FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Perindopril HEXAL plus Indapamid 4 mg/1,25 mg Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Tablette enthält 4,00 mg Perindopril-Erbumin, entsprechend 3,338 mg Perindopril, und 1,25 mg Indapamid.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Tablette

Weiße, längliche, bikonvexe Tablette mit der Prägung PI auf einer Seite

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie; Perindopril HEXAL plus Indapamid sind für Patienten angezeigt, deren Blutdruck unter Monotherapie mit Perindopril nicht ausreichend eingestellt werden kann.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen

Eine Tablette Perindopril HEXAL plus Indapamid pro Tag als Einmalgabe, vorzugsweise am Morgen und vor einer Mahlzeit einzunehmen.

Falls möglich, wird eine individuelle Dosistitration der Einzelwirkstoffe empfohlen. Perindopril HEXAL plus Indapamid sollte angewendet werden, wenn der Blutdruck unter Perindopril HEXAL plus Indapamid 2 mg/0,625 mg Tabletten (sofern erhältlich) nicht ausreichend eingestellt werden kann. Insoweit dies klinisch sinnvoll erscheint, kann eine direkte Umstellung von einer Monotherapie auf die Perindopril-Indapamid-Kombination erwogen werden.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Die Behandlung sollte nach einer Prüfung des Ansprechens des Blutdrucks und der Nierenfunktion eingeleitet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min) kontraindiziert.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 3060 ml/min) wird empfohlen, die Behandlung in der für die freie Kombination angebrachten Dosierung zu beginnen.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mindestens 60 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die übliche medizinische Überwachung sollte engmaschige Kontrollen der Kreatinin- und Kaliumwerte umfassen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2) Die Behandlung ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Perindopril HEXAL plus Indapamid darf nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, da die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Perindopril als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen wurden.

Gegenanzeigen

Perindopril:

-    Überempfindlichkeit gegen Perindopril oder andere ACE-Hemmer

-    Angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem) in Verbindung mit einer früheren ACE-Hemmer-Therapie in der Anamnese

-    Hereditäres/idiopathisches angioneurotisches Ödem

-    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

-    Die gleichzeitige Anwendung von Perindopril HEXAL plus Indapamid mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Indapamid:

-    Überempfindlichkeit gegen Indapamid oder andere Sulfonamide

-    Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min)

-    Hepatische Enzephalopathie

-    Stark eingeschränkte Leberfunktion

-    Hypokaliämie

-    Die Anwendung dieses Arzneimittels in Kombination mit nichtantiarrhythmischen Substanzen, die Torsades de Pointes hervorrufen, wird grundsätzlich nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

-    Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Perindopril HEXAL plus Indapamid Tabletten:

-    Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile

Aufgrund des Fehlens ausreichender therapeutischer Erfahrung darf Perindopril HEXAL plus Indapamid nicht angewendet werden bei

-    Dialysepatienten

-    Patienten mit unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz.

FK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Für Perindopril und Indapamid:

Lithium

Eine gleichzeitige Behandlung mit Lithium und der Kombination von Perindopril und Indapamid wird normalerweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für Perindopril:

Neutropenie/Agranulozytose

Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die keine sonstigen komplizierenden Faktoren aufweisen, ist das Auftreten von Neutropenien selten. Perindopril sollte bei Patienten, die an vaskulärer Kollagenkrankheit leiden, unter immunsuppressiver Therapie stehen, mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder eine Kombination dieser komplizierenden Faktoren aufweisen, mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn bereits eine Nierenfunktionsstörung besteht. Bei manchen dieser Patienten kam es zu schwerwiegenden Infektionen, die in einigen wenigen Fällen nicht auf intensive antibiotische Therapie ansprachen. Falls Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angezeigt, und die Patienten sollten angewiesen werden, jegliche Infektionszeichen (z. B. Halsschmerzen, Fieber) zu berichten.

Überempfindlichkeit/Angioneurotisches Ödem

Bei mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes berichtet. Diese Möglichkeit besteht während des gesamten Therapieverlaufs. In derartigen Fällen sollte Perindopril sofort abgesetzt und eine adäquate Überwachung des Patienten eingeleitet werden, um sicherzustellen, dass der Patient erst nach vollständigem Abklingen der Symptomatik entlassen wird.

In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, kam es in der Regel ohne Behandlung zu einer Normalisierung, wenngleich sich Antihistaminika zur Symptomlinderung als nützlich erwiesen haben.

Ein angioneurotisches Ödem mit Kehlkopfödem kann tödlich verlaufen. Wenn eine Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf gegeben ist, die zur Verlegung der Atemwege führen könnte, ist umgehend eine geeignete Therapie einzuleiten, die gegebenenfalls die subkutane Gabe von Epinephrinlösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Maßnahmen zur Offenhaltung der Atemwege umfassen kann.

Bei schwarzen Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, wurde über ein im Vergleich zu nicht-schwarzen Patienten gehäuftes Auftreten von angioneurotischen Ödemen berichtet.

Bei Patienten mit einem nicht in Verbindung mit ACE-Hemmer-Therapie

aufgetretenen angioneurotischen Ödem in der Krankengeschichte könnte ein erhöhtes Risiko des Auftretens eines angioneurotischen Ödems unter Behandlung mit einem ACE-Hemmer bestehen (siehe Abschnitt 4.3).

Intestinale angioneurotische Ödeme wurden bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten selten berichtet. Die betroffenen Patienten klagten über abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in einigen Fällen fehlten ein vorausgehendes Gesichtsödem und Veränderungen des C-1-Esterase-Spiegels. Das angioneurotische Ödem wurde durch Maßnahmen wie Bauch-CT bzw. Ultraschall oder intraoperativ diagnostiziert, und die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab. Ein intestinales angioneurotisches Ödem sollte bei Patienten unter ACE-Hemmern, die über abdominale Schmerzen klagen, als Differentialdiagnose berücksichtigt werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierung Es liegen vereinzelte Berichte über mit ACE-Hemmern behandelte Patienten vor, bei denen es während einer Desensibilisierungstherapie mit Hymenopterengift (Bienen- bzw. Wespengift) zu anhaltenden, lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen gekommen ist. Die Gabe von ACE-Hemmern sollte bei Allergikern, die sich einer Desensibilisierung unterziehen, mit Vorsicht erfolgen und bei solchen, die eine Immuntherapie mit Insektengift erhalten, vermieden werden. Bei Patienten, die sowohl eine ACE-Hemmer- als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, kann diesen Reaktionen jedoch durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden vor der Desensibilisierungsbehandlung vorgebeugt werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese In seltenen Fällen sind bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten während einer Low-density-Lipoprotein-(LDL-)Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen ließen sich durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vor jeder Apheresesitzung vermeiden.

Hämodialyse

Es liegen Berichte über anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten vor, die einer Dialyse mit High-flux-Membranen (z. B. AN 69®) unterzogen und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei solchen Patienten sollte eine andere Art von Dialysemembran oder ein Antihypertonikum aus einer anderen Wirkstoffklasse verwendet werden.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze

Die Kombination von Perindopril und kaliumsparenden Diuretika oder Kaliumsalzen wird normalerweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden, und wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Für Indapamid:

Bei Vorliegen einer eingeschränkten Leberfunktion können Thiazide und thiazidähnliche Diuretika eine hepatische Enzephalopathie hervorrufen. Wenn dies geschieht, ist das Diuretikum sofort abzusetzen.

Photosensibilität

Fälle von Photosensibilitätsreaktionen wurden mit Thiaziden und thiazidähnlichen Diuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung eine Photosensibilitätsreaktion auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Falls eine erneute Verabreichung des Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, dem Sonnenlicht oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzte Hautbereiche zu schützen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Für Perindopril und Indapamid:

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Behandlung ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min) kontraindiziert.

Bei bestimmten hypertonen Patienten ohne augenscheinliche vorbestehende Nierenschädigung, deren Nierenfunktionswerte im Blut auf eine funktionelle Niereninsuffizienz hinweisen, sollte die Behandlung abgebrochen und eventuell in einer niedrigeren Dosierung oder mit nur einem Wirkstoff wiederaufgenommen werden.

Bei solchen Patienten sollte die übliche medizinische Beobachtung engmaschige Kontrollen der Kalium- und Kreatininspiegel umfassen, die nach zweiwöchiger Behandlung und anschließend während der stabilen Therapie alle zwei Monate durchzuführen sind. Nierenversagen wurde hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenfunktionsstörung einschließlich Nierenarterienstenose berichtet.

Das Arzneimittel wird im Fall einer bilateralen Nierenarterienstenose oder bei Patienten mit nur einer funktionstüchtigen Niere im Allgemeinen nicht empfohlen.

Hypotonie; Wasser- und Elektrolytmangel

Bei vorbestehendem Natriummangel (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose) besteht das Risiko plötzlich eintretender Hypotonien.

Daher sollte eine systematische Untersuchung auf klinische Zeichen eines Wasser- und Elektrolytmangels erfolgen, der in Zusammenhang mit einer interkurrenten Episode von Durchfall oder Erbrechen auftreten kann. Bei solchen Patienten sollten die Elektrolyte im Plasma regelmäßig kontrolliert werden.

Ausgeprägte Hypotonie kann das Anlegen einer intravenösen Infusion von isotonischer Kochsalzlösung erfordern.

Vorübergehende Hypotonie stellt keine Kontraindikation für das Fortsetzen der Behandlung dar. Nach Wiederherstellung eines ausreichenden Blutvolumens und Blutdrucks kann die Behandlung entweder in reduzierter Dosierung oder mit nur einem Wirkstoff wiederaufgenommen werden.

Kaliumspiegel

Die Kombination von Perindopril und Indapamid verhindert nicht das Auftreten einer Hypokaliämie, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Niereninsuffizienz. Wie bei allen Antihypertonika, die ein Diuretikum enthalten, sollte eine regelmäßige Kontrolle der Kaliumspiegel im Plasma erfolgen.

Sonstige Bestandteile

Perindopril HEXAL plus Indapamid enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Für Perindopril:

Husten

In Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über trockenen Husten berichtet. Dieser zeichnet sich durch seine Persistenz und sein Verschwinden nach Absetzen der Behandlung aus. Beim Auftreten dieses Symptoms ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Falls die Verschreibung eines ACE-Hemmers dennoch bevorzugt wird, kann eine Fortsetzung der Behandlung erwogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Perindopril als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht nachgewiesen.

Risiko von arterieller Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Wasser- und Elektrolytmangel o. ä.)

Bei Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck, Nierenarterienstenose, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Zirrhose mit Ödemen und Aszites wurde insbesondere während eines hochgradigen Wasser- und Elektrolytmangels (strenge natriumfreie Diät oder längerfristige diuretische Behandlung) eine ausgeprägte Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beobachtet. Die Blockade dieses Systems mit einem ACE-Hemmer kann daher insbesondere bei der erstmaligen Verabreichung sowie während der ersten beiden Behandlungswochen einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder einen Anstieg des Kreatininspiegels im Plasma hervorrufen, was auf eine funktionelle Niereninsuffizienz hindeutet. Diese Symptome können gelegentlich, wenn auch selten, akut und mit variabler Latenzzeit einsetzen.

In solchen Fällen sollte die Behandlung in einer niedrigeren Dosis eingeleitet und diese progressiv erhöht werden.

Ältere Patienten

Vor Beginn der Behandlung sollten die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel überprüft werden. Anschließend wird die Anfangsdosis dem Ansprechen des Blutdrucks entsprechend angepasst, insbesondere bei Vorliegen eines Wasser-und Elektrolytmangels, um eine plötzlich eintretende Hypotonie zu verhindern (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit bekannter Atherosklerose

Obwohl das Risiko einer Hypotonie bei allen Patienten besteht, sollte bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebralen Durchblutungsstörungen besonders vorsichtig vorgegangen und die Behandlung niedrig dosiert eingeleitet werden.

Renovaskuläre Hypertonie

Die Behandlung für renovaskuläre Hypertonie besteht in einer Revaskularisation. Dennoch können ACE-Hemmer bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, die auf einen entsprechenden chirurgischen Eingriff warten oder bei denen ein solcher Eingriff nicht möglich ist, von Nutzen sein.

Wenn Perindopril HEXAL plus Indapamid für Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenarterienstenose verschrieben wird, sollte die Behandlung im Krankenhaus in niedriger Dosierung eingeleitet und die Nierenfunktion sowie der Kaliumspiegel überwacht werden, da es bei einigen Patienten zur Entwicklung einer funktionellen Niereninsuffizienz gekommen ist, die sich nach Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat.

Sonstige Risikopatienten

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Grad IV) oder insulinabhängigem Diabetes mellitus (Tendenz zur spontanen Erhöhung des Kaliumspiegels) sollte die Behandlung unter ärztlicher Aufsicht mit reduzierter Anfangsdosis eingeleitet werden. Bei Bluthochdruckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte eine Behandlung mit Betablockern nicht abgebrochen werden: Der ACE-Hemmer sollte zusätzlich zur Beta-Blocker-Therapie verabreicht werden.

Diabetiker

Der Blutzuckerspiegel sollte bei Diabetikern, die zuvor mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, engmaschig überwacht werden, insbesondere während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer.

Ethnische Unterschiede

Wie bei anderen ACE-Hemmern ist die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril bei schwarzen Patienten offenbar schwächer als bei Menschen nichtschwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund des häufigeren Vorkommens eines Niedrig-Renin-Status bei schwarzen Hypertonikern.

Operation/Anästhesie

ACE-Hemmer können bei Patienten, die eine Anästhesie erhalten, Hypotonie hervorrufen, insbesondere wenn das verabreichte Anästhetikum blutdrucksenkend wirken kann. Daher wird empfohlen, die Behandlung mit lang wirksamen ACE-Hemmern wie Perindopril wenn möglich einen Tag vor der Operation abzusetzen.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit einer Obstruktion der Ausflussbahn des linken Ventrikels mit Vorsicht angewendet werden.

Leberinsuffizienz

ACE-Hemmer sind in seltenen Fällen mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht worden, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose mit (manchmal) tödlichem Verlauf fortschreitet. Der Entstehungsmechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie, bei denen es zu Ikterus oder einer ausgeprägten Erhöhung der Leberenzyme kommt, sollte der ACE-Hemmer abgesetzt und eine angemessene medizinische Nachsorge durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperkaliämie

Bei einigen mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril behandelten Patienten wurde eine Erhöhung der Kaliumspiegel im Serum beobachtet. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie zählen Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, fortgeschrittenes Alter (über 70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse - insbesondere Dehydrierung -, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose und die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln sowie die Einnahme anderer Arzneimittel, die mit einem Anstieg des Serumkaliums assoziiert sind (z. B. Heparin). Die Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien hervorrufen. Falls die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Wirkstoffe als angemessen betrachtet wird, sollten diese mit Vorsicht sowie unter häufiger Kontrolle des Serumkaliumspiegels angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Für Indapamid:

Wasser- und Elektrolythaushalt Natriumspiegel

Die Natriumspiegel sollten vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung kontrolliert werden. Jede diuretische Behandlung kann eine Senkung des Natriumspiegels verursachen, die schwerwiegende Folgen nach sich ziehen kann. Da eine Senkung des Natriumspiegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle unverzichtbar. Die Kontrolle sollte bei älteren Patienten und solchen mit Leberzirrhose häufiger erfolgen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Kaliumspiegel

Kaliummangel mit Hypokaliämie stellt ein bedeutendes Risiko der Anwendung von Thiaziden und thiazidähnlichen Diuretika dar. Dem Risiko erniedrigter Kaliumspiegel (< 3,4 mmol/l) sollte bei manchen Hochrisikogruppen wie älteren und/oder unterernährten Personen - unabhängig vom Bestehen einer Mehrfachmedikation -, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz vorgebeugt werden.

In solchen Fällen verstärkt eine Hypokaliämie die kardiale Toxizität von Herzglykosiden und erhöht das Arrhythmierisiko.

Auch bei Personen mit langem QT-Intervall, ob angeboren oder iatrogenen Ursprungs, besteht ein entsprechendes Risiko. Hypokaliämie stellt ebenso wie Bradykardie einen begünstigenden Faktor für schwerwiegende Rhythmusstörungen dar, insbesondere Torsades de Pointes, die tödlich verlaufen können.

In allen Fällen ist eine häufigere Kontrolle des Kaliumspiegels erforderlich. Die erste Messung des Kaliumspiegels im Plasma sollte während der ersten Behandlungswoche erfolgen.

Erniedrigte Kaliumspiegel sind gegebenenfalls zu korrigieren.

Calciumspiegel

Thiazide und thiazidähnliche Diuretika können die Calciumausscheidung über den Harn reduzieren und eine leichte, vorübergehende Erhöhung des Calciumspiegels im Plasma verursachen. Deutlich erhöhte Calciumspiegel können auf einen nicht diagnostizierten Hyperparathyreoidismus hinweisen. In solchen Fällen sollte die Behandlung abgebrochen und anschließend die Nebenschilddrüsenfunktion geprüft werden.

Blutzucker

Eine Überwachung des Blutzuckerspiegels ist bei Diabetikern wichtig, insbesondere wenn die Kaliumspiegel niedrig sind.

Harnsäure

Bei hyperurikämischen Patienten kann die Neigung zu Gichtanfällen verstärkt werden.

Nierenfunktion und Diuretika

Thiazide und thiazidähnliche Diuretika können ihre volle Wirkung nur bei normaler oder lediglich geringgradig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel niedriger als etwa 25 mg/l, d. h. 220 Mikromol/l für Erwachsene) entfalten.

Bei älteren Patienten sollte der Wert des Kreatininspiegels im Plasma nach der Cockroft-Formel alters-, gewichts- und geschlechtsentsprechend angepasst werden:

cl_cr = (140 - Alter) x Körpergewicht / 0,814 x Kreatininkonzentration im Plasma mit:    dem Alter in Jahren

dem Körpergewicht in kg

dem Plasmakreatininwert in Mikromol/l.

Diese Formel ist auf ältere Männer zugeschnitten; für Frauen sollte das Ergebnis mit dem Faktor 0,85 multipliziert werden. Hypovolämie infolge von Wasser- und Natriumverlusten durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung verursacht eine Verminderung der glomerulären Filtration. Dies kann zu einem Anstieg der Harnstoff- und Kreatininspiegel im Blut führen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz zieht bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine unerwünschten Folgen nach sich, kann eine vorbestehende Einschränkung der Nierenfunktion jedoch verstärken.

Doping

Die Anwendung des Arzneimittels Perindopril HEXAL plus Indapamid Tabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen

FM 4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Für Perindopril und Indapamid

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über eine reversible Zunahme der Lithiumkonzentrationen im Serum und der Toxizität von Lithium berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann die Lithiumspiegel und das Risiko toxischer Wirkungen von Lithium mit ACE-Hemmern weiter erhöhen. Die Anwendung von Perindopril in Kombination mit Indapamid zusammen mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Diuretikums jedoch als notwendig erweist, sollte eine engmaschige Überwachung der Lithiumspiegel im Serum erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendungen, die eine besondere Vorsicht erfordern Baclofen

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung. Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion sowie falls notwendig Dosisanpassung des Antihypertonikums.

NSAR (einschließlich hoch dosierter Acetylsalicylsäure)

Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit nicht-steroidalen Antirheumatika (Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosierung, COX-2-Hemmer und nichtselektive NSAR) gegeben werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann insbesondere bei Patienten mit einer vorbestehenden Einschränkung der Nierenfunktion das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zum akuten Nierenversagen erhöhen und einen Anstieg des Serumkaliumspiegels bewirken. Die Kombination sollte insbesondere bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und die Nierenfunktion sollte nach dem Einleiten einer gleichzeitigen Verabreichung in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Gleichzeitige Anwendungen, die eine gewisse Vorsicht erfordern

Antidepressiva vom Imipramin-Typ (Trizyklika), Neuroleptika

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko orthostatischer Hypotonien (additive Wirkung).

Kortikosteroide, Tetracosactid

Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Salz- und Wasserretention durch Kortikosteroide).

Andere blutdrucksenkende Wirkstoffe

Die Anwendung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel mit Perindopril/Indapamid kann zu einer zusätzlichen Blutdrucksenkung führen.

Für Perindopril

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton, Triamteren als Monotherapie oder in Kombination), Kalium(salze)

ACE-Hemmer reduzieren den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika, z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen (potenziell tödlich). Falls eine gleichzeitige Anwendung aufgrund einer dokumentierten Hypokaliämie angezeigt ist, sollte diese vorsichtig sowie unter häufiger Serumkalium- und EKG-Kontrolle erfolgen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendungen, die eine besondere Vorsicht erfordern

Antidiabetika (Insulin, blutzuckersenkende Sulfonamide): Berichtet mit Captopril und Enalapril.

Die Anwendung von ACE-Hemmern kann die blutzuckersenkende Wirkung bei mit Insulin oder blutzuckersenkenden Sulfonamiden behandelten Diabetikern verstärken. Das Auftreten von Hypoglykämien ist sehr selten (Besserung der Glucosetoleranz mit resultierendem Rückgang des Insulinbedarfs).

Gleichzeitige Anwendungen, die eine gewisse Vorsicht erfordern

Allopurinol, zytostatische oder immunsuppressive Wirkstoffe, systemische Kortikosteroide oder Procainamid

Eine gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern kann das Leukopenie-Risiko erhöhen.

Anästhetika

ACE-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung bestimmter Anästhetika verstärken.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene, hochdosierte diuretische Behandlung kann zu Volumenmangel führen und das Risiko von Hypotonien bei Einleitung einer Therapie mit Perindopril mit sich bringen.

Gold

Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten berichtet, die unter einer Therapie mit Goldinjektionslösungen (Natriumaurothiomalat) gleichzeitig ACE-Hemmer einschließlich Perindopril erhielten.

Für Indapamid

Gleichzeitige Anwendungen, die eine besondere Vorsicht erfordern Arzneimittel, die Torsades de Pointes induzieren

Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie sollte Indapamid in Zusammenhang mit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren - wie Klasse-Ia-Antiarrhythmika (Chinidin, Hydrochinidin, Dispyramid); Klasse-III-Antiarrhythmika (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol); einigen Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamiden (Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenonen (Droperidol, Haloperidol), anderen Neuroleptika (Pimozid); anderen Substanzen wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, Vincamin i.v., Methadon, Astemizol, Terfenadin -, mit Vorsicht verabreicht werden. Vorbeugung erniedrigter Kaliumspiegel und falls notwendig Korrektur: Überwachung des QT-Intervalls.

Kaliumsenkende Arzneimittel Amphotericin B (i.v.), Glukokortikoide und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien

Erhöhtes Risiko erniedrigter Kaliumspiegel (additive Wirkung).

Überwachung der Kaliumspiegel und falls notwendig Korrektur; besonders bei Behandlung mit Herzglykosiden zu beachten. Nicht stimulierende Laxantien verwenden.

Herzglykoside

Niedrige Kaliumspiegel begünstigen die toxischen Wirkungen von Herzglykosiden. Die Kaliumspiegel und das EKG sollten überwacht und die Behandlung falls notwendig überdacht werden.

Gleichzeitige Anwendungen, die eine gewisse Vorsicht erfordern

Metformin

Laktatazidose infolge der Anwendung von Metformin, verursacht durch eine mögliche funktionelle Niereninsuffizienz in Verbindung mit Diuretika und insbesondere Schleifendiuretika. Metformin nicht anwenden, wenn der Kreatininspiegel im Plasma mehr als 15 mg/l (135 Mikromol/l) bei Männern bzw.

12 mg/l (110 Mikromol/l) bei Frauen beträgt.

lodierte Kontrastmittel

Bei durch Diuretika verursachter Dehydrierung besteht ein erhöhtes Risiko akuter Niereninsuffizienz, insbesondere wenn iodierte Kontrastmittel in hohen Dosen verabreicht werden. Vor der Verabreichung einer iodierten Substanz sollte eine Rehydrierung erfolgen.

Calcium(salze)

Risiko erhöhter Calciumspiegel infolge verminderter Calciumausscheidung über den Harn.

Ciclosporin

Risiko erhöhter Kreatininspiegel ohne Veränderung der Ciclosporinkonzentration im zirkulierenden Blut, auch wenn kein Salz- und Wassermangel besteht.

FL 4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Angesichts der Wirkungen der Einzelwirkstoffe dieses Kombinationspräparats auf Schwangerschaft und Stillzeit wird Perindopril HEXAL plus Indapamid während des ersten Trimenons nicht empfohlen. Perindopril HEXAL plus Indapamid ist während des zweiten und dritten Trimenons kontraindiziert.

Perindopril HEXAL plus Indapamid ist während der Stillzeit kontraindiziert. Daher muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Perindopril HEXAL plus Indapamid zu unterbrechen ist. Dabei soll die Bedeutung der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Schwangerschaft

Für Perindopril

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte

Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonataltoxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Für Indapamid

Längere Exposition gegenüber Thiaziden während des dritten Trimenons kann das maternale Plasmavolumen sowie die uteroplazentare Durchblutung reduzieren, was zu feto-plazentarer Ischämie und Wachstumsverzögerung führen kann. Darüber hinaus wurden seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen nach einer Exposition im Zeitraum kurz vor der Geburt berichtet.

Stillzeit Für Perindopril

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Perindopril während der Stillzeit vorliegen sind, wird Perindopril nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Für Indapamid

Indapamid ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Indapamid tritt in die Muttermilch über. Indapamid ist eng mit Thiaziddiuretika verwandt, die bei Anwendung während der Stillzeit mit einem Rückgang oder Aussetzen der Milchproduktion in Zusammenhang gebracht worden sind. Es kann zu Überempfindlichkeit gegen Sulfonamidabkömmlinge, Hypokaliämie und Kernikterus kommen.

FQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Für Perindopril, Indapamid und Perindopril HEXAL plus Indapamid

Weder die beiden Einzelwirkstoffe noch Perindopril HEXAL plus Indapamid, beeinflussen die Aufmerksamkeit. Allerdings sind bei manchen Patienten individuelle Reaktionen möglich, die mit niedrigem Blutdruck in Zusammenhang stehen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln.

Diese können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

FJ 4.8    Nebenwirkungen

Perindopril hemmt die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse und reduziert tendenziell den durch Indapamid verursachten Kaliumverlust. Bei vier Prozent der mit Perindopril HEXAL plus Indapamid behandelten Patienten tritt eine Hypokaliämie auf (Kaliumspiegel < 3,4 mmol/l).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Behandlung beobachtet und sind nach den folgenden Häufigkeiten geordnet:

Sehr häufig (>1/10);

Häufig (>1/100 bis <1/10);

Gelegentlich (>1/1000 bis <1/100);

Selten (>1/10.000 bis <1/1000);

Sehr selten (<1/10.000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten:

-    Thrombozytopenie, Leukopenie/Neutropenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie.

-    Anämie (siehe Abschnitt 4.4) wurde mit ACE-Hemmern unter bestimmten Umständen berichtet (Patienten im Zustand nach Nierentransplantation, Hämodialysepatienten).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Affektive Störungen oder Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, Drehschwindel.

Sehr selten: Verwirrtheit

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Arrhythmie einschließlich Bradykardie, Kammertachykardie, Vorhofflimmern, Angina pectoris und Myokardinfarkt, möglicherweise infolge übermäßiger Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäßerkrankungen

Häufig: Orthostatische oder andersartige Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: In Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über trockenen Husten berichtet. Dieser zeichnet sich durch seine Persistenz und sein Verschwinden nach Absetzen der Behandlung aus. Beim Auftreten dieses Symptoms ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Dyspnoe. Gelegentlich: Bronchospasmus.

Sehr selten: Eosinophile Pneumonie, Rhinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Mundtrockenheit, Übelkeit, epigastrische Schmerzen, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Geschmacksstörung, Dyspepsie, Durchfall.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4). Nicht bekannt: Bei Leberinsuffizienz besteht die Gefahr einer hepatischen Enzephalopathie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Juckreiz, makulopapulöses Exanthem.

Gelegentlich:

-    Angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes, Urtikaria (siehe Abschnitt 4.4).

-    Überempfindlichkeitsreaktionen, hauptsächlich der Haut, bei Personen mit Prädisposition für allergische und asthmatische Reaktionen.

-    Purpura.

Mögliche Verschlimmerung eines vorbestehenden akuten disseminierten Lupus erythematodes.

Sehr selten: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, StevensJohnson-Syndrom.

Fälle von Photosensibilitätsreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Krämpfe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz.

Sehr selten: Akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Impotenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Schwitzen.

Untersuchungen

-    Kaliummangel mit besonders starkem Abfall des Kaliumspiegels bei manchen Risikopatienten (siehe Abschnitt 4.4).

-    Erniedrigte Natriumspiegel mit Hypovolämie, die zu Dehydrierung und orthostatischer Hypotonie führen.

-    Anstieg des Harnsäure- und Blutzuckerspiegels während der Behandlung.

-    Leichter Anstieg des Harnstoff- und Plasma-Kreatininspiegels, nach Absetzen der Behandlung reversibel. Diese Anstiege treten bei Vorliegen einer Nierenarterienstenose, mit Diuretika behandelten arteriellen Hypertonie oder Niereninsuffizienz mit erhöhter Häufigkeit auf.

-    In der Regel vorübergehender Anstieg der Kaliumspiegel.

Selten: Erhöhte Calciumspiegel im Plasma.

FO 4.9    Überdosierung

Die wahrscheinlichsten unerwünschten Wirkungen einer Überdosierung bestehen in Hypotonie, manchmal einhergehend mit Übelkeit, Erbrechen, Krämpfen, Schwindel, Schlaflosigkeit Verwirrtheit, Oligurie, die zur Anurie fortschreiten kann

(infolge Hypovolämie). Es kann zu Störungen des Salz- und Wasserhaushaltes kommen (erniedrigte Natrium- und Kaliumspiegel).

Die zuerst zu ergreifenden Maßnahmen sind rasche Elimination des/der eingenommenen Substanz(en) mittels Magenspülung und/oder die Verabreichung von Aktivkohle; anschließend Wiederherstellung des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts an einem spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung. Ausgeprägte Hypotonien können durch Lagerung des Patienten in Rückenlage mit abgesenktem Kopf behandelt werden. Falls notwendig kann eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung verabreicht oder auf jede andere Methode der Volumenexpansion zurückgegriffen werden.

Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakologische Eigenschaften Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, Kombinationen - Perindopril und Diuretika

ATC-Code: C09BA04

Perindopril HEXAL plus Indapamid ist eine Kombination von Perindopril-Erbumin-Salz, einem Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hemmer, und Indapamid, einem Chlorsulfamoyl-Diuretikum. Seine pharmakologischen Eigenschaften entsprechen denen der Einzelwirkstoffe bei getrennter Einnahme, hinzu kommt die additive und synergetische Wirkung der beiden Substanzen in Kombination.

Pharmakologischer Wirkmechanismus

Für Perindopril HEXAL plus Indapamid

Perindopril HEXAL plus Indapamid führt eine additive Synergie der blutdrucksenkenden Wirkungen der beiden Einzelwirkstoffe herbei.

Für Perindopril

Perindopril ist ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), das Angiotensin I in die vasokonstriktorische Substanz Angiotensin II umwandelt; das Enzym stimuliert außerdem die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau der vasodilatatorischen Substanz Bradykinin zu inaktiven Heptapeptiden. Dies führt zu:

-    einer Verminderung der Aldosteronsekretion,

-    einem Anstieg der Plasmareninaktivität, da das durch Aldosteron ausgeübte negative Feedback entfällt;

-    einer Senkung des peripheren Gesamtwiderstandes mit präferentieller Wirkung auf das Gefäßbett in Muskeln und Nieren, ohne begleitende Salz- und Wasserretention oder Reflextachykardie bei chronischer Behandlung.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril ist auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen gegeben.

Perindopril ist über seinen aktiven Metaboliten Perindoprilat wirksam. Die anderen Metaboliten sind inaktiv.

Perindopril reduziert die Herzarbeit:

-    durch eine vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, wahrscheinlich verursacht durch Veränderungen im Metabolismus der Prostaglandine: Senkung der

Vorlast,

-    durch eine Verminderung des peripheren Gesamtwiderstandes: Senkung der Nachlast.

In Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten sich:

-    eine Abnahme des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks,

-    eine Senkung des peripheren Gesamtgefäßwiderstandes,

-    eine Zunahme des Herzminutenvolumens und eine Verbesserung des Herzindex,

-    eine Zunahme der regionären Durchblutung der Muskulatur.

Die Ergebnisse von Belastungstests erwiesen sich ebenfalls als verbessert.

Für Indapamid

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring, das pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt ist. Indapamid hemmt die Rückresorption von Natrium im kortikalen Verdünnungssegment. Es steigert die Ausscheidung von Natrium und Chloriden über den Harn und, in geringerem Maß, die Ausscheidung von Kalium und Magnesium, was zu einer Zunahme der Harnmenge und zu einer blutdrucksenkenden Wirkung führt.

Merkmale der blutdrucksenkenden Wirkung

Für Perindopril HEXAL plus Indapamid

Perindopril HEXAL plus Indapamid übt bei Bluthochdruckpatienten jeden Alters eine dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen arteriellen Druck im Liegen und im Stehen aus. Diese blutdrucksenkende Wirkung hält über einen Zeitraum von 24 Stunden an. Die Blutdrucksenkung tritt innerhalb von weniger als einem Monat ein, ohne dass es zu Tachyphylaxie kommt; das Absetzen der Behandlung zieht keinen ReboundEffekt nach sich. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid im Vergleich zur Monotherapie mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen zu synergetischen blutdrucksenkenden Wirkungen.

In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, verumkontrollierten Studie PICXEL wurde die Wirkung der Kombination aus Perindopril und Indapamid auf eine linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) im Vergleich mit einer EnalaprilMonotherapie echokardiographisch beurteilt.

In der PICXEL-Studie wurden Bluthochdruckpatienten mit LVH (definiert als linksventrikulärer Massenindex [LVMI] >120 g/m² bei Männern und >100 g/m² bei Frauen) einer einjährigen Behandlung mit entweder Perindopril 2 mg/Indapamid 0,625 mg oder Enalapril 10 mg randomisiert. Die Dosis wurde entsprechend der Blutdruckkontrolle bis zu einer Maximaldosis von Perindopril 8 mg und Indapamid 2,5 mg bzw. Enalapril 40 mg einmal täglich angepasst. Nur 34% der Probanden wurden durchgehend mit Perindopril 2 mg/Indapamid 0,625 mg behandelt (gegenüber 20% mit Enalapril 10 mg).

Am Ende der Behandlung war der LVMI bei allen randomisierten Patientenpopulationen in der Perindopril/Indapamid-Gruppe signifikant stärker zurückgegangen (-10,1 g/m²) als in der Enalapril-Gruppe (-1,1 g/m²). Der Zwischengruppenunterschied in der LVMI-Veränderung betrug -8,3 (95%-KI [-11,5, -5,0], p < 0,0001).

Eine bessere Wirkung auf den LVMI wurde mit höheren Perindopril/Indapamid-Dosen als den für Perindopril HEXAL plus Indapamid 2 mg / 0,625 mg Tabletten und Perindopril HEXAL plus Indapamid 4 mg / 1,25 mg Tabletten zugelassenen erreicht.

Im Hinblick auf den Blutdruck betrugen die geschätzten mittleren Zwischengruppenunterschiede in der randomisierten Population -5,8 mmHg (95%-KI [-7,9, -3,7], p < 0,0001) für den systolischen und -2,3 mmHg (95%-KI [-3,6, -0,9], p = 0,0004) für den diastolischen Blutdruck zugunsten der Perindopril/Indapamid-Gruppe.

Für Perindopril

Perindopril ist bei allen Schweregraden der Hypertonie (leicht bis mittelschwer und schwer) wirksam. Eine Senkung des systolischen und diastolischen arteriellen Drucks ist im Liegen und im Stehen zu beobachten.

Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzelgabe erreicht nach 4 bis 6 Stunden ihren Höhepunkt und hält über einen Zeitraum von 24 Stunden an.

Nach 24 Stunden besteht noch eine hochgradige residuale Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms in Höhe von etwa 80%.

Bei Respondern tritt nach einem Monat eine Normalisierung des Blutdrucks ein, die ohne Tachyphylaxie aufrechterhalten bleibt.

Das Absetzen der Behandlung führt nicht zu einer Rebound-Hypertonie.

Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften und stellt die Elastizität der großen Arterienstämme wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen von Widerstandsarterien und bewirkt eine Rückbildung von linksventrikulärer Hypertrophie.

Falls notwendig, kann mit dem Zusatz eines Thiaziddiuretikums eine additive Synergie erreicht werden.

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum vermindert das mit diuretischer Monotherapie assoziierte Hypokaliämie-Risiko.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der

Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Für Indapamid

Indapamid besitzt bei Anwendung als Monotherapie eine blutdrucksenkende Wirkung, die über einen Zeitraum von 24 Stunden anhält. Diese Blutdrucksenkung tritt bei Verabreichung von Dosen ein, deren diuretische Wirkung minimal ist.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Indapamid ist proportional zu einer Verbesserung der arteriellen Compliance und einer Senkung des gesamten und arteriolären peripheren Gefäßwiderstandes.

Indapamid reduziert linksventrikuläre Hypertrophie.

Bei Überschreitung einer bestimmten Dosis erreicht die blutdrucksenkende Wirkung von Thiaziden und thiazidähnlichen Diuretika ein Plateau, während die Nebenwirkungen weiterhin zunehmen. Wenn sich die Behandlung als unwirksam erweist, sollte keine Dosissteigerung erfolgen.

Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass Indapamid bei Bluthochdruckpatienten kurz-, mittel- und langfristig

-    keine Wirkung auf den Lipidstoffwechsel ausübt: Triglyzeride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin;

-    auch bei Bluthochdruckpatienten mit Diabetes keine Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel ausübt.

F2 5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Für Perindopril HEXAL plus Indapamid

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid führt nicht zu Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften der Wirkstoffe im Vergleich zur separaten Gabe.

Für Perindopril

Perindopril wird nach oraler Gabe schnell resorbiert; die Maximalkonzentration wird innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.

Perindopril ist ein Prodrug. 27 Prozent einer verabreichten Dosis gelangen als aktiver Metabolit Perindoprilat ins zirkulierende Blut. Über das aktive Perindoprilat hinaus gehen aus Perindopril fünf weitere Metaboliten hervor, die alle inaktiv sind. Die Maximalkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da Nahrungsaufnahme die Umwandlung in Perindoprilat und somit die Bioverfügbarkeit vermindert, sollte Perindopril-Erbumin-Salz oral in einer Gabe morgens vor dem Frühstück eingenommen werden.

Es konnte eine lineare Beziehung zwischen der Dosis von Perindopril und dessen Plasmaexposition nachgewiesen werden.

Das Distributionsvolumen von ungebundenem Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine - vorwiegend an das Angiotensin-Converting-Enzym - liegt bei 20 Prozent; sie ist allerdings konzentrationsabhängig.

Perindoprilat wird über den Harn ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, sodass der Steady-State innerhalb von 4 Tagen erreicht wird.

Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Personen sowie bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert. Bei niereninsuffizienten Patienten ist eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Grad der Funktionsminderung (Kreatinin-Clearance) wünschenswert.

Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse beträgt 70 ml/min.

Die Kinetik von Perindopril ist bei Patienten mit Leberzirrhose verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte reduziert. Die Menge an gebildetem Perindoprilat ist jedoch nicht vermindert, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Für Indapamid

Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt resorbiert.

Die Maximalkonzentration im Plasma wird beim Menschen etwa eine Stunde nach oraler Verabreichung erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 79 %.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (im Durchschnitt 18 Stunden). Mehrfachgabe führt nicht zur Akkumulation. Die Ausscheidung findet hauptsächlich über den Harn (70 % einer Dosis) und die Faeces (22 %) in Form inaktiver Metaboliten statt.

Die Pharmakokinetik bleibt bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität von Perindopril HEXAL plus Indapamid ist gegenüber den Einzelwirkstoffen leicht erhöht. Bei der Ratte scheinen die renalen Manifestationen nicht verstärkt zu sein. Die Kombination ruft beim Hund jedoch gastrointestinale Toxizität hervor, und die toxischen Wirkungen auf das Muttertier scheinen bei der Ratte (im Vergleich zu Perindopril) verstärkt zu sein.

Diese unerwünschten Wirkungen zeigen sich jedoch bei Dosen, die einen sehr großen Sicherheitsabstand zum therapeutischen Dosisniveau aufweisen. Separat mit Perindopril und Indapamid durchgeführte präklinische Studien haben kein genotoxisches, kanzerogenes oder teratogenes Potential gezeigt.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Hydroxypropylbetadex Lactose-Monohydrat Povidon K25 Mikrokristalline Cellulose Siliciumdioxid-Hydrat Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.