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• 12.10.2016   Fachinformation (deutsch)
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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Piperacillin-dura comp 2 g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Piperacillin-dura comp 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Durchstechflasche Piperacillin-dura comp 2 g/0,25 g enthält Piperacillin-Natrium entsprechend 2 g Piperacillin und Tazobactam-Natrium entsprechend 0,25 g Tazobactam.

1 Durchstechflasche Piperacillin-dura comp 2 g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung enthält 4,70 mmol (108 mg) Natrium.

1 Durchstechflasche Piperacillin-dura comp 4 g/0,5 g enthält Piperacillin-Natrium entsprechend 4 g Piperacillin und Tazobactam-Natrium entsprechend 0,5 g Tazobactam.

1 Durchstechflasche Piperacillin-dura comp 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung enthält 9,39 mmol (216 mg) Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Weißes bis weißliches steriles Pulver.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Piperacillin-dura comp ist angezeigt zur Behandlung der folgenden mittelschweren bis schweren Infektionen (siehe Abschnitt 5.1):

Erwachsene und Kinder über 12 Jahren

- nosokomiale Pneumonie,

- komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis),

- intraabdominelle Infektionen,

- Haut- und Weichteilinfektionen,

- bakterielle Infektionen (einschließlich febriler Neutropenie-Episoden) bei neutropenischen Erwachsenen.

Kinder im Alter von 2-12 Jahren

Bei hospitalisierten Kindern im Alter von 2-12 Jahren ist Piperacillin-dura comp angezeigt zur Behandlung von intraabdominellen Infektionen, einschließlich Appendizitis mit Perforationskomplikationen mit folgender Peritonitis und/oder Abszessbildung.

Die offiziellen Richtlinien zur angemessenen Anwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Piperacillin/Tazobactam kann als langsame intravenöse Injektion (über mindestens 3‑5 Minuten) oder als langsame intravenöse Infusion (über 20‑30 Minuten, siehe Abschnitt 6.6) verabreicht werden.

Die Behandlung kann empirisch begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Sensibilitätstests vorliegen.

Im Allgemeinen ist bei der Behandlung von Mischinfektionen, die durch Piperacillin-empfindliche und Beta-Laktamase-produzierende Erreger, die gegenüber Piperacillin/Tazobactam empfindlich sind, verursacht werden, kein weiteres Antibiotikum erforderlich.

Bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie und Infektionen bei neutropenischen Patienten kann Piperacillin/Tazobactam zusammen mit einem Aminoglykosid angewendet werden. Ist die Anwendung eines Aminoglykosids zusammen mit Piperacillin/Tazobactam angezeigt, müssen sowohl Piperacillin/Tazobactam als auch das Aminoglykosid in der vollen therapeutischen Dosis angewendet werden.

Erwachsene und Kinder über 12 Jahren (mit einem Gewicht über 40 kg) mit normaler Nierenfunktion

Die übliche Dosierung beträgt 4 g/0,5 g alle 8 Stunden.

Während der Behandlung der nosokomialen Pneumonie und Infektionen bei neutropenischen Erwachsenen sowie bei lebensbedrohlichen Infektionen, mit nachgewiesener oder vermuteter Beteiligung von Pseudomonas, beträgt die empfohlene Dosierung 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 6 Stunden.

Bei Kindern mit einem Gewicht über 40 kg und normaler Nierenfunktion sollte die Dosis 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 8 Stunden nicht überschreiten.

Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren (mit einem Gewicht bis 40 kg) mit normaler Nierenfunktion

Hospitalisierte Kinder mit intraabdominellen Infektionen:

Bei hospitalisierten Kindern im Alter von 2 Jahren und älter und einem Gewicht bis 40 kg mit normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosis 100 mg/kg Piperacillin/12,5 mg/kg Tazobactam alle 8 Stunden.

Kinder unter 2 Jahren

Die Anwendung von Piperacillin/Tazobactam wird aufgrund mangelnder Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 2 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Dosis allein aufgrund des Alters ist nicht notwendig. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz muss die Dosis in dieser Patientengruppe jedoch angepasst werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung von Piperacillin/ Tazobactam notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis entsprechend der Schwere der Einschränkung angepasst werden.

Dosierungsschema für die intravenöse Anwendung bei Erwachsenen und Kindern mit einem Gewicht über 40 kg und eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Empfohlene Piperacillin/Tazobactam-Dosis
>40	Keine Dosisanpassung notwendig
20-40	4 g/0,5 g alle 8 Stunden
<20	4 g/0,5 g alle 12 Stunden

Bei Hämodialysepatienten beträgt die maximale Tagesdosis 8 g/1 g Piperacillin/ Tazobactam.

Da durch die Hämodialyse nach 4 Stunden 30-50 % von Piperacillin/ Tazobactam entfernt werden, sollte eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin und 0,25 g Tazobactam nach jeder Dialyseperiode gegeben werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geben die Messungen der Serumkonzentrationen von Piperacillin/ Tazobactam zusätzliche Informationen für die Dosisanpassungen.

Kinder von von 2 Jahren und älter mit einem Gewicht bis 40 kg mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Piperacillin/ Tazobactam wurde bei niereninsuffizienten Kindern im Alter zwischen 2 und 12 Jahren nicht untersucht. Empfohlen wird das in der unten stehenden Tabelle angegebene Dosierungsschema für die intravenöse Anwendung.

Dosierungsschema für die intravenöse Anwendung bei Kindern von 2 Jahren und älter mit einem Gewicht bis 40 kg und eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Piperacillin/Tazobactam-Dosis	Dosierungsintervall	Maximale Tagesdosis
≥40	Keine Dosisanpassung notwendig
20-39	80 mg/kg - 10 mg/kg	Alle 8 Stunden	12 g/1,5 g
<20	80 mg/kg - 10 mg kg	Alle 12 Stunden	8 g/1 g

Bei der Dosisanpassung handelt es sich nur um eine Schätzung. Jeder Patient muss engmaschig auf die Symptome einer Toxizität überwacht und die Dosis und das Dosierungsintervall müssen entsprechend angepasst werden.

Dauer der Behandlung

Die Behandlungsdauer ist abhängig vom klinischen und bakteriologischen Krankheitsverlauf beim Patienten.

Eine Behandlungsdauer von mindestens 5 Tagen und höchstens 14 Tagen wird empfohlen. Die durchschnittliche Dauer der Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam beträgt 7 bis 10 Tage.

Bei akuten Infektionen sollte die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam über 48 Stunden nach dem Abklingen der klinischen Symptome oder des Fiebers fortgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Piperacillin oder andere Beta-Laktam-Antibiotika und gegen Tazobactam oder andere Beta-Laktamase-Hemmer.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Vor Beginn der Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen erfolgen.

Schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Schock) wurden bei Patienten dokumentiert, die mit Penicillinen, einschließlich Piperacillin/Tazobactam, behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Das Auftreten dieser Reaktionen ist wahrscheinlicher bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber mehreren Allergenen in der Krankengeschichte.

Es liegen Berichte über Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Penicillin in der Krankengeschichte vor, bei denen es nach Gabe eines Cephalosporins zu schweren allergischen Reaktionen kam. Wenn es unter Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam zu einer allergischen Reaktion kommt, sollte das Antibiotikum sofort abgesetzt werden. Bei schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen können die Gabe von Adrenalin oder andere Notfallmaßnahmen notwendig sein.

Im Fall von schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine mögliche lebensbedrohliche Antibiotikum-induzierte pseudomembranöse Colitis zu denken. Die Symptome einer pseudomembranösen Colitis können während oder nach der antibiotischen Behandlung auftreten. Die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam muss bei Auftreten der Symptome sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung muss eingeleitet werden (z. B. Metronidazol oral oder Vancomycin oral). Präparate, welche die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Vorsichtsmaßnahmen

Obwohl Penicilline, einschließlich Piperacillin/Tazobactam, als geringgradig toxische Antibiotika eingestuft werden, sollten bei länger dauernder Behandlung die Organsystemfunktionen, einschließlich Nieren- und Leberfunktion, in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Leukopenie und Neutropenie können auftreten, insbesondere bei länger andauernder Behandlung. Deshalb sollte die Hämatopoese in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Bei intravenöser Anwendung von Dosen, die höher sind als die empfohlenen, kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit und Krampfanfällen kommen.

Bei einigen Patienten kam es unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika zu Blutungen. Diese Reaktionen waren in einigen Fällen verbunden mit auffälligen Gerinnungstests, darunter Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation und Prothrombinzeit, und treten eher bei Patienten mit Nierenversagen auf. Treten Blutungen auf, muss das Antibiotikum abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Eine Durchstechflasche von Piperacillin-dura comp 2g/0,25 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung enthält 4,70 mmol (108 mg) Natrium. Eine Durchstechflasche von Piperacillin-dura comp 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung enthält 9,39 mmol (216 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natrium-/kochsalzarmer) Diät.

Bei Patienten mit niedrigen Kaliumreserven oder Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, welche die Kaliumspiegel senken können (zytotoxische Arzneimittel oder Diuretika), kann es zu Hypokaliämie kommen; bei diesen Patienten sollten in regelmäßigen Abständen die Elektrolyte bestimmt werden.

Die Möglichkeit des Auftretens resistenter Mikroorganismen, die Superinfektionen verursachen könnten, muss insbesondere bei länger anhaltender Behandlung bedacht werden. Unter Umständen sind mikrobiologische Nachuntersuchungen notwendig, um bedeutende Superinfektionen zu entdecken. Im Fall von Superinfektionen sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tazobactam hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint jedoch die Eliminationsrate von Tazobactam zu verringern.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Piperacillin/ Tazobactam

Wechselwirkungen mit Probenecid:

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Piperacillin/ Tazobactam mindert die renale Clearance von Piperacillin und Tazobactam und führt so zu einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit beider Wirkstoffe. Die Spitzenkonzentrationen der beiden Substanzen im Plasma bleiben jedoch unbeeinflusst.

Wirkung von Piperacillin/Tazobactam auf andere Arzneimittel

Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien:

Bei der gleichzeitigen Anwendung von hoch dosiertem Heparin, oralen Antikoagulanzien oder anderen Substanzen, die das Gerinnungssystem und/oder die Bildung von Thrombozyten beeinflussen können, müssen die Gerinnungsparameter häufiger bestimmt und regelmäßig überwacht werden.

Wechselwirkungen mit anderen Antibiotika:

Piperacillin/Tazobactam sollte nicht zusammen mit bakteriostatischen Antibiotika angewendet werden.

Bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Piperacillin/ Tazobactam und Vancomycin oder Tobramycin beobachtet. Die Clearance von Tobramycin und Gentamycin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung unter Anwendung von Piperacillin/ Tazobactam erhöht. In dieser Studie wurde Piperacillin/ Tazobactam nicht zusammen mit Tobramycin und Gentamycin verabreicht.

Informationen zur Anwendung von Piperacillin/ Tazobactam zusammen mit Aminoglykosiden, siehe Abschnitt 6.2.

Wechselwirkungen mit Muskelrelaxanzien:

Piperacillin ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Vecuronium mit der Verlängerung der neuromuskulären Blockade durch Vecuronium in Verbindung gebracht worden. Aufgrund der ähnlichen Wirkmechanismen ist davon auszugehen, dass die durch ein nicht-depolarisierendes Muskelrelaxans ausgelöste neuromuskuläre Blockade durch Piperacillin verlängert werden könnte. Hieran ist bei der perioperativen Anwendung von Piperacillin/ Tazobactam zu denken.

Wechselwirkung mit Methotrexat:

Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat mindern; bei Patienten, die mit Methotrexat behandelt werden, sollten deshalb die Methotrexatspiegel überwacht werden, um einer Toxizität vorzubeugen.

Einfluss auf Laboruntersuchungen:

Wie bei anderen Penicillinen kann die Anwendung von Piperacillin/ Tazobactam zu falsch-positiven Ergebnissen bei auf der Reduktion von Kupfer basierenden Nachweisverfahren von Zucker im Urin führen. Es wird empfohlen, Zuckertests auf der Basis enzymatischer Glucoseoxidation zu verwenden.

Es gibt Berichte über falsch-positive Testergebnisse mit dem PlateliaAspergillus EIA-Tests der Bio-Rad Laboratories bei mit Piperacillin/ Tazobactam behandelten Patienten, bei denen anschließend festgestellt wurde, dass keine Aspergillus-Infektion vorlag. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen Nicht-Aspergillus- Polysacchariden und –Polyfuranosen und dem Platelia Aspergillus EIA-Test der Bio-Rad Laboratories berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positiven Testresultate bei Patienten, die mit Piperacillin/ Tazobactam behandelt werden, mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren diagnostischen Methoden abgesichert werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur kombinierten Gabe von Piperacillin und Tazobactam oder zur Gabe von Piperacillin und Tazobactam allein bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3). Piperacillin und Tazobactam sind placentagängig. Piperacillin-dura comp sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.

Stillzeit

Piperacillin und Tazobactam werden in geringen Mengen mit der Muttermilch ausgeschieden. Da die Wirkungen auf den Säugling nicht bekannt sind, sollte Piperacillin-dura comp während der Stillzeit nicht angewendet werden. Beim gestillten Säugling kann es zu Durchfällen und Pilzinfektionen der Schleimhäute sowie zu einer Sensibilisierung kommen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Dennoch können Nebenwirkungen auftreten (siehe 4.8), die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten dokumentierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Hautausschlag, die mit einer Häufigkeit von jeweils ≥1 %, aber 10 % auftreten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100, <1/10

Gelegentlich: ≥1/1.000, <1/100

Selten: ≥1/10.000, <1.000

Sehr selten: <1/10.000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit
	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Superinfektion mit Candida
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie	Anämie, Blutungen (einschließlich Purpura, Nasenbluten, verlängerte Blutungszeit), Eosinophilie und hämolytische Anämie	Agranulozytose, positiver direkter Coombs-Test, Panzytopenie, verlängerte partielle Thromboplastinzeit, verlängerte Prothrombinzeit, Thrombozytose
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeits-reaktionen	Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Schock)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen				Hypoalbuminämie, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hypokaliämie
Erkrankungen des Nervensystems*		Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit	Muskelschwäche, Halluzinationen, Krampfanfälle
Gefäßerkrankungen		Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis	Gesichtsröte (Flush)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Durchfall, Übelkeit, Erbrechen	Verstopfung, Dyspepsie, Stomatitis	Bauchschmerzen, pseudomembranöse Colitis, Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen		Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Gelbsucht	Erhöhte Bilirubinwerte, erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase, erhöhte Werte der Gamma-Glutamyltransferase, Hepatitis
Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes	Haut-ausschlag	Pruritus, Urtikaria, Erythem	Bullöse Dermatitis, Erythema multiforme, vermehrtes Schwitzen, Ekzem, Exanthem	Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Erhöhte Kreatininwerte	Interstitielle Nephritis, Nierenversagen	Erhöhte Werte für Blut-Harnstoff-Stickstoff
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle	Schüttelfrost, Müdigkeit, Ödem

Piperacillin ist bei Patienten mit Mukoviszidose mit einem verstärkten Auftreten von Fieber und Hautausschlägen assoziiert.

*Die Gabe hoch dosierter Beta-Laktame kann vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen, Bewegungsstörungen, Krampfanfällen) führen.

4.9 Überdosierung

Symptome

In den meisten Fällen einer Überdosierung kam es zu Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Diese Symptome wurden jedoch auch unter Gabe der gewöhnlich empfohlenen Dosierungen dokumentiert. Bei der intravenösen Gabe von Dosierungen, die höher sind als die empfohlenen, kann es (vor allem bei Vorliegen von Nierenversagen) zu neuromuskulärer Erregbarkeit und Krampfanfällen kommen.

Behandlung einer Intoxikation

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten unterstützend und symptomatisch sein.

Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Maßnahmen wie bei Piperacillin angezeigt.

Exzessive Serumkonzentrationen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse gesenkt werden.

Bei einer Hämodialyse über 4 Stunden werden 30-50 % von Piperacillin und ca. 39 % von Tazobactam entfernt; nur 5 % der Piperacillin- und 12 % der Tazobactam-Dosis werden mithilfe einer Peritonealdialyse entfernt.

Bei motorischer Erregung oder Krampfanfällen können Antikonvulsiva (z. B. Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.

Bei schweren anaphylaktischen Reaktionen sind die üblichen Gegenmaßnahmen einzuleiten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen von Penicillinen, einschließlich Beta-Laktamase-Inhibitoren,

ATC-Code: J01CR05

Piperacillin-dura comp ist eine Kombination aus dem halbsynthetischen Breitspektrumpenicillin Piperacillin und dem Beta-Laktamase-Hemmer Tazobactam.

Wirkungsmechanismus

Piperacillin, das wirksam gegen viele Gram-positive und Gram–negative Erreger ist, hemmt die Septumbildung und die Zellwandsynthese und übt so eine antibakterielle Wirkung aus. Tazobactam ist ein aktiver Hemmer vieler Beta-Laktamasen, einschließlich plasmid- und chromosomalkodierter Enzyme, die üblicherweise zu einer Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen, einschließlich der Cephalosporine der 3. Generation, führen.

Tazobactam zeigt eine nur geringe mikrobiologische Wirkung. In Kombination mit Piperacillin verstärkt und erweitert Tazobactam das antibiotische Spektrum von Piperacillin. Darin eingeschlossen sind damit auch viele Beta-Laktamase-produzierende Bakterien, die in der Regel resistent gegenüber Piperacillin und andere Beta-Laktam-Antibiotika sind.

In vitro Studien zeigten einen synergetischen Effekt von Piperacillin/Tazobactam und Aminoglycosiden gegen Pseudomonas aeruginosa und andere Bakterien, einschließlich den Beta-Lactamase produzierenden Stämmen.

PD/PK-Beziehung

Die Wirksamkeit wird hauptsächlich durch die Länge der Zeit bestimmt, in der die Konzentration des Arzneimittels über der minimalen Hemmkonzentration für den Erreger liegt.

Resistenzmechanismus

Piperacillin/ Tazobactam beugt einer Resistenz aufgrund bakterieller Beta-Laktamasen vor. Es gibt jedoch unter Umständen Beta-Laktamasen, die nicht durch Tazobactam gehemmt werden. Piperacillin/ Tazobactam ist deshalb nicht wirksam bei Bakterien, die Tazobactam-unempfindliche Beta-Laktamasen bilden. Eine Resistenz kann auch aufgrund einer undurchlässigen Bakterienmembran oder durch Effluxpumpen verursacht werden. Von den drei genannten Resistenzmechanismen kann zur selben Zeit mehr als einer bei einem Bakterium auftreten.

Methicilin-resistente Staphylokokken (MRS) sind resisten gegen alle derzeit verfügbaren Penicilline eingeschlossen Piperacillin/Tazobactam.

Enterobakterien-Gattungen, insbesondere Klebsiellaspp.und Eschrichia coli, die ESBLs (extended spectrum beta-lactamasen) produzieren, können klinisch resistent gegen Piperazillin/Tazobactam sein, trotz gezeigter Empfindlichkeit in vitro und sollten als resistent betrachtet werden.

Grenzwerte

Die Grenzwerte der minimalen Hemmkonzentration (MHK), die eine Unterscheidung zwischen empfindlichen und resistenten Mikroorganismen erlauben, sind:

Klassifikation des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2008:

	Spezies-bezogene Grenzwerte (S / R>) (Die Empfindlichkeits-Tests wurden bei einer konstanten Konzentration von 4 mg/l Tazobactam durchgeführt)
Erreger	Empfindlich S (mg/l)	Resistent R > (mg/l)
Enterobacteriaceae	8	16
Pseudomonas	16	16
Gram-negative Anaerobier	8	16
Gram-positive Anaerobier	8	16
Staphylococcus spp.*
Streptococcus spp.+
Nicht auf eine Spezies bezogene Grenzwerte	4	16

(*)Die Empfindlichkeit der Staphylokokken gegen Piperacillin/Tazobactam wird von der Methicillin-Empfindlichkeit abgeleitet. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken sind resisten gegen Piperazillin/Tazobactam.

(⁺) Die Piperazillin/Tazobactam Empfindlichkeit der Beta-Hämolytischen Streptokokken der Gruppe A, B, C und G sowie Streptococcus pneumoniae von wird von der Penicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Eine Beratung durch Experten sollte angestrebt werden, wenn aufgrund der lokalen Resistenzlage die Anwendung der Substanz zumindest bei einigen Infektionsformen fraglich erscheint.

Tabelle: Antibakterielles Spektrum von Piperacillin/Tazobactam

Üblicherweise empfindliche Spezies

Gram-positive Aerobier: Brevibacterium spp. Enterococcus faecalis Staphylococcus epidermidis, Methicillin-empfindlich Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptokokken der Gruppe B Streptococcus spp.*

Gram-negative Aerobier: Branhamella catarrhalis Citrobacter diversus Citrobacter spp. Haemophilus influenzae* Haemophilus spp. Proteus mirabillis Salmonella spp. Shigella spp.

Gram-positive Anaerobier: Clostridium spp. Eubacterium spp. Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp.

Gram-negative Anaerobier: Bacteroides fragilis* Bacteroides-fragilis-Gruppe Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp.*

Spezies, bei denen erworbene Resistenze ein Problem darstellen können

Gram-positive Aerobier: Enterococcus avium($) Enterococcus faecium(+$) Propionibacterium acnes($) Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich Streptococcus viridans

Gram-negative Aerobier: Acinetobacterspp. (+$) Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli* Klebsiellaspp. Proteus, Indol-positiv Pseudomonas aeruginosa* Serratia spp.

Gram-negative Anaerobier: Bacteroides spp.

Von Natur aus resistente Erreger

Gram-positive Aerobier: Corynebacterium jeikeium Staphylococcus spp., Methicillin-resistent Gram-negative Aerobier: Stenotrophomonas maltophilia(+$)

*Die klinische Wirksamkeit wurde für empfindliche Isolate für die zugelassenen Indikationen nachgewiesen.

(+) Spezien, für welche hohe Resistenzraten (mehr al 50 %) in einen oder mehreren Bereichen/Ländern/ Regionen innerhalb der EU beobachtet wurden.

($) Natürliche intermediäre Empfindlichkeit.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bioverfügbarkeit

Sowohl Piperacillin als auch Tazobactam werden nach oraler Gabe nicht resorbiert und sollten deshalb nur parenteral angewendet werden.

Verteilung

Spitzenkonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam im Plasma werden direkt im Anschluss an eine intravenöse Infusion oder Injektion erreicht. Die Plasmaspiegel von Piperacillin, die bei gleichzeitiger Gabe von Tazobactam erzielt werden, ähneln denen, die bei Anwendung ähnlicher Dosen von Piperacillin allein erreicht werden.

Es gibt einen größeren proportionalen (etwa 28 %) Anstieg der Plasmaspiegel von Piperacillin und Tazobactam mit steigender Dosis im Dosierungsbereich von 0,25 g Tazobactam/2 g Piperacillin bis 0,5 g Tazobactam/4 g Piperacillin.

Piperacillin/ Tazobactam werden weitgehend in den Geweben und Körperflüssigkeiten, einschließlich der Darmschleimhaut, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen, verteilt. Die mittleren Gewebekonzentrationen belaufen sich in der Regel auf 50-100 % der Konzentrationen im Plasma. In der Konzentrationsspanne unter 100 g/ml sind Piperacillin und Tazobactam zu 20 bzw. 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird nicht vom Vorliegen der anderen Verbindung beeinflusst. Die Proteinbindung des Metaboliten von Tazobactam ist vernachlässigbar.

Serumkonzentration

Parameter	Tazobactam (0,5 g)	Piperacillin (4 g)
Cmax (mg/l)	27,9 ± 7,7	259 ± 81,8
Tmax (min)	30,6 ± 1,8	30,6 ± 1,8
AUC (g x h/ml)	47,6 ± 13,3	361 ± 80,3

Metabolismus

Piperacillin wird zu einem unbedeutenden mikrobiologisch aktiven Desethyl-Metaboliten abgebaut. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten angebaut, der mikrobiologisch inaktiv ist.

Biotransformation

Piperacillin wird zu einem mikrobiologisch unbedeutenden, aktiven Desethyl-Metaboliten abgebaut. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten abgebaut , der mikrobiologisch inaktiv ist.

Elimination

Piperacillin und Tazobactam werden renal durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion ausgeschieden. Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, 68 % der gegebenen Dosis werden im Urin wieder gefunden. Tazobactam und dessen Metabolit werden primär renal ausgeschieden, 80 % der angewendeten Dosis unverändert und der verbleibende Anteil in Form des einzigen Metaboliten. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpiperacillin werden auch in die Galle ausgeschieden.

Nach einmaliger oder mehrfacher Gabe von Piperacillin/ Tazobactam an gesunde Probanden lag die Plasmahalbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam zwischen 0,7 und 1,2 Stunden und war unbeeinflusst von der Dosis und der Dauer der Infusion.

Tazobactam hat keinen bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint jedoch die Eliminationsrate von Tazobactam zu verringern.

Linearität

Piperacillin wurde als Einzelsubstanz in Dosen von 2, 3 und 4 g pharmakokinetisch überprüft. Nach der Dosis von 4 g ergab sich eine maximale Serumkonzentration von 284 mg/l; dieser Wert entsprach in etwa dem Doppelten wie nach der Gabe von 2 g.

Die Pharmakokinetik von Tazobactam wurde über einen Dosisbereich von 0,1 bis 1 g untersucht. Die maximalen Plasmakonzentrationen am Ende der intravenösen Infusion war konsistent mit der verabreichten Dosis: 5,5 mg/l nach der niedrigsten (0,1 g) und 51 mg/l nach der höchsten Dosis (1 g). Der Anstieg des Plasmaspiegels im höheren Dosisbereich verlief jedoch nicht streng proportional, sondern überstieg diese Relation um bis zu 28 %.

Spezielle Pharmakokinetik:

Niereninsuffizienz

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Bei einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min liegt im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion bei Piperacillin ein zweifacher und bei Tazobactam ein vierfacher Anstieg der Halbwertszeit vor.

Durch Hämodialyse werden 30 bis 50 % von Piperacillin/ Tazobactam und weitere 5 % der Tazobactam-Dosis in Form des Tazobactam-Metaboliten entfernt. Durch Peritonealdialyse werden etwa 6 % bzw. 21 % der Piperacillin- und Tazobactam-Dosis entfernt mit bis zu 18 % der Tazobactam-Dosis in Form des Tazobactam-Metaboliten. Detaillierte Dosierungsempfehlungen für Hämodialysepatienten finden sich in Abschnitt 4.2.

Leberinsuffizienz

Die Plasmakonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht. Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam ist bei Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu gesunden Probanden etwa 25 % bzw. 18 % höher. Diese Veränderungen gelten nicht als klinisch relevant.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Piperacillin/ Tazobactam wurde bei Kindern (im Alter von 2 Monaten bis 12 Jahren) mit intraabdominellen Infektionen und anderen Infektionen untersucht. Im Allgemeinen war die Clearance bei älteren Kindern (6-12 Jahre) um das etwa 2-Fache höher als bei sehr jungen Kindern (2-5 Monate) (siehe unten stehende Tabelle). In jeder Altersgruppe betrug die renale Elimination von Piperacillin und Tazobactam wie bei Erwachsenen etwa 70 % bzw. 80 %.

Mittlere pharmakokinetische Parameter von Piperacillin/ Tazobactam

bei Kindern unterschiedlicher Altersgruppen.

Jede Altersgruppe umfasst 11-12 Patienten

Piperacillin			Tazobactam
Altersgruppe	Halbwertszeit (Stunden)	Clearance (ml/min/kg)	Halbwertszeit (Stunden)	Clearance (ml/min/kg)
2-5 Monate	1,4	3,3	1,6	3,3
6-23 Monate	0,9	4,7	1	4,9
2-5 Jahre	0,7	5,5	0,8	5,5
6-12 Jahre	0,7	5,9	0,9	6,2

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Kanzerogenitätsstudien wurden mit Piperacillin/ Tazobactam nicht durchgeführt. In einer Fertilitätsstudie mit Piperacillin/ Tazobactam an der Ratte war die Wurfgröße vermindert und die Zahl der Feten mit verzögerter Ossifikation und Variationen der Rippen nach intraperitonealer Gabe vermehrt. Teratogene Effekte wurden bei der Ratte nach intravenöser Gabe nicht beobachtet. Unter maternal-toxischen Dosen wurden bei der Ratte Effekte auf die embryonale Entwicklung beobachtet. Bei der Ratte hatte die intraperitoneale Gabe parallel zur maternalen Toxizität einen Einfluss auf die peri-/postnatale Entwicklung (vermindertes Gewicht der Feten, erhöhte Sterblichkeit der Neugeborenen, erhöhte Zahl von Totgeburten).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, gemischt werden.

Wenn Piperacillin/Tazobactam zusammen mit einem anderen Antibiotikum (z. B. Aminoglykosiden) angewendet wird, muss die Gabe getrennt erfolgen. Das Mischen von Piperacillin/Tazobactam mit einem Aminoglykosid in vitro kann zu einer erheblichen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.

Piperacillin/Tazobactam sollte nicht mir anderen Arzneimitteln in einer Spritze oder Infusionsflasche vermischt werden, da die Kompatibilität nicht untersucht wurde.

Piperacillin/Tazobactam sollte über ein Infusionsbesteck getrennt von anderen Arzneimitteln gegeben werden, es sei denn, die Kompatibilität wurde nachgewiesen.

Aufgrund der chemischen Instabilität sollte Piperacillin/Tazobactam nicht zusammen mit Lösungen verwendet werden, die Natriumbikarbonat enthalten.

Ringer-Laktat-Lösung ist mit Piperacillin/Tazobactam nicht kompatibel.

Piperacillin/Tazobactam sollte nicht mit Blutprodukten oder Albumin-Hydrolysaten vermischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Durchstechflasche vor dem Öffnen:

30 Monate

Nach der Herstellung/Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 18 Stunden bei 25°C und für 48 Stunden bei 2-8°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die nicht mehr wie 24 Stunden bei 2 bis 8°C betragen sollte, es sei denn die Herstellung/Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

Aufbewahrungsbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

50-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ II) mit Chlorobutyl-Gummistopfen (Typ I) und einem Flip-off-Verschluss aus Aluminium.

Packungsgrößen: 1, 5, 10 und 12 Durchstechflaschen pro Karton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Anweisungen für die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung

Intravenöse Injektion

1 Durchstechflasche Piperacillin-dura comp 2 g/0,25 g wird mit 10 ml und

1 Durchstechflasche Piperacillin-dura comp 4 g/0,5 g wird mit 20 ml eines der folgenden Lösungsmittel vermischt:

• steriles Wasser für Injektionszwecke

• 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid für Injektionszwecke

Schütteln bis das Pulver aufgelöst ist. Die Lösung ist klar und farblos.

Die intravenöse Injektion sollte über mindestens 3-5 Minuten erfolgen.

Intravenöse Infusion

1 Durchstechflasche Piperacillin-dura comp 2 g/0,25 g wird mit 10 ml und

1 Durchstechflasche Piperacillin-dura comp 4 g/0,5 g wird mit 20 ml eines der oben genannten Lösungsmittel vermischt.

Die hergestellte Lösung wird weiter auf mindestens 50 ml verdünnt: mit einem der Lösungsmittel oder mit einer 5%igen Dextroselösung (in Wasser).

Nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösung verwerfen.

Die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Lösung ist vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu untersuchen. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Wittichstraße 6

D-64295 Darmstadt

8. Zulassungsnummer

72658.00.00

72659.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

16.12.2009

10. Stand der Information

März 2009

Verschreibungspflichtig