ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Perindopril Erbumin Glenmark 2mg, Tabletten

Perindopril Erbumin Glenmark 4mg, Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Perindopril2 mg:

Jede Tablette enthält 2 mg Perindopril-tert-Butylaminsalz, was 1,669 mg Perindopril entspricht.

Sonstiger Bestandteil: 31,39 mg Lactosemonohydrat

Perindopril 4 mg:

Jede Tablette enthält 4 mg Perindopril-tert-Butylaminsalz, was 3,338 mg Perindopril entspricht.

Sonstiger Bestandteil: 62,78 mg Lactosemonohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten.

2 mg:

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten, beidseitig glatt.

4 mg:

Weiße, stabförmige Tabletten mit beidseitiger Bruchkerbe und mit Aufdruck ‚PP’ auf der einen und ‚4’ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie:

Behandlung der Hypertonie

Herzinsuffizienz:

Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz

Stabile koronare Herzkrankheit

Verringerung des Risikos von Herzereignissen bei Patienten mit vorherigem Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es wird empfohlen, Perindopril einmal täglich morgens vor einer Mahlzeit einzunehmen.

Die Dosis sollte entsprechend dem Patientenprofil (siehe Abschnitt 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) und dem Ansprechen des Blutdrucks individuell eingestellt werden.

Hypertonie

Perindopril kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Klassen von Antihypertensiva angewendet werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg und wird einmal täglich morgens verabreicht.

Bei Patienten mit einem hochgradig aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere bei renovaskulärer Hypertonie, Salz- und/oder Volumenschwund, Herzdekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es nach Einnahme der ersten Dosis zu einem übermäßigen Abfall des Blutdrucks kommen. Bei solchen Patienten wird eine Anfangsdosis von 2 mg empfohlen, und die Einleitung der Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Die Dosis kann nach einmonatiger Behandlung auf 8 mg einmal täglich gesteigert werden.

Nach der Einleitung der Therapie mit Perindopril kann es zu symptomatischer Hypotonie kommen; dies ist wahrscheinlicher bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden. Daher wird ein vorsichtiges Vorgehen empfohlen, da bei diesen Patienten ein Volumen- und/oder Salzschwund vorliegen kann.

Wenn dies möglich ist, sollten die Diuretika 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Perindopril abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Bei Hypertoniepatienten, bei denen ein Absetzen des Diuretikums nicht möglich ist, sollte die Perindopriltherapie mit einer Dosis von 2 mg eingeleitet werden. Nierenfunktion und Serumkaliumspiegel sollten überwacht werden. Die anschließende Dosierung von Perindopril sollte je nach dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Falls dies erforderlich ist, kann die Diuretikatherapie wieder aufgenommen werden.

Bei älteren Patienten sollte die Behandlung mit einer Dosis von 2 mg eingeleitet werden, die allmählich nach einem Monat auf 4 mg und anschließend in Abhängigkeit von der Nierenfunktion bei Bedarf auf 8 mg gesteigert werden kann (siehe Tabelle unten).

Symptomatische Herzinsuffizienz

Es wird empfohlen, die Verabreichung von Perindopril unter engmaschiger ärztlicher Aufsicht mit einer morgens einzunehmenden empfohlenen Anfangsdosis von 2 mg einzuleiten, im Allgemeinen in Verbindung mit einem nicht kaliumsparenden Diuretikum und/oder Digoxin und/oder einem Betablocker. Diese Dosis kann nach 2 Wochen auf 4 mg einmal täglich erhöht werden, wenn dies vertragen wird. Die Dosisanpassung sollte sich nach dem klinischen Ansprechen des jeweiligen Patienten richten.

Bei schwerer Herzinsuffizienz und bei anderen, als Hochrisikopatienten eingeschätzten Patienten (Patienten mit Nierenfunktionsschäden und einer Tendenz zu Elektrolytstörungen, Patienten unter gleichzeitiger Diuretikabehandlung und/oder Behandlung mit Vasodilatatoren) sollte die Behandlung unter sorgfältiger Aufsicht eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine symptomatische Hypotonie, z. B. Patienten mit Salzschwund mit oder ohne Hyponatriämie, Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die eine starke Diuretikatherapie erhalten haben, sollten diese Zustände möglichst vor der Perindopriltherapie behoben werden. Blutdruck, Nierenfunktion und Serumkaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden, sowohl vor als auch während der Behandlung with Perindopril (siehe Abschnitt 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Stabile koronare Herzkrankheit

Die Therapie mit Perindopril sollte mit einer Dosis von 4 mg einmal täglich für zwei Wochen eingeleitet werden, dann in Abhängigkeit von der Nierenfunktion und bei guter Verträglichkeit der 4 mg-Dosis auf 8 mg täglich erhöht werden.

Ältere Patienten sollten 2 mg einmal täglich für eine Woche, dann 4 mg täglich in der nächsten Woche erhalten, bevor die Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion bis auf 8 mg einmal täglich erhöht wird (siehe Tabelle 1, Dosisanpassung bei Nierenschädigung). Die Dosis sollte nur dann erhöht werden, wenn die vorherige niedrigere Dosis gut vertragen wird.

Dosisanpassung bei Nierenschädigung:

Die Dosierung bei Patienten mit Nierenschädigung sollte sich wie in der folgenden Tabelle 1 dargestellt nach der Kreatinin-Clearance richten:

Tabelle 1: Dosisanpassung bei Nierenschädigung

Kreatinin-Clearance (ml/min) Empfohlene Dosis

Cl_CR≥ 60 4 mg täglich

30 < Cl_CR< 60 2 mg täglich

15 < Cl_CR< 30 2 mg alle zwei Tage

Patienten unter Hämodialyse *

Cl_CR< 15 2 mg am Dialysetag

* Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/min. Patienten unter Hämodialyse sollten die Dosis nach der Dialyse einnehmen.

Dosisanpassung bei Leberschädigung:

Bei Patienten mit Leberschädigung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, und 5.2 , Pharmakinetische Eigenschaften).

Kinder und Jugendliche(unter 18 Jahren)

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichenist nicht belegt. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichennicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Perindopril, gegen einen der sonstigen Bestandteile oder einen anderen ACE-Hemmer

• Vorheriges Angioödem in Verbindung mit vorheriger ACE-Hemmertherapie

• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6, Schwangerschaft und Stillzeit).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Stabile koronare Herzkrankheit

Falls es im Verlauf des ersten Monats der Perindoprilbehandlung zu einer (großen oder kleineren) Episode einer instablen Angina pectoris kommt, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden, bevor die Behandlung fortgesetzt wird.

Hypotonie

ACE-Hemmer können einen Blutdruckabfall auslösen. Die symptomatische Hypotonie ist bei unkomplizierten Hypertoniepatienten selten zu beobachten und tritt mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten auf, bei denen es z. B. aufgrund Diuretikatherapie, beschränkter Salzzufuhr durch die Ernährung, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen zum Volumenschwund gekommen ist, oder bei Patienten mit schwerer reninabhängiger Hypertonie (siehe Abschnitte 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, und 4.8, Nebenwirkungen). Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierte Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Am wahrscheinlichsten ist dies bei Patienten mit einem höheren Schweregrad der Herzinsuffizienz, was sich in der Anwendung von hohen Dosen von Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder Nierenfunktionsschädigung widerspiegelt. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sollten die Einleitung der Therapie und die Dosisanpassung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, und 4.8, Nebenwirkungen). Ähnliche Erwägungen gelten für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Krankheit, bei denen ein übermäßiger Abfall des Blutdrucks zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen könnte.

Falls eine Hypotonie eintritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und bei Bedarf eine intravenöse Infusion mit Natriumchloridlösung (9 mg/ml, 0,9 %)erhalten. Ein transientes hypotensives Ansprechen ist keine Gegenanzeige gegen weitere Dosen, die in der Regel ohne Schwierigkeiten verabreicht werden können, sobald sich der Blutdruck nach der Volumenexpansion erhöht hat.

Bei manchen Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, die normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann es unter Perindopril zu einer zusätzlichen Senkung des systemischen Blutdrucks kommen. Diese Wirkung ist vorauszusehen und normalerweise kein Grund zum Absetzen der Behandlung. Falls die Hypotonie symptomatisch wird, kann es notwendig sein, die Dosis zu verringern oder Perindopril abzusetzen.

Aorten- und Mitralklappenstenose /hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer sollte auch Perindopril nur mit Vorsicht an Patienten mit Mitralklappenstenose und Ausflussobstruktion des linken Ventrikels wie etwa Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie verabreicht werden.

Nierenschädigung

Bei Patienten mit Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) sollte die Perindopril-Initialdosis entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung, Art und Dauer der Anwendung) und danach in Abhängigkeit von dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Die routinemäßige Überwachung von Kalium und Kreatinin sind bei diesen Patienten Bestandteil der normalen medizinischen Praxis (siehe Abschnitt 4.8, Nebenwirkungen).

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie im Anschluss an die Einleitung der Therapie mit ACE-Hemmern zu einer gewissen weiteren Schädigung der Nierenfunktion führen. In dieser Situation liegen Berichte über akutes Nierenversagen vor, das in der Regel reversibel war.

Bei manchen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer nur einseitig vorhandenen Niere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde ein Anstieg des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins beobachtet, der in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel war. Insbesondere ist dies bei Patienten mit Niereninsuffizienz wahrscheinlich. Liegt ebenfalls eine renovaskuläre Hypertonie vor, besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Aufsicht mit niedrigen Dosen und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Da eine Behandlung mit Diuretika zu dem oben dargestellten Sachverhalt beitragen kann, sollten diese abgesetzt werden und die Nierenfunktion sollte während der ersten Wochen der Perindopriltherapie überwacht werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten ohne offensichtliche vorbestehende Nierengefäßerkrankung kam es zu einem in der Regel leichten und transienten Anstieg des Blutharnstoffs und Serumkreatinins, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Perindopril und Diuretika.

Dieser Fall tritt mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit zuvor bestehender Nierenschädigung ein. Eventuell ist eine Dosisverringerung und/oder ein Absetzen des Diuretikums und/oder von Perindopril erforderlich.

Hämodialysepatienten

Anaphylaxieähnliche Reaktionen wurden bei mit High-flux-Membranen dialysierten Patienten berichtet, die gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten sollte die Verwendung einer anderen Art von Dialysemembran oder einer anderen Klasse von Antihypertensiva erwogen werden.

Nierentransplantation

Es gibt keine Erfahrungen hinsichtlich der Verabreichung von Perindopril an Patienten, bei denen vor kurzem eine Nierentransplantation durchgeführt wurde.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Angioödeme im Gesicht, an den Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäuten, der Zunge, Glottis und/oder Larynx wurde in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, u. a. auch mit Perindopril (siehe Abschnitt 4.8, Nebenwirkungen). Dazu kann es zu jedem beliebigen Zeitpunkt im Verlauf der Therapie kommen. In einem solchen Fall sollte Perindopril unverzüglich abgesetzt werden, und eine angemessene Überwachung sollte eingeleitet und fortgesetzt werden, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. War das Angioödem auf Gesicht und Lippen beschränkt, klang es in der Regel ohne Behandlung wieder ab, wenngleich Antihistaminika nützlich bei der Linderung der Symptome waren.

Ein Angioödem, das mit einem Larynxödem einhergeht, kann tödlich sein. Bei Beteiligung der Zunge, Glottis oder Larynx, die wahrscheinlich zu einer Luftwegsobstruktion führen wird, sollte unverzüglich eine Notfalltherapie verabreicht werden. Dies kann die Verabreichung von Adrenalin und/oder die Offenhaltung der Luftwege beinhalten. Der Patient sollte bis zum vollständigen und anhaltenden Abklingen der Symptome unter enger ärztlicher Aufsicht bleiben.

Patienten, bei denen es zuvor zu einem Angioödem gekommen ist, das nicht in Zusammenhang mit einer ACE-Hemmertherapie stand, sind eventuell während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer mit einem erhöhten Angioödemrisiko behaftet (siehe Abschnitt 4.3, Gegenanzeigen).

Selten wurde von einem intestinalen Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mit Untersuchungsmethoden einschließlich abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert und die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab.

Ein intestinales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und unter abdominalen Schmerzen leiden, mit eingeschlossen werden.

Anaphylaxieähnliche Reaktionen im Verlauf der Low-density-lipoprotein- (LDL) Apherese

In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die während einer Low-density-lipoprotein- (LDL) Apherese mit Dextransulfat mit ACE-Hemmern behandelt wurden, zu lebensbedrohenden anaphylaxieähnlichen Reaktionen. Diese Reaktionen wurden durch vorübergehendes Aussetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden.

Anaphylaktische Reaktionen im Verlauf einer Desensibilisierungsbehandlung

Bei Patienten, die im Verlauf einer Desensibilisierungsbehandlung (z. B. Hymenoptera-Gift) mit ACE-Hemmern behandelt wurden, kam es zu anaphylaxieähnlichen Reaktionen. Bei den selben Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend ausgesetzt wurden, aber sie traten bei einer unabsichtlichen erneuten Exposition wiederum auf.

Leberinsuffizienz

In seltenen Fällen waren ACE-Hemmer mit einem Syndrom assoziiert, das mit einem cholestatischen Ikterus beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose und (manchmal) zum Tod fortschreitet. Die Wirkungsweise dieses Syndroms ist nicht geklärt. Kommt es bei Patienten unter ACE-Hemmern zu einem Ikterus oder einem ausgeprägten Anstieg der Leberenzymwerte, sollte der ACE-Hemmer abgesetzt werden, und die Patienten sollten eine angemessene ärztliche Nachsorge erhalten (4.8, Nebenwirkungen).

Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie

Bei Patienten unter ACE-Hemmern wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere komplizierende Faktoren ist eine Neutropenie selten zu beobachten. Perindopril sollte mit äußerster Vorsicht angewendet werden, wenn bei Patienten eine Kollagengefäßkrankheit, Immunsuppressivatherapie oder Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid vorliegt oder wenn eine Kombination dieser komplizierenden Faktoren gegeben ist, insbesondere bei vorbestehenden Nierenfunktionsschäden. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wird Perindopril bei solchen Patienten angewendet, ist eine regelmäßige Überwachung des weißen Blutbilds anzuraten, und die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion zu berichten (z.B. Halsentzündung, Fieber).

Hautfarbe

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe zu einer höheren Angioödemrate als bei Patienten mit anderer Hautfarbe.

Bei Menschenschwarzafrikanischer Abstammung kann Perindopril, wie andere ACE-Hemmer, weniger wirksam zur Absenkung des Blutdrucks sein als bei Menschen nicht-schwarzafrikanischer Abstammung. Dies kann auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Renin-Status in der hypertonischen Population schwarzafrikanischer Abstammung zurückzuführen sein.

Husten

Bei Anwendung von ACE-Hemmern wurde Husten berichtet. Der Husten zeichnet sich dadurch aus, dass er ohne Auswurf bleibt und hartnäckig ist und dass er nach dem Absetzen der Therapie abklingt. Im Rahmen einer Differenzialdiagnose bei Husten sollte ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, bei denen eine größere Operation durchgeführt wird, oder während einer Anästhesie mit hypotonieerzeugenden Mitteln kann Perindopril die Angiotensin-II-Bildung blockieren, die sekundär zur kompensatorischen Reninfreisetzung auftritt. Die Behandlung sollte einen Tag vor der Operation abgesetzt werden. Tritt eine Hypotonie ein und wird sie als durch diesen Mechanismus bedingt betrachtet, kann sie mittels Volumenexpansion behoben werden.

Hyperkaliämie

Erhöhte Serumkaliumspiegel wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, u. a. mit Perindopril, behandelt wurden. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie, zählenNiereninsuffizienz, eine Verschlechterung der Nierenfunktion, höheres Alter (> 70 Jahre) Diabetes mellitus, zwischenzeitlichen Vorkommnissen, insbesondere Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitige Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzsersatzstoffen oder Einnahme von anderen Arzneimitteln, die mit einen Anstieg der Serumkaliumspiegels v erbunden sind (z.B. Heparin). Die Anwendung von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal lebensbedrohende Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme der oben genannten Wirkstoffe angemessen erscheint, sollten diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle der Serumkaliumspiegel angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte die Glykämiekontrolle während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Antidiabetika.)

Lithium

Die Kombination von Lithium mit Perindopril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungspräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Die Kombination von Perindopril mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungspräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Schwangerschaft:
Während der Schwangerschaft sollte keine Behandlung mit ACE-Hemmern eingeleitet werden. Falls die Fortsetzung einer ACE-Hemmertherapie nicht als unabdingbar betrachtet wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf andere Antihypertensivabehandlungen umgestellt werden, die ein gut abgeklärtes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich abgebrochen werden und gegebenenfalls stattdessen eine andere Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Laktose

Dieses Arzneimittel enthält Laktosemonohydrat. Patienten mit seltenen Erbkrankheiten wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika

Bei Patienten unter Diuretikatherapie, und insbesondere bei Patienten mit Volumen- und/oder Salzschwund, kann es zu einer übermäßigen Senkung des Blutdrucks kommen, nachdem eine Therapie mit einem ACE-Hemmer eingeleitet wird. Die Möglichkeit von hypotensiven Wirkungen lässt sich verringern, indem das Diuretikum abgesetzt wird und indem die Volumen- oder Salzaufnahme vor Einleitung der Therapie mit niedrigen und progressiven Perindoprildosen gesteigert wird.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungspräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Bei manchen mit Perindopril behandelten Patienten kann es zu einer Hyperkaliämie kommen, obwohl der Serumkaliumspiegel normalerweise innerhalb der Normwerte bleibt. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumergänzungspräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Daher wird die Kombination von Perindopril mit den oben genannten Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Falls die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollte die Anwendung der Arzneimittel vorsichtig und in Verbindung mit häufiger Überwachung der Serumkaliumspiegel erfolgen.

Lithium

Ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentrationen und ‑toxizität wurde während gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und das durch die ACE-Hemmer bereits erhöhte Risiko der Lithiumtoxizität verstärken. Die Anwendung von Perindopril mit Lithium wird nicht empfohlen, aber wenn sich die Kombination als notwendig erweist, sollte eine sorgfältige Überwachung der Serumlithiumspiegel durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR) einschl. Aspirin 3 g/Tag

Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern (d.h. Acetylsalicylsäure in anti-inflammatorischer Dosierung, COX-2 Hemmer und nicht selektive NSAR) verabreicht werden, kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann zu einem erhöhten Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich möglichem akutem Nierenversagen, und zu einem erhöhtem Serumkaliumspiegel, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender Einschränkung der Nierenfunktion führen. Die gleichzeitige Gabe sollte mit Vorsicht erfolgen, insbesondere bei älteren Patienten. Die Patienten sollten entsprechend gut hydriert sein und der Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung, und regelmäßig danach sollte entsprechende Beachtung geschenkt werden.

Antihypertensiva und Vasodilatatoren

Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die hypotensiven Wirkungen von Perindopril steigern. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten, oder anderen Vasodilatatoren, kann den Blutdruck weiter verringern.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien legen nahe, dass die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulinen, oralen hypoglykämischen Mitteln) eine verstärkte blutzuckersenkende Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie auslösen kann. Dieses Phänomen schien mit höherer Wahrscheinlichkeit während der ersten Wochen einer Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit Nierenschädigung aufzutreten.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate

Perindopril kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (bei Anwendung als Thrombolytikum), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten verwendet werden.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die antihypertensiven Wirkungen von ACE-Hemmern verringern.

Gold

In seltenen Fällen wurden nitritähnliche Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) bei Patienten berichtet, die mit injizierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) bei gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril behandelt wurden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Die Anwendung von ACE-Hemmern während des dritten Schwangerschaftstrimesters wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist die Anwendung von ACE-Hemmern kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologischen Daten zum Risiko der Teratogenizität nach einer Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters sind nicht schlüssig; eine geringfügige Steigerung des Risikos kann allerdings nicht ausgeschlossen werden. Falls die Fortsetzung der ACE-Hemmertherapie nicht als unabdingbar betrachtet wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf andere Antihypertensivabehandlungen umgestellt werden, die ein gut abgeklärtes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich abgebrochen werden und gegebenenfalls stattdessen eine andere Therapie eingeleitet werden.

Eine Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Trimesters löst bekanntlich eine humane Fetotoxizität (verringerte Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelverknöcherung) und eine Toxizität beim Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) aus (siehe Abschnitt 5.3, Präklinische Daten zur Sicherheit). Falls eine Exposition gegenüber ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester vorgelegen hat, wird eine Ultraschalluntersuchung zur Prüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Perindopril beim Menschen in der Muttermilch ausgeschieden wird. Daher wird die Anwendung von Perindopril bei stillenden Frauen nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Perindopril Erbumin Glenmark hat keinen direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, allerdings können bei bestimmten Patienten individuelle Reaktionen in Zusammenhang mit niedrigem Blutdruck auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einer anderen blutdrucksenkenden Medikation.

Infolgedessen kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Perindopril beobachtet. Die Häufigkeitsgruppen sind wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (1/10); Häufig (1/100 bis <1/10); Gelegentlich (1/1000 bis <1/100); Selten (1/10000 bis <1/1000); Sehr selten (<1/10000); Unbekannt (aus den verfügbaren Daten nicht einschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

In sehr seltenen Fällen wurde über ein Absinken von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Leukopenie/Neutropenie sowie Agranulozytose oder Panzytopenie berichtet. Bei Patienten mit angeborenem G-6PDH-Mangel wurde in sehr seltenen Fällen über hämolytische Anämie berichtet. (siehe Abschnitt 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Stoffwechsel- und Ernhährungsstörungen:

Nicht bekannt: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Stimmungs- oder Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Vertigo, Parästhesie

Sehr selten: Verwirrung

Augenerkrankungen:

Häufig: Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Tinnitus

Herzerkrankungen:

Sehr selten: Arrhythmie, Angina pectoris, Myokardinfarkt und Schlaganfall, möglicherweise sekundär zu übermäßiger Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypotonie und Folgeerscheinungen einer Hypotonie

Sehr selten: Schlaganfall, möglicherweise als Folgeerscheinung einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Husten, Dyspnoe

Gelegentlich: Bronchospasmus

Sehr selten: eosinophile Pneumonie, Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Parageusie, Dyspepsie, Diarrhö, Obstipation

Gelegentlich: Mundtrockenheit

Sehr selten: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten: entweder zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Hautausschlag, Pruritus

Gelegentlich: Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder Larynx, Urtikaria (siehe Abschnitt 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)

Sehr selten: Erythema multiforme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Niereninsuffizienz

Sehr selten: akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Impotenz

Allgemeine Erkrankungen:

Häufig: Asthenie

Gelegentlich: Schweißabsonderung

Untersuchungen:

Es kann zu erhöhten Blutharnstoff- und Plasmakreatininspiegeln und zu einer beim Absetzen der Therapie reversiblen Hyperkaliämie kommen, insbesondere bei Vorliegen von Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz und renovaskulärer Hypertonie. In seltenen Fällen wurde eine Erhöhung der Leberenzyme und des Serumbilirubins berichtet.

Klinische Prüfungen

Im Verlauf des randomisierten Zeitraums der EUROPA-Studie wurden nur schwere Nebenwirkungen erfasst. Zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kam es bei wenigen Patienten, nämlich bei 16 (0,3%) der 6122 Patienten unter Perindopril und 12 (0,2%) der 6107 Patienten unter Placebo. Bei den mit Perindopril behandelten Patienten wurde bei 6 PatientenHypotonie beobachtet, ein Angioödem bei 3 Patienten und plötzlicher Herzstillstand bei einem Patienten. Zum Ausscheiden aufgrund Husten, Hypotonie oder anderen Unverträglichkeiten kam es bei mehr Patienten unter Perindopril als unter Placebo, nämlich 6,0% (n=366) bzw. 2,1% (n=129).

4.9 Überdosierung

Für den Menschen liegen beschränkte Daten vor. Zu den mit einer Überdosis von ACE-Hemmern assoziierten Symptomen zählen eventuell Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten.

Die empfohlene Behandlung bei Überdosierung ist eine intravenöse Infusion von Natriumchloridlösung (9 mg/ml, 0,9 %). Im Falle einer Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Es kann auch eine Behandlung mit Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Betracht gezogen werden, falls eine solche verfügbar ist. Perindopril kann mittels Hämodialyse aus dem großen Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Hämodialysepatienten). Bei therapieresistenter Bradykardie ist eine Schrittmachertherapie indiziert. Vitalzeichen, Serumelektrolyt- und Kreatininkonzentrationen sollten fortlaufend überwachend werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Perindopril und Diuretika

ATC-Code: C09A A04

Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin-Converting-Enzyme, ACE). Das Konversionsenzym, oder die Kinase, ist eine Exopeptidase, die nicht nur die Umwandlung von Angiotensin I in den Vasokonstriktor Angiotensin II zulässt, sondern auch den Abbau des Vasodilatators Bradykinin zu einem inaktiven Heptapeptid bewirkt.

Die Hemmung des ACE führt zur Reduktion von Angiotensin II im Plasma, was zu einer erhöhten Plasma-Reninaktivität (durch Hemmung des negativen Feedbacks der Reninfreisetzung) und zu einer verringerten Aldosteronproduktion führt. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt die Hemmung des ACE ebenfalls zu einer erhöhten Aktivität der zirkulierenden und lokalen Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit zur Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Dieser Mechanismus trägt möglicherweise zu der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer bei und ist teilweise veantwortlich für bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Husten).

Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, Perindoprilat. Bei den anderen Metaboliten ist in vitro keine Hemmung der ACE-Aktivität nachweisbar.

Hypertonie

Perindopril ist bei allen Hypertoniegraden (mild, mittelschwer, schwer) wirksam; eine Senkung sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks im Liegen sowie im Stehen ist zu beobachten.

Perindopril verringert den peripheren Gefäßwiderstand, was zu einer Verringerung des Blutdrucks führt. Dadurch wird der periphere Blutfluss gesteigert, aber ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz.

Der renale Blutfluss wird in der Regel erhöht, während die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) normalerweise unverändert bleibt.

Die maximale antihypertensive Wirkung tritt zwischen 4 und 6 Stunden nach einer Einzeldosis ein und bleibt über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden aufrechterhalten: die minimalen Wirkungen betragen ca. 87-100 % der maximalen Wirkungen.

Die Senkung des Blutdrucks tritt rasch ein. Bei Patienten, die ansprechen, wird eine Normalisierung innerhalb von einem Monat erzielt, und diese persistiert, ohne dass eine Tachyphylaxie eintritt.

Das Absetzen der Behandlung führt nicht zu einem Rebound-Phänomen.

Perindopril verringert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Beim Menschen wurde bestätigt, dass Perindopril vasodilatatorische Eigenschaften besitzt. Es verbessert die Elastizität der großen Arterien und verringert das Media-Lumen-Verhältnis von kleinen Arterien.

Eine adjuvante Therapie mit einem Thiaziddiuretikum führt zu einer additiven Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid verringert außerdem das durch die Diuretikabehandlung induzierte Risiko einer Hypokaliämie.

Herzinsuffizienz

Perindopril verringert die Herzbelastung durch eine Verringerung der Vorlast und Nachlast.

Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz haben folgende Wirkungen gezeigt:

- verringerter links- und rechtsventrikulärer Fülldruck,

- verringerter totaler peripherer Gefäßwiderstand,

- erhöhtes Herzminutenvolumen und verbesserter Herzindex.

In komparativen Studien war die erste Gabe von 2 mg Perindopril an Patienten mit milder bis mittelschwerer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo nicht mit einer signifikanten Verringerung des Blutdrucks assoziiert.

Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit

Die EUROPA-Studie war eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Prüfung mit einer Dauer von 4 Jahren.

In dieser Studie wurden 12.218 Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt: Perindopril 8 mg (n=6110) oder Placebo (n=6108).

Bei der Prüfpopulation lagen Hinweise auf eine koronare Herzkrankheit vor, aber ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz. Insgesamt war bei 90% der Patienten zuvor ein Myokard eingetreten und/oder eine Revaskularisation erfolgt. Die meisten Patienten erhielten die Studenmedikation zusätzlich zu der konventionellen Therapie, einschl. Thrombozytenhemmern, lipidsenkenden Mitteln und Betablockern.

Das Hauptwirksamkeitskriterium war der zusammengesetzte Wert aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht-letalem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Wiederbelebung. Die Behandlung mit Perindopril 8 mg einmal täglich führte zu einer signifikanten absoluten Verringerung von 1,9% im primären Endpunkt, was einer relativen Risikoverringerung (RRR) von 20% entspricht (95%VI [9,4; 28,6] – p<0,001). Bei Patienten mit vorherigem Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation wurde im Vergleich mit Placebo eine absolute Verringerung von 2,2% im primären Endpunkt beobachtet, was einer RRR von 22,4% entspricht (95%VI [12,0; 31,6] – p<0,001).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Perindopril rasch resorbiert, und die maximale Konzentration wird innerhalb von 1 Stunde erzielt. Die Bioverfügbarkeit beträgt 65 bis 70 %.

Ungefähr 20 % der resorbierten Gesamtmenge von Perindopril wird in Perindoprilat, den aktiven Metaboliten, umgewandelt. Neben dem aktiven Perindoprilat hat Perindopril fünf weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Plasma-Halbwertzeit von Perindopril beträgt 1 Stunde. Die maximale Plasmakonzentration von Perindoprilat wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Umwandlung in Perindoprilat und somit die Bioverfügbarkeit verringert, sollte Perindopril einmal täglich morgens oral als Einzeldosis vor einer Mahlzeit verabreicht werden.

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,2 l/kg für ungebundenes Perindoprilat. Die Proteinbindung ist gering (die Bindung von Perindoprilat an das Angiotensin-Converting-Enzyme beträgt weniger als 30 %), aber konzentrationsabhängig.

Perindoprilat wird im Urin ausgeschieden und die Halbwertzeit der ungebundenen Fraktion beträgt ca. 3 bis 5 Stunden. Die Dissoziation des an das Angiotensin-Converting-Enzyme gebundenen Perindoprilats führt zu einer „effektiven“ Eliminationshalbwertzeit von 25 Stunden; das Fließgleichgewicht wird innerhalb von 4 Tagen erreicht.

Nach wiederholter Gabe ist keine Kumulation von Perindopril zu beobachten.

Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Menschen und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz verringert. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist wünschenswert und richtet sich nach dem Grad der Schädigung (Kreatinin-Clearance).

Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/min.

Die kinetischen Eigenschaften von Perindopril sind bei Patienten mit Zirrhose modifiziert: die Leber-Clearance des Stammmoleküls ist um die Hälfte verringert. Allerdings ist die gebildete Perindoprilatmenge nicht verringert, und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch Abschnitte 4.2, Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, und 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In den chronischen oralen Toxizitätsstudien (an Ratten und Affen) ist die Niere das Zielorgan, und die Schädigung ist reversibel.

Eine Mutagenizität wurde weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien festgestellt.

Reproduktionstoxikologische Studien (an Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Teratogenizität. Allerdings wurde für die Klasse der ACE-Hemmer nachgewiesen, dass sie Nebenwirkungen bei der späten fetalen Entwicklung auslösen, was zu fetalem Tod und kongenitalen Wirkungen bei Nagetieren und Kaninchen führte: es wurden Nierenläsionen und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität beobachtet.

In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Karzinogenität beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hydrophobes hochdisperses Siliziumdioxid

mikrokristalline Cellulose

Laktosemonohydrat

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 30°C .

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

2 mg und 4mg:

Blisterpackungen: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90 und 100 Tabletten.

Aluminium-Blister.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Glenmark Generics (Europe) Ltd, Laxmi House,

2-B Draycott Avenue, Kenton, Harrow, Middx, HA3 OBU.

United Kingdom

Mitvertrieb:

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

2 mg, Tabletten: 73287.00.00

4 mg, Tabletten: 73288.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION