Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK 2 mg/0,625 mg Tabletten

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK 4 mg/1,25 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

2 mg/0,625 g Tabletten

Jede Tablette enthält 2 mg Perindopril (als Tertiärbutylamin-Salz) entsprechend 1,669 mg Perindopril und 0,625 mg Indapamid.

Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 58,47 mg Lactose-Monohydrat.

4 mg/1,25 g Tabletten

Jede Tablette enthält 4 mg Perindopril (als Tertiärbutylamin-Salz) entsprechend 3,338 mg Perindopril und 1,25 mg Indapamid.

Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 58,47 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

2 mg/0,625 mg Tabletten:

Weiße, stäbchenförmige Tabletten mit einer Bruchkerbe und auf einer Seite mit der Prägung "P" auf der einen Hälfte und der Prägung "I" auf der anderen Hälfte.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4 mg/1,25 mg Tabletten:

Weiße, stäbchenförmige Tabletten mit der Prägung "PI" auf der einen Seite und einer glatten Fläche auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit Perindopril allein nicht ausreichend eingestellt werden kann.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die übliche Dosierung beträgt eine Tablette PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK 2/0,625 mg pro Tag, vorzugsweise morgens und vor einer Mahlzeit. Die Dosis sollte entsprechend dem Patientenprofil und dem Ansprechen des Blutdrucks auf die Behandlung angepasst werden. Wenn keine Blutdruckregulation erzielt wird, kann die Dosis auf eine Tablette PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK 4/1,25 mg erhöht werden.

Falls klinisch angebracht, kann ein direkter Umstieg von einer Monotherapie mit Perindopril auf PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK in Erwägung gezogen werden. Eine individuelle Dosistitration mit den einzelnen Wirkstoffen kann erforderlich sein.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Unter Berücksichtigung der erzielten Blutdruckregulation und der Nierenfunktion sollte die Behandlung mit der Dosierung von 2 mg/0,625 mg pro Tag begonnen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.3 & 4.4)

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.

Bei Patienten mit einer mäßigen Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min) wird empfohlen, die Behandlung mit einer angemessenen Dosierung der freien Kombination einzuleiten.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, die größer oder gleich 60 ml/min ist, ist keine Dosisanpassung notwendig. Die übliche medizinische Überwachung umfasst eine regelmäßige Kreatinin- und Kaliumkontrolle.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.3 & 4.4)

Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist die Behandlung kontraindiziert.

Bei Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen, allein oder in Kombination, noch nicht nachgewiesen ist

4.3 Gegenanzeigen

Die Anwendung von PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK ist kontraindiziert bei Patienten mit:

Im Zusammenhang mit Perindopril:

• Überempfindlichkeit gegen andere ACE-Hemmer

• Angioödem (Quincke-Ödem) im Zusammenhang mit einer vorausgegangenen ACE-Hemmer-Therapie in der Anamnese

• Hereditäres/idiopathisches Angioödem

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6)

Im Zusammenhang mit Indapamid:

• Überempfindlichkeit gegen andere Sulfonamide

• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min)

• Hepatische Enzephalopathie

• Schwere Leberfunktionsstörung

• Hypokaliämie

• Das Arzneimittel sollte im Allgemeinen nicht angewendet werden in Kombination mit nicht zu den Antiarrhythmika zählenden Arzneimitteln, unter denen es zu Torsade de pointes kommt (siehe Abschnitt 4.5).

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Da keine ausreichende therapeutische Erfahrung besteht, sollte PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK nicht angewendet werden bei:

• Dialysepatienten

• Patienten mit unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

WARNHINWEISE

Gemeinsam für Perindopril und Indapamid:

Lithium:

Die Kombination von Lithium mit der Kombination von Perindopril und Indapamid wird normalerweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Im Zusammenhang mit Perindopril:

Neutropenie/Agranulozytose-Risiko bei immunsupprimierten Patienten:

Das Risiko einer Neutropenie scheint dosis- und typenabhängig zu sein und hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Eine Neutropenie wird nur selten bei Patienten ohne Komplikationen beobachtet, kann allerdings bei Patienten auftreten, die bis zu einem gewissen Maß unter einer Nierenfunktionsstörung leiden, vor allem in Verbindung mit kollagenösen vaskulären Erkrankungen wie z.B. einem systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermie und einer Therapie mit Immunsuppressiva. Dieser Zustand ist bei Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Das strikte Einhalten der festgelegten Dosis scheint die beste Möglichkeit zu sein, das Eintreten dieser Ereignisse zu verhindern. Falls allerdings ein ACE-Hemmer einem entsprechend veranlagtem Patienten verabreicht wird, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Angioödem (Quincke-Ödem):

Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril behandelt wurden, berichtet. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient angemessen beobachtet werden, um ein vollständiges Abklingen des Ödems sicherzustellen. In Fällen, in denen sich das Ödem nur auf das Gesicht und die Lippen beschränkte, war der Verlauf im Allgemeinen ohne Behandlung rückläufig, wobei Antihistaminika hilfreich waren, um die Symptome zu lindern.

In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Luftwege besteht, sollten möglichst schnell geeignete therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. Diese können eine subkutane Adrenalinlösung 1 : 1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) beinhalten.

Die Verschreibung eines ACE-Hemmers sollte demnach bei solchen Patienten nicht in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, kann ein erhöhtes Risiko eines Angioödems bei der Anwendung von ACE- Hemmern bestehen.

Anaphylaktische Reaktionen bei Desensibilisierung:

Es liegen Einzelfallberichte über länger anhaltende, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten vor, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (Bienen, Wespen) erhielten. ACE-Hemmer sollten nur mit Vorsicht bei allergischen Patienten unter einer Desensibilisierungstherapie angewendet werden, bzw. nicht angewendet werden bei einer gleichzeitigen Immuntherapie gegen Insektengift. Diese Reaktionen können jedoch bei Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend für mindestens 24 Stunden vor solch einer Behandlung abgesetzt wird.

Hämodialyse-Patienten:

Anaphylaktische Reaktionen bei Membranexpositionen.

Es liegen Berichte über lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten vor, die ACE-Hemmer während einer Dialyse mit high-flux- Membranen oder einer LDL-Apherese mit Dextransulfat erhielten. Bei diesen Patienten sollten keine ACE-Hemmer angewendet werden. Diese Reaktionen konnten allerdings vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend für mindestens 24 Stunden vor jeder Apherese abgesetzt wurde.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze:

Die Kombination von Perindopril mit kaliumsparenden Diuretika und Kaliumsalzen wird normalerweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft:

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Im Zusammenhang mit Indapamid:

Bei Leberfunktionsstörungen können Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika eine hepatische Enzephalopathie verursachen. In diesem Fall muss die Diuretikagabe unverzüglich abgebrochen werden.

Sultoprid:

Die Kombination von Indapamid und Sultoprid wird normalerweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG

Im Zusammenhang mit PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK:

Nierenfunktionsstörung:

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.

Bei Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste Nierenschädigung, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Behandlung abgesetzt und eventuell mit reduzierter Dosierung oder nur mit einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden. Bei diesen Patienten umfasst die übliche medizinische Überwachung eine regelmäßige Kalium- und Kreatininbestimmung, zunächst 2 Wochen nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate während der Therapie. Nierenversagen wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer bestehenden Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, beobachtet.

Die Anwendung des Arzneimittels wird bei einer bilateralen Nierenarterienstenose oder nur einer funktionierenden Niere nicht empfohlen.

Hypotonie und Störung des Wasser- und Elektrolyt-Haushaltes:

Liegt bereits ein Natriummangel vor, besteht das Risiko eines plötzlichen Blutdruckabfalls (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose). Deshalb ist systematisch nach klinischen Anzeichen eines gestörten Wasser– und Elektrolyt-Haushalts zu suchen, die bei Episoden von interkurrentem Durchfall oder Erbrechen auftreten können.

Bei diesen Patienten sind die Plasmaelektrolytspiegel regelmäßig zu kontrollieren.

Bei starker Hypotonie kann eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erforderlich sein.

Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Gegenanzeige für die Fortsetzung der Behandlung. Nach der Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Blutvolumens und Blutdrucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einem Wirkstoff wieder aufgenommen werden.

Kaliumspiegel:

Die Kombination von Perindopril und Indapamid kann das Auftreten einer Hypokaliämie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Nierenversagen. Daher ist, wie bei allen anderen Antihypertensiva in Kombination mit einem Diuretikum, eine regelmäßige Überprüfung des Kaliumspiegels angezeigt.

Sonstige Bestandteile:

Dieses Arzneimittel enthält Lactose Monohydrat. Patienten mit seltenen hereditären Erbkrankheiten wie Galactoseintoleranz, Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK nicht einnehmen.

Im Zusammenhang mit Perindopril:

Husten:

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet. Seine Persistenz sowie das Abklingen nach Ende der Behandlung sind für ihn charakteristisch. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers unvermeidlich ist, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Kinder:

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen wurden weder allein noch in Kombination nachgewiesen.

Risiko einer arteriellen Hypotonie und/ oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Wasser- und Elektrolytmangel):

Bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, bei Nierenarterienstenose, Herzinsuffizienz oder ödematöser Zirrhose mit Aszites ist besonders bei starkem Wasser- und Elektrolytmangel (strenge kochsalzarme Diät oder längere Diuretikabehandlung) eine erhebliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beobachten.

Die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer kann in diesem Fall, insbesondere bei der ersten Einnahme und während der ersten beiden Behandlungswochen, einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder, wenn auch selten und zu einem späteren Zeitpunkt, einen Anstieg des Kreatininspiegels bewirken, der auf eine funktionelle, zuweilen akute Niereninsuffizienz hinweist.

In diesen Fällen muss die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis begonnen und progressiv gesteigert werden.

Ältere Patienten:

Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollen vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Wasser- und Elektrolytmangel, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.

Patienten mit bekannter Atherosklerose:

Da bei allen Patienten ein Hypotonierisiko besteht, ist insbesondere bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung besondere Vorsicht geboten, und die Behandlung muss mit niedriger Dosierung begonnen werden.

Renovaskuläre Hypertonie:

Die Behandlungsmethode bei renovaskulärer Hypertonie ist Revaskularisation. Dennoch können ACE-Hemmer für Patienten mit renovaskulärer Hypertonie von Nutzen sein, wenn ein chirurgischer Eingriff bevorsteht oder wenn dieser grundsätzlich nicht möglich ist.

Wenn PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenarterienstenose verschrieben wird, sollte die Behandlung unter stationären Bedingungen mit niedriger Dosis und unter Überwachung der Nierenfunktion und des Kaliumspiegels begonnen werden, da manche Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz entwickelt haben, die bei Behandlungsabbruch reversibel war.

Sonstige Risikopopulationen:

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) oder bei insulinpflichtigen Diabetikern (mit spontaner Hyperkaliämietendenz) erfolgt der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung mit reduzierter Anfangsdosis. Bei Bluthochdruckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden, der ACE-Hemmer sollte zusätzlich zum Betablocker verwendet werden.

Anämie:

Bei Patienten, die sich einer Nierentransplantation oder Dialyse unterzogen, wurde über eine Anämie berichtet. Die Reduzierung der Hämoglobinwerte ist vor allem bei hohen Anfangswerten offensichtlich. Diese Wirkung scheint dosisunabhängig zu sein, kann aber mit der Wirkungsweise von ACE-Hemmern in Verbindung stehen.

Diese leichte Reduzierung des Hämoglobins erfolgt innerhalb des 1. bis 6. Monats und bleibt dann stabil. Sie ist bei Absetzen der Behandlung reversibel. Die Behandlung kann unter regulärer hämatologischer Kontrolle fortgesetzt werden.

Chirurgischer Eingriff:

Im Falle einer Anästhesie, insbesondere, wenn das verwendete Anästhetikum eine Substanz mit potenziell hypotensiver Wirkung ist, können ACE-Hemmer eine Hypotonie verursachen.

Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit lang wirksamen ACE- Hemmern wie Perindopril nach Möglichkeit einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abzusetzen.

Aortenstenose/hypertrophische Kardiomyopathie:

ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Obstruktion der Ausstrombahn des linken Ventrikels vorsichtig angewendet werden.

Leberversagen:

ACE-Hemmer sind selten mit einem Syndrom, welches mit Cholestaseikterus beginnt und sich zu einer fulminanten Lebernekrose entwickelt, die (manchmal) zum Tod führen kann, in Zusammenhang gebracht worden. Der Mechanismus dieses Syndroms ist noch nicht aufgeklärt. Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen, sollten die Einnahme abbrechen, wenn ein Ikterus auftritt oder die Leberwerte deutlich ansteigen, und eine entsprechende medizinische Nachbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperkaliämie:

Erhöhungen des Kaliumspiegels wurden bei einigen Patienten, die ACE-Hemmer einschließlich Perindopril einnahmen, beobachtet. Patienten mit Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind jene mit Niereninsuffizienz, nicht eingestelltem Diabetes mellitus oder solche, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln einnehmen, oder jene Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Erhöhung des Kaliumspiegels führen (z.B. Heparin). Wenn die gleichzeitige Einnahme der o.g. Arzneimittel angemessen erscheint, sollte der Serumkaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden. Das Arzneimittel wird normalerweise nicht bei erhöhtem Plasmakaliumspiegel empfohlen.

Im Zusammenhang mit Indapamid:

Wasser- und Elektrolyt-Haushalt:

Natriumspiegel:

Der Natriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und dann in regelmäßigen Abständen bestimmt werden. Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponatriämie mit manchmal schwerwiegenden Folgen bewirken. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmäßige Überprüfung unbedingt erforderlich und sollte bei älteren Menschen und Zirrhosepatienten (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9) häufiger erfolgen.

Kaliumspiegel:

Der Kaliummangel mit Hypokaliämie ist das größte Risiko bei Thiaziddiuretika und thiazidverwandten Diuretika. Das Risiko der Hypokaliämie (<3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehrfache medikamentöse Behandlung, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

In diesen Fällen erhöht die Hypokaliämie die Kardiotoxizität der Digitalispräparate und das Risiko von Herzrhythmusstörungen.

Patienten mit einem langen QT-Intervall sowohl kongenitalen als auch iatrogenen Ursprungs gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Die Hypokaliämie sowie auch die Bradykardie begünstigen dann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere potenziell fataler Torsade de pointes.

In diesen Fällen sind häufigere Untersuchungen des Kaliumspiegels erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels sollte in der ersten Woche nach Beginn der Behandlung stattfinden.

Wird eine Hypokaliämie diagnostiziert, muss sie korrigiert werden.

Calciumspiegel:

Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika können die renale Calciumausscheidung vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Calciumspiegels führen. Stark erhöhte Calciumspiegel können auf einen nicht erkannten Hyperparathyreoidismus zurückzuführen sein. In diesem Fall sollte die Behandlung abgesetzt werden, bevor die Nebenschilddrüsen-Funktion untersucht wird.

Blutzucker:

Bei Diabetikern muss der Blutzucker untersucht werden, vor allem bei Hypokaliämie.

Harnsäure:

Bei Patienten mit erhöhtem Harnsäurespiegel kann die Tendenz zu Gichtanfällen erhöht sein.

Nierenfunktion und Diuretika:

Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininspiegel unter ca. 25 mg/l, d.h. 220 μmol/l bei Erwachsenen).

Bei älteren Patienten soll der Plasma-Kreatininspiegel in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten nach der Cockroft-Formel angepasst werden:

Clcr = (140 – Alter) × Gewicht/0,814 × Plasma-Kreatininspiegel

Wobei: das Alter in Jahren

das Gewicht in kg

und der Kreatininspiegel in μmol/l ausgedrückt wird.

Diese Formel gilt für ältere männliche Patienten und muss bei Frauen durch Multiplikation des Ergebnisses mit 0,85 korrigiert werden.

Die Hypovolämie als Folge von Wasser- und Natriumverlust durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Daraus kann ein Anstieg des Blutharnstoffs und des Kreatininspiegels entstehen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Konsequenzen, kann jedoch eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung verschlechtern.

Leistungssportler:

Die Anwendung des Arzneimittels kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Im Zusammenhang mit PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

Lithium:

Reversible Erhöhungen des Serumlithiumspiegels und Toxizität wurden bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium und ACE-Hemmern beobachtet. Die zeitgleiche Einnahme von Thiaziddiuretika kann den Lithiumspiegel weiter erhöhen und das Risiko einer Lithiumtoxizität mit ACE-Hemmern verstärken. Die Einnahme von Perindopril kombiniert mit Indapamid und Lithium wird nicht empfohlen. Falls die Kombination jedoch unvermeidlich ist, sollte der Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

Baclofen:

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Antihypertensiva und Baclofen. Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion sowie ggf. Dosisanpassung von PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (einschließlich hochdosierter Acetylsalicylsäure):

Bei Einnahme eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums kann es zu einer Abschwächung der diuretischen, natriuretischen und blutdrucksenkenden Wirkung bei einigen Patienten kommen. Bei älteren und dehydrierten Patienten besteht das Risiko eines akuten Nierenversagens, weshalb empfohlen wird, die Nierenfunktion nach Beginn der Behandlung zu überwachen. Die Patienten sollten angemessen hydriert sein.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

Antidepressiva vom Imipramin Typ (Trizyklika), Neuroleptika

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

Kortikoide, Tetracosactid

Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Salz- und Wasserretention durch die Kortikoide).

Andere Antihypertensiva:

Die Anwendung von anderen antihypertensiven Arzneimitteln mit Perindopril/Indapamid kann zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen.

Im Zusammenhang mit Perindopril:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton, Triamteren, allein oder in Kombination), Kalium(salze):

ACE-Hemmer vermindern den Diuretika-induzierten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, Triamteren oder Amilorid, Kaliumsupplemente oder kaliumhaltiger Salzersatz können zur signifikanten Erhöhung des Kaliumspiegels führen (potenziell letal). Wenn eine Kombination wegen einer dokumentierten Hypokaliämie indiziert ist, so sollte die Behandlung mit großer Sorgfalt und häufiger Kontrolle des Kaliumspiegels und durch EKG erfolgen.

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

Antidiabetika (Insulin, blutzuckersenkende Sulfonamide):

Bei Captopril und Enalapril beobachtet.

Die Anwendung von ACE-Hemmern kann zu einer Steigerung der blutzuckersenkenden Wirkung beim Diabetiker führen, der mit Insulin oder blutzuckersenkenden Sulfonamiden behandelt wird. Hypoglykämieanfälle treten nur in Ausnahmefällen auf (Verbesserung der Glucosetoleranz, die eine Reduktion des Insulinbedarfs zur Folge hat).

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

Anästhetika:

ACE-Hemmer können die hypotensive Wirkung von bestimmten Anästhetika erhöhen. Die Kombination mit Perindopril/Indapamid sollte daher vermieden werden.

Allopurinol, zytostatische oder immunsuppressive Wirkstoffe, systemische Kortikosteroide oder Procainamid:

Die gemeinsame Verabreichung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenierisiko führen.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika):

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu einer Volumenverringerung und zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Perindopril führen.

Im Zusammenhang mit Indapamid:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten

Sultoprid:

Erhöhtes Risiko einer ventrikulären Arrhythmie, insbesondere Torsade de pointes (eine Hypokaliämie fördert das Auftreten dieser Nebenwirkung) (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

Torsade de pointes induzierende Arzneimittel:

Aufgrund des Hypokaliämierisikos sollte Indapamid bei gleichzeitiger Einnahme mit Arzneimitteln, die Torsade de pointes induzieren, mit Vorsicht angewendet werden wie Klasse IA Antiarrhythmika (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid); Klasse III Antiarrhythmika (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol); einige Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamide (Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol), andere Neuroleptika (Pimozid); andere Wirkstoffe wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin (i.v.), Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, Vincamin (i.v.), Methadon, Astemizol, Terfenadin. Prophylaxe und wenn nötig Korrektur des niedrigen Kaliumspiegels: Kontrolle des QT-Intervalls.

Kaliumspiegel-senkende Arzneimittel:

Amphotericin B (i.v.), Gluco- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien.

Erhöhtes Risiko der Hypokaliämie (additive Wirkung).

Kontrolle und wenn nötig Korrektur des Kaliumspiegels. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit herzwirksamen Glykosiden zu beachten. Nicht stimulierende Laxantien sollten verwendet werden.

Herzwirksame Glykoside:

Niedrige Kaliumspiegel begünstigen die toxische Wirkung der herzwirksamen Glykoside.

Kontrolle des Kaliumspiegels, des EKGs und wenn nötig Neuerwägung der Behandlung.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

Metformin:

Metformin-bedingte Lactatazidose, ausgelöst durch eine durch Metformin verursachte Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika.

Metformin darf nicht angewendet werden, wenn das Plasmakreatinin 15 mg/l (135 μmol/l) bei Männern bzw. 12 mg/l (100 μmol/l) bei Frauen übersteigt.

Jodhaltige Kontrastmittel:

Bei Diuretika-bedingter Dehydratation besteht insbesondere bei Anwendung hoher Dosen jodhaltiger Kontrastmittel ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer akuten Niereninsuffizienz. Vor Verabreichung der iodhaltigen Verbindung hat eine Rehydratation zu erfolgen.

Calcium(salze):

Risiko der Hyperkalzämie durch verminderte Calciumausscheidung im Urin.

Ciclosporin:

Risiko eines erhöhten Kreatininspiegels ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinkonzentration, auch bei normalem Salz- und Wasserhaushalt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE- Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters feto-toxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Indapamid als Chlorosulfonamid-Diuretikum darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden. Diuretika sollten unter keinen Umständen zur Behandlung physiologischer Ödeme in der Schwangerschaft verabreicht werden (welche daher keiner Behandlung bedarf). Eine längere Thiazid-Exposition während des dritten Trimenons einer Schwangerschaft kann bei der Mutter sowohl das Plasma-Volumen als auch den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Dies kann zu einer fetoplazentären Ischämie und einer Wachstumsverzögerung führen.

Zudem wurden nach Exposition kurz vor dem Geburtstermin seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen berichtet.

Stillzeit

Die Einnahme von Perindopril während der Stillzeit wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Anwendung von Perindopril während der Stillzeit vorliegen. Alternative Behandlungsmethoden mit einem geeigneten Sicherheitsprofil während der Stillzeit sollten bevorzugt werden, vor allem dann, wenn ein Säugling oder eine Frühgeburt gestillt werden.

Die Einnahme von Indapamid während der Stillzeit ist kontraindiziert.

Indapamid geht in die Muttermilch über. Thiaziddiuretika werden, während des Stillens, mit einer Verringerung oder Unterdrückung des Milchflusses in Zusammenhang gebracht. Hypersensitivität gegenüber Sulfonamidderivaten, Hypokaliämie und Kernikterus können auftreten.

Da schwerwiegende Nebenwirkungen beim gestillten Säugling auftreten können, sollte, unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Behandlung für die Mutter, entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie unterbrochen werden soll.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK hat keinen oder nur einen mäßigen Einfluß auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Die beiden Wirkstoffe haben keinen Einfluss auf die Wachsamkeit, aber bei bestimmten Patienten können im Zusammenhang mit dem Absinken des Blutdrucks individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln. Infolgedessen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen vermindert sein.

4.8 Nebenwirkungen

Die Verabreichung von Perindopril hemmt die Achse Renin-Angiotensin-Aldosteron und kann zur Reduktion des durch Indapamid induzierten Kaliumverlusts führen. Bei 4% der mit PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK behandelten Patienten kann es zu einer Hypokaliämie (Kaliumspiegel <3.4 mmol/l) kommen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Perindopril/Indapamid beobachtet und sind nach folgenden Häufigkeiten geordnet:

sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich: Hypotonie, entweder orthostatisch oder nicht.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie.

Unter bestimmten Bedingungen (Nierentransplantation, Hämodialyse) wurde bei der Anwendung von ACE-Hemmern auch eine Anämie beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Asthenie, Schwindelgefühl, Stimmungsschwankungen und/ oder Schlafstörungen, Parästhesie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit, Nausea, epigastrische Schmerzen, Anorexie, abdominale Schmerzen, Störungen des Geschmacksempfindens.

Sehr selten: Pankreatitis, im Falle einer Leberinsuffizienz besteht die Möglichkeit des Auftretens einer hepatischen Enzephalopathie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, vor allem seitens der Haut, bei allergisch und asthmatisch prädisponierten Patienten. Makulopapulöse Ausschläge, Purpura, Möglichkeit einer akuten Exazerbation eines vorbestehenden systemischen Lupus erythematodes, Ausschlag,

Sehr selten: Angioödem (Quincke-Ödem) (siehe Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Krämpfe.

Untersuchungen:

• Abfall des Kaliumspiegels mit besonders schwerer Hypokaliämie bei bestimmten Risikopopulationen (siehe Abschnitt 4.4).

• Hyponatriämie mit Hypovolämie, die eine Dehydratation und orthostatische Hypotonie bewirken kann.

• Erhöhte Blutzucker- und Harnsäurewerte im Verlauf der Behandlung.

• Mäßiger Anstieg von Harnstoff und Plasmakreatinin, der bei Abbruch der Behandlung reversibel ist. Dieser Anstieg tritt häufiger bei Nierenarterienstenose, bei Bluthochdruck, der mit Diuretika behandelt wird, und bei Niereninsuffizienz auf.

• Erhöhte Kaliumspiegel, normalerweise vorübergehend.

Selten: Erhöhte Plasma-Calciumspiegel.

4.9 Überdosierung

Das wahrscheinlichste Ereignis bei Überdosierung ist die Hypotonie, die manchmal mit folgenden klinischen Symptomen verbunden sein kann: Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Schläfrigkeit, Verwirrungszustände, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt). Es können Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts auftreten (Hyponatriämie, Hypokaliämie).

Die zu ergreifenden Sofortmaßnahmen dienen der Entfernung des aufgenommenen Arzneimittels: Entgiftung durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle, danach Wiederherstellung des Wasser- und Elektrolyt-Gleichgewichtes in einem darauf spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.

Sollte eine starke Hypotonie auftreten, so kann sie dadurch bekämpft werden, dass der Patient in Rückenlage mit dem Kopf nach unten gelagert wird. Wenn nötig, kann eine isotonische Kochsalzlösung (intravenöse Infusion) oder ein anderes Mittel zur Volumenexpansion gegeben werden.

Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika

ATC-Code: C09BA04

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK ist die Kombination von Perindopril (als Tertiärbutylamin-Salz) und von Indapamid zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit Perindopril allein nicht ausreichend eingestellt werden kann. Perindopril (als Tertiärbutylamin-Salz) ist ein ACE-Hemmer. Indapamid ist ein Chlorosulfonamid- Diuretikum. Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels resultieren aus den Eigenschaften der jeweiligen Einzelkomponenten. Dazu kommt die additive synergistische Wirkung der beiden Substanzen, wenn sie miteinander kombiniert werden.

Mechanismus der pharmakologischen Wirkung

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK bewirkt eine additive Synergie der blutdrucksenkenden Wirkung der beiden Wirkstoffe.

Im Zusammenhang mit Perindopril:

Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin Converting Enzyms (ACE-Hemmer), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasopressorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, in inaktive Heptapeptide.

Daraus folgt:

• eine Verminderung der Aldosteronsekretion,

• eine Steigerung der Plasma-Reninaktivität, da das Aldosteron keine negative Rückkoppelung mehr ausübt,

• ein Rückgang des peripheren Gesamtwiderstands mit einer bevorzugten Wirkung auf Muskel- und Nierengefäße, ohne dass eine Wasser- und Salzretention oder eine Reflextachykardie bei chronischer Behandlung auftritt.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril ist auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen zu beobachten.

Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat, während die anderen Metaboliten inaktiv sind.

Perindopril reduziert die Herzarbeit:

• durch die vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, die wahrscheinlich auf eine Veränderung des Prostaglandin-Metabolismus zurückzuführen ist: Verringerung der Vorlast,

• durch die Verringerung des gesamten peripheren Widerstandes: Verringerung der Nachlast.

In Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz konnte Folgendes nachgewiesen werden:

• ein Rückgang des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks,

• eine Verringerung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands,

• eine Steigerung der Herzleistung und eine Verbesserung des Herzindex,

• eine Steigerung des regionalen Blutflusses in der Muskulatur.

Auch die Ergebnisse der Belastungstests waren verbessert.

Im Zusammenhang mit Indapamid:

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt. Indapamid hemmt die Natriumrückresorption im distalen Tubulus. Es führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin.

Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt blutdrucksenkend.

Merkmale der blutdrucksenkenden Wirkung

Im Zusammenhang mit PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK:

Beim Bluthochdruckpatienten übt PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK unabhängig vom Alter eine dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus. Diese blutdrucksenkende Wirkung dauert 24 Stunden an. Die Blutdrucksenkung wird nach weniger als einem Monat und ohne Anzeichen einer Tachyphylaxie erreicht. Bei Absetzen der Behandlung findet kein Reboundeffekt statt. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Perindopril und Indapamid zu einer synergistischen blutdrucksenkenden Wirkung im Vergleich zur separaten Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe.

Im Zusammenhang mit Perindopril:

Perindopril ist in allen Stadien des Bluthochdrucks wirksam, bei leichter bis schwerer Hypertonie: sowohl im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen.

Nach 24 Stunden ist eine ausgeprägte Restblockade des Angiotensin-Converting-Enzyms von etwa 80% zu verzeichnen.

Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb eines Monates nach Behandlungsbeginn ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.

Bei Abbruch der Behandlung ist kein Rebound-Effekt zu beobachten.

Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der großen Arterien wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen in Widerstandsgefäßen und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.

Bei Bedarf führt die zusätzliche Anwendung eines Thiaziddiuretikums zu einer additiven Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiaziddiuretikums vermindert darüber hinaus das bei Anwendung eines Diuretikums bestehende Hypokaliämierisiko.

Im Zusammenhang mit Indapamid:

Die blutdrucksenkende Wirkung einer Indapamid-Monotherapie halt uber 24 Stunden an. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach in Erscheinung treten. Die blutdrucksenkende Wirkung ist proportional der Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des gesamten und arteriolären peripheren Gefäßwiderstands.

Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen wird bei einer bestimmten Dosis ein Plateauwert der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit eine Dosiserhöhung unterbleiben.

Außerdem wurde bei Bluthochdruckpatienten nachgewiesen, dass Indapamid, unabhängig von der Behandlungsdauer,

• Fettstoffwechsel-neutral ist: Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin

• Kohlenhydratstoffwechsel-neutral ist, selbst bei Bluthochdruckpatienten mit gleichzeitigem Diabetes mellitus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Im Zusammenhang mit PERINDOPRIL/INDAPAMIDE GLENMARK:

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid verändert die pharmakokinetischen Parameter im Vergleich zur separaten Einnahme nicht.

Im Zusammenhang mit Perindopril:

Perindopril wird bei oraler Einnahme schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb einer Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.

Perindopril ist ein Prodrug. 27% der eingenommenen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat. Zusätzlich zu dem aktiven Perindoprilat liefert Perindopril fünf Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die höchste Plasmakonzentration von Perindoprilat wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da durch die Nahrungsaufnahme die Bildung von Perindoprilat und daher die Bioverfügbarkeit verringert ist, sollte Perindopril (als Tertiärbutylamin-Salz) oral als Einzeldosis am Morgen vor der Mahlzeit eingenommen werden.

Es konnte eine lineare Beziehung zwischen der Perindopril-Dosis und dem Plasmaspiegel gezeigt werden

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,2 l/kg für ungebundenes Perindoprilat.

Die Plasmaproteinbindung von Perindoprilat beträgt 20%, hauptsächlich an das Angiotensin Converting Enzym, ist aber konzentrationsabhängig.

Perindoprilat wird über den Harn ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt ca. 17 Stunden, wodurch ein steady state innerhalb von 4 Tagen erreicht wird. Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz verlangsamt. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist, abhängig vom Grad der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance), wünschenswert.

Die Dialyse-Clearance von Perindopril beträgt 70 ml/min. Die Kinetik von Perindopril ist bei Zirrhose-Patienten verändert: Die hepatische Clearance der Mutterverbindung wird um die Hälfte reduziert. Allerdings ist die Menge an gebildetem Perindoprilat nicht vermindert, so dass keine Dosisanpassung erforderlich

ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Im Zusammenhang mit Indapamid

Resorption

Indapamid wird schnell und vollständig aus dem Verdauungstrakt resorbiert.

Die maximale Plasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe des Arzneimittels erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 79%.

Elimination

Die Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Akkumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form inaktiver Metaboliten.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter unverändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität der Kombination aus Perindopril und Indapamid ist etwas höher als die der Einzelbestandteile.

Renale Manifestationen bei der Ratte scheinen nicht verstarkt zu werden. Die Kombination zeigte jedoch eine gastrointestinale Toxizität beim Hund und erhöhte maternotoxische Wirkungen bei der Ratte (verglichen mit Perindopril allein).

Diese unerwünschten Wirkungen treten jedoch erst bei Dosierungen auf, die mit einem entsprechenden deutlichen Sicherheitsabstand weit über den zur Therapie angewendeten Dosen liegen.

Präklinische Untersuchungen, getrennt für Perindopril und Indapamid durchgeführt, zeigten kein genotoxisches, karzinogenes oder teratogenes Potenzial.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbruch des beschichteten Beutels, in dem die Blisterpackungen mit den Tabletten verpackt sind: 2 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Ungeöffnet erfordert dieses Arzneimittel keine besonderen Lagerbedingungen bei der Temperatur. Sobald der beschichtete Beutel geöffnet worden ist, sollten die Blisterpackungen in der Faltschachtel nicht über 30°C gelagert werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten in PVC/PVdC ‑ Aluminium-Blisterpackungen sind in einem Schutzbeutel aus Aluminium verpackt, in dem auch ein Trockenmittel enthalten ist, das die Tabletten vor Feuchtigkeit schützt. Das Trockenmittel sollte nicht geschluckt werden.

Packungsgrößen

30, 90 und 100

*Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

STADApharm GmbH

Stadastraße 2 – 18

61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603-0

Telefax: 06101 603-259

Internet: www.stada.de

8. Zulassungsnummer(n)

Ist national auszufüllen

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

TT/MM/JJ

Ist national auszufüllen

10. Stand der Information

MM/JJJJ

Ist national auszufüllen

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig