4,42 (3,71 – 5,06)

Tmax = Zeitpunkt der maximalen Konzentration (Zeit nach Infusionsbeginn) ; h = Stunde

AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde an verschiedenen Tierspezies (Maus, Ratte, Hund) geprüft. Das Vergiftungsbild entspricht den unter dem Punkt "4.9 Überdosierung" aufgeführten Symptomen.

b) Chronische Toxizität

Bei subchronischerund chronischerGabe von oralenund intravenösenDosen zeigten sich bei allen Tieren übereinstimmende Vergiftungsbilder: bei Hund und Kaninchen verringerte Futteraufnahme, reduzierte Körpergewichtsentwicklung, Diarrhoe, Leukozytose und Anämie, Erhöhung von LDH und AP, Sedie­rung, Anorexie; bei der Ratte eine Erhöhung von SGOT, SGPT und Gesamtbilirubin.

Die niedrigste toxische Dosis lag nach chronischer Gabe an Ratte und Hund zwischen 11 - 35 mg/kg; der tödliche Dosisbereich dürfte zwischen 35 - 115 mg/ kg per oszu erwarten sein.

Die niedrigste toxische Dosis am Hund lag zwischen 6 - 18 mg/kg i.v., am Kaninchen zwischen 2 - 10 mg/ kg i.v.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Einer ausführlichen Mutagenitätsprüfung wurde Metoclopramid nicht unterzogen.

Untersuchungen zur Mutagenität von Metoclopramid an 3 Bakterienstämmen (Salmonella) erbrachten keinen Hinweis auf mutagene Eigenschaften.

In einer 77-Wochen-Studie zum tumorerzeugenden Potential an Ratten mit oralen Dosen, welche 40‑fach über der humantherapeutischen Dosis lagen, ließen sich mit Ausnahme einer Erhöhung des Prolaktinspiegels keine weiteren Besonderheiten aufzeigen. Auch konnte bisher weder aus klinischen noch epidemiologischen Studien eine Korrelation zwischen chronischer Anwendung prolaktinstimulie­render Substanzen und der Mamma-Tumo­rigenese gefunden werden.

d) Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien wurden an verschiedenen Tierspezies (Maus, Ratte und Kaninchen) durchgeführt. Bis in den höchsten geprüften Dosisbereich (116,2 bzw. 200 mg/kg oral) ergaben sich keine Hinweise auf teratogene oder embryotoxische Eigenschaften.

Dosierungen, die zu einem Anstieg des Prolaktin­spiegels führten, haben bei Ratten re­versible Spermatogenesestörungen verursacht.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen über Metoclopramid im Zusammenhang mit Zytostatika liegen nicht vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Paspertin^®50mg/10ml Ampullen dürfen nicht mit alkalischen Infusionslösungen vermischt werden. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, sollte dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre. Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Die Infusionslösung sollte jeweils vor Gebrauch frisch angesetzt werden. Nur klare, nach Zugabe von Paspertin^®50mg/10ml Ampullen unverfärbte Infusionslösungen verwenden.

Anwendungsfertige Infusionslösungen mit Paspertin^®50mg/10ml Ampullen sind während der üblichen Infusionsdauer stabil (mindestens 24 Stunden).

Nach Anbruch Rest verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die aus der Verpackung entnommenen Ampullen nicht direkter Sonnenbestrahlung aussetzen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3. „Dauer der Haltbarkeit“.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackung mit:

5 Ampullen mit je 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klinikpackung mit:

50 (10x5) Ampullen mit je 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Unverkäufliches Muster mit:

5 Ampullen mit je 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Abbott Arzneimittel GmbH

Hans-Böckler-Allee 20

30173 Hannover

Tel.-Nr.: 0511 / 857-2400

Fax-Nr.: 0511 / 857-3120

E-Mail: abbott.arzneimittel@abbott.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

6577.00.00

9. DATUM DERErteilung der ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

01/10/1985 / 10/04/2006

10. STAND DER INFORMATION

05/2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig