Piperacillin Eberth 1,0 G

Document: 11.01.2010 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

Piperacillin Eberth 1,0 g

Piperacillin Eberth 2,0 g

Piperacillin Eberth 4,0 g

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Piperacillin Eberth 1,0 g

Piperacillin Eberth 2,0 g

Piperacillin Eberth 4,0 g

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff:

Piperacillin Eberth 1,0 g

1 Durchstechflasche zu 20 ml enthält 1,0425 g Piperacillin-Natrium, entsprechend 1,0 g Piperacillin.

Piperacillin Eberth 2,0 g

1 Durchstechflasche zu 50 ml enthält 2,085 g Piperacillin-Natrium, entsprechend 2,0 g

Piperacillin Eberth 4,0 g

1 Durchstechflasche zu 50 ml enthält 4,17 g Piperacillin-Natrium, entsprechend 4,0 g Piperacillin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von akuten und chronischen bakteriellen Infektionen verschiedenster Lokalisation und Intensität, die durch Piperacillin-empfindliche Erreger verursacht werden, wie

Atemwegsinfektionen, z. B. Empyem, Lungenabszess und Lungenentzündung. Bei Patienten mit chronischen Atemwegsinfekten oder zystischer Fibrose kann klinische Besserung erreicht werden.
Hals-, Nasen- und Ohreninfektionen
schwere systemische Infektionen, einschließlich Septikämie
intraabdominelle Infektionen, wie z. B. Infektionen der Gallenwege, Peritonitis und intraabdominelle Abszesse (häufig verursacht durch gramnegative und/oder anaerobe Organismen der normalen Darmflora)
Urogenitalinfektionen, einschließlich Pyelonephritis, Cystitis und Urethritis. Zudem ist Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g wirksam bei akuten, unkomplizierten Infektionen, verursacht durch Neisseria gonorrhoeae, einschließlich der Prostatitis
bakterielle Endokarditis
gynäkologische Infektionen, wie z. B. Endometritis, Abszesse und Entzündungen des Beckens, Salpingitis
Haut- und Weichteilinfektionen, einschließlich Infektionen nach Unfällen, chirurgischen Eingriffen und Verbrennungen
Knochen- und Gelenkinfektionen, einschließlich Osteomyelitis.

Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g kann auch verwendet werden zur perioperativen Kurzzeitprophylaxe bei erhöhter Gefährdung des Patienten durch Infektionen.

Im Sinne einer kalkulierten Chemotherapie kann bei schweren hochakuten Infektionen erforderlichenfalls die intravenöse Therapie mit Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g schon eingeleitet werden, bevor ein Antibiogramm vorliegt, sofern die beteiligten Erreger als nur in Ausnahmefällen resistent bekannt sind. Bei drohenden schweren bakteriellen Infektionen mit unbekanntem oder weniger empfindlichem Erreger sowie Mischinfektionen mit einem oder mehreren unbekannten oder weniger empfindlichen Erregern ist eine Kombinationstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Substanzen angezeigt.

In Betracht kommen vor allem Kombinationspartner, deren Wirksamkeit durch Betalaktamasebildung, der häufigsten Ursache einer Piperacillin-Resistenz, nicht vermindert wird.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Die klinische Erfahrung zeigt, dass Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g bei schweren und komplizierten Infektionen intravenös gegeben werden sollte.

Intravenöse Anwendung (Injektion oder Infusion):

Die empfohlene Tagesdosierung liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht, verteilt auf 2 - 4 Einzeldosen. Die übliche klinische Dosierung liegt damit bei 6 - 12 g Piperacillin pro Tag.

In schweren Fällen sollten täglich zwischen 200 und 300 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht gegeben werden. Die Applikation sollte in 3 - 4 Einzeldosen erfolgen. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 24 g, obwohl auch höhere Dosen komplikationslos vertragen wurden.

Intramuskuläre Anwendung:

Bei unkomplizierten Infektionen oder zur Erhaltungstherapie kann Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g auch intramuskulär verabreicht werden.

Die intravenöse Therapie kann ggf. durch eine intramuskuläre Behandlung fortgesetzt werden. Dabei soll die Einzeldosis pro Injektion und Applikationsort nicht mehr als 2 g Piperacillin betragen.

Kleinkinder und Kinder (1 Monat bis 12 Jahre):

Für Kleinkinder und Kinder wird nur die intravenöse Verabreichung von Piperacillin empfohlen.

Intravenöse Anwendung (Injektion oder Infusion):

Die empfohlene tägliche Dosierung liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht, verteilt auf 2 - 4 Einzeldosen.

In schweren Fällen (wie beispielsweise Septikämien) sollten täglich zwischen 200 und 300 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht gegeben werden, verteilt auf 2 - 4 Einzeldosen.

Neugeborene (< 1 Monat):

Für Neugeborene wird nur die intravenöse Verabreichung von Piperacillin empfohlen.

150 mg/kg KG pro Tag, i.v., verteilt auf drei Einzeldosen für Neugeborene jünger als 7 Tage oder älter als 7 Tage aber mit einem Gewicht < 2 000 g.

300 mg/kg KG pro Tag, i.v., verteilt auf 3 oder 4 Einzeldosen für Neugeborene älter als 7 Tage und mit einem Körpergewicht größer 2 000 g

Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden.

Dosierungsempfehlung für Erwachsene:

Die folgenden Empfehlungen sind obere Dosisbegrenzungen und gelten für ein durchschnittliches Erwachsenengewicht von 70 kg:

Nierenfunktion	Kreatinin-clearance (ml/min)	(Serumkreatinin*) (mg %)	tägliche Maximaldosis	Dosierungsintervall

Leichte Einschränkung	40 - 80	(1,5 - 3)*	16 g	4 g alle 6 Stunden

Mäßige Einschränkung	20 - 40	(3 - 5)*	12 g	4 g alle 8 Stunden

Schwere Einschränkung	< 20	(mehr als 5)*	8 g	4 g alle 12 Stunden

Patienten mit Hämodialyse **			6 g	2 g alle 8 Stunden

* Die Serum-Kreatininwerte sind Richtwerte, die nicht für alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion genau den gleichen Grad der Einschränkung angeben; falls zu Beginn der Therapie nur das Serumkreatinin bekannt ist, kann mit folgender Formel die Kreatinin-Clearance annäherungsweise bestimmt werden.

Männer: Kreatinin-Clearance (ml/min) = Körpergewicht (kg) x (140 – Alter)

72 x Serumkreatinin (mg/dl)

bzw.
Männer: Kreatinin-Clearance (ml/min) = Körpergewicht (kg) x (140 – Alter)

0,814 x Serumkreatinin (µmol/l)

Frauen: 0,85 x dem für Männer geltenden Wert

** Durch Hämodialyse werden 30 - 50% Piperacillin in 4 Stunden entfernt. Daher sollte nach jeder Dialyseperiode 1 g Piperacillin zusätzlich verabreicht werden.

Dosierungsempfehlung für Kinder (älter 1 Monat bis 12 Jahre):

Kreatinin-clearance (ml/min)*	unkomplizierte Harnwegsinfektion	komplizierte Harnwegsinfektion	Schwere Allgemeininfektion

> 40	keine Dosisanpassung erforderlich

20 - 40	keine Dosisanpassung erforderlich	150 mg/kg KG/Tag	200 mg/kg KG/Tag

< 20	75 mg/kg KG/Tag	100 mg/kg KG/Tag	133 mg/kg KG/Tag

* bezogen auf eine Körperoberfläche von 1,73 m²

Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.

Piperacillin wird parenteral verabreicht. Es kann als langsame intravenöse Injektion (3 bis 5 Min.), intravenöse Infusion (20 bis 40 Min.) oder intramuskuläre Injektion angewendet werden.

Intravenöse Injektion:

Piperacillin Eberth 1,0 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Eberth 1,0 g soll in mindestens 5 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Piperacillin Eberth 2,0 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Eberth 2,0 g soll in mindestens 10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Piperacillin Eberth 4,0 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Eberth 4,0 g soll in mindestens 20 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Die Lösungen sollen langsam intravenös (3 - 5 Minuten) injiziert werden.

Intravenöse Infusion:

Piperacillin Eberth 1,0 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Eberth 1,0 g soll in 10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Piperacillin Eberth 2,0 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Eberth 2,0 g soll in 20 ml – 50 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Piperacillin Eberth 4,0 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Eberth 4,0 g soll in 50 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Eine weitere Verdünnung auf größere gewünschte Volumina ist möglich. Die Infusionsdauer sollte 20 - 40 Minuten betragen. Eine Verdünnung kann mit folgendem Lösungsmittel vorgenommen werden:

Wasser für Injektionszwecke.

Intramuskuläre Injektion:

Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g soll in mindestens 2 ml / 4 ml / 8 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.

Pro Injektion sollten nicht mehr als 2 g Piperacillin an derselben Injektionsstelle gegeben werden.

Dauer der Anwendung:

Die Anwendungsdauer von Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g sollte bei akuten Infektionen 2 bis 4 Tage über das Abklingen der klinischen Hauptsymptome bzw. der erhöhten Temperatur hinausgehen. Die Behandlungsdauer ist jedoch entsprechend dem Krankheitsverlauf festzulegen.

4.3 Gegenanzeigen

Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks darf Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g bei Patienten mit erwiesener Penicillin-Überempfindlichkeit nicht angewendet werden. Eine Kreuzallergie mit anderen Beta-Laktam-Antibiotika kann bestehen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Bei Patienten mit allergischer Reaktionsbereitschaft (z. B. Heuschnupfen, Asthma bronchiale, Nesselsucht) ist das Risiko für schwerwiegendere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Injektions- bzw. Infusionsbehandlung erhöht, weshalb Piperacillin in solchen Fällen mit besonderer Vorsicht angewandt werden sollte.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g und Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ, z. B. bei Infektionsprophylaxe während einer Operation, kann die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter, unter Umständen lebensbedrohlicher Zwischenfälle sein.

Eine Einzeldosis von Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g enthält 1,85 mmol (42,5 mg) / 3,7 mmol (85 mg) / 7,4 mmol (170 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Langzeitanwendung oder hohe Dosen:

Generell ist bei Patienten mit verstärkter Blutungsneigung (z. B. infolge hämorrhagischer Diathese, gerinnungshemmender oder fibrinolytischer Therapie) oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Acetylsalicylsäurepräparaten und einer hochdosierten Piperacillin-Behandlung Vorsicht geboten. Auf mögliche Blutungsquellen, wie Geschwüre des Magen-Darm-Traktes (Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi, intestinale Malignome u. a.) ist zu achten. Wenn erkennbare Blutungen auftreten und andere Gründe für eine Blutung nicht erkennbar sind, sollte Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g abgesetzt und geeignete therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. Bei länger als 10 Tage dauernder, hochdosierter Therapie mit Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g muss häufiger mit Verminderungen der Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukozytendepressionen bis zur Agranulozytose) gerechnet werden, die sich nach dem Absetzen schnell und vollständig rückbilden.

Bei längerer Behandlungsdauer wird daher eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes empfohlen.

Bei Patienten, die gleichzeitig hochdosiertes Heparin, orale Antikoagulantien, Acetylsalicylsäure und andere Mittel erhalten, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger und regelmäßig überwacht werden.

Langfristige und wiederholte Anwendung von Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Siehe Punkt 4.2 "Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben", Angaben bei forcierter Diurese liegen nicht vor.

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei eingeschränkter Leberfunktion vermindert sich die totale Clearance bis zu 20% und die Halbwertszeit der Eliminationsphase kann bis zu 50% verlängert sein.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Siehe Abschnitt 4.6

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Piperacillin/Probenecid bzw. Analgetika/Antipyretika u. a.

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt als Folge einer Hemmung der renalen Ausscheidung zu höheren und längeranhaltenden Piperacillin-Konzentrationen im Serum und in der Galle. Auch Indometacin, Phenylbutazon, Salicylate und Sulfinpyrazon führen zu erhöhten und verlängerten Serumkonzentrationen.

Piperacillin/Muskelrelaxantien

Wird Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter, unter Umständen lebensbedrohlicher Zwischenfälle sein.

Piperacillin/Heparin, orale Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer u. a.

Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und von anderen Mitteln, die das Blutungsgerinnungssystem oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten Gerinnungsparameter häufiger und regelmäßig überwacht werden.

Piperacillin/andere Antibiotika

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika (z. B. Aminoglykoside, Staphylokokken-Penicilline) kann zu einem synergistischen Effekt führen. Bakteriostatisch wirkende Antibiotika, wie z. B. Tetracycline, Sulfonamide und Chloramphenicol können u. U. eine Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit des bakterizid wirkenden Piperacillin bewirken. Durch kompetitive Hemmung der tubulären Sekretion können hohe Piperacillindosen zur Verlängerung der Halbwertszeit anderer ß-Laktamantibiotika (z. B. Amoxicillin, Flucloxacillin) führen. Bei gemeinsamer Applikation von Piperacillin und Tobramycin wird bezüglich Tobramycin die Fläche unter der Blutspiegel/Zeitkurve um etwa 10% und die renale Clearance und die Ausscheidung im Urin um etwa ein Drittel reduziert. Die veränderte Pharmakokinetik von Tobramycin bei gemeinsamer Applikation mit Piperacillin könnte auf eine In-vivo- und In-vitro-Inaktivierung des Tobramycins in Gegenwart von Piperacillin zurückzuführen sein.

Einfluss auf Laboruntersuchungen:

Nichtenzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung können ein falsch positives Resultat ergeben.

Ebenso können Urobilinogen-Nachweis und die Ninhydrin-Probe gestört sein.

Verschiedene chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Harn können ein falsch positives Resultat ergeben. Die Eiweißbestimmung mit Teststäbchen bleibt unbeeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Da keine Erfahrungen über die Anwendung beim Menschen in der Schwangerschaft und Stillzeit vorliegen, sollte Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g keinen Einfluss auf Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

In Einzelfällen sind Nebenwirkungen (siehe dort) beobachtet worden, die eine aktive Teilnahme am Straßenverkehr und Arbeiten mit Maschinen oder ohne sicheren Halt unmöglich machen (z. B. Krampfanfälle, anaphylaktischer Schock).

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Gastrointestinale Störungen mit Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Magendruck, Flatulenz und Durchfällen kommen unter der Therapie mit Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g vor.

Treten während oder in den ersten Wochen nach Behandlung schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken (in den meisten Fällen verursacht durch Clostridium difficile). Diese durch eine Antibiotika-Behandlung ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (siehe auch Abschnitt Notfallmaßnahmen).

Haut- und Hautanhangsgebilde (siehe auch Überempfindlichkeitserscheinungen)

Häufig (≥ 1% - < 10%) können Hautausschläge (Exantheme) und Schleimhautentzündungen, Purpura oder Schleimhautblutungen, insbesondere bei hochdosierter Piperacillin-Therapie auftreten.

Überempfindlichkeitserscheinungen

Häufig (≥ 1% - < 10%) sind allergische Reaktionen zu erwarten, meist in Form von Hautreaktionen (z. B. Exantheme, Erytheme, Juckreiz).

Eine urtikarielle Sofortreaktion deutet meist auf eine echte Penicillin-Allergie hin und zwingt zum Therapieabbruch. Gelegentlich (≥ 0,1% - < 1%)werden schwerwiegende allergische Reaktionen als Folge einer Sensibilisierung gegen die 6-Amino-Penicillansäure-Gruppe, z. B. in Form von Arzneimittelfieber, Gelenkschmerzen, Eosinophilie, angioneurotischem Ödem, Larynxödem, Serumkrankheit, hämolytischer Anämie, allergischer Vaskulitis und akuter Nephritis beobachtet.

Selten (> 0,01% - < 0,1%) wurde über Hautmanifestationen wie Erythema exsudativum multiforme und Stevens-Johnson Syndrom berichtet.

Zwischen Hautpilzen und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Mykose-Erkrankten auch bei erstmaliger Penicillingabe Reaktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschließen sind.

Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade - bis zum anaphylaktischen Schock - sind auch nach Gabe von Piperacillin beobachtet worden. Schwere anaphylaktoide Reaktionen erfordern entsprechende Notfallmaßnahmen (siehe auch Abschnitt 4.9???).

Veränderungen des Blutbildes

Sehr selten (< 0,01%) Leukopenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie sowie eine Verminderung der Kaliumkonzentration im Blut. Gelegentlich (≥ 0,1% - < 1%) Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit, Ansteigen der Thrombozytenzahl.

Bei hochdosierter Piperacillin-Therapie sind gelegentlich (≥ 0,1% - < 1%) Funktionsstörungen der Blutplättchen beobachtet worden, die sich als Verlängerung der Blutungszeit und als kleinfleckige Blutungen in Haut oder Schleimhaut (Purpura) äußern. Dies tritt vor allem bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Bei längerer Behandlung kann es zu Blutungen kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren, Harnwege und Geschlechtsorgane

Häufig (≥ 1% - < 10%) kann es zu einem Anstieg der Serumkreatinin- und Harnstoffkonzentrationen und selten (≥ 0,01% - < 0,1%) zu einer interstitiellen Nephritis kommen.

Leber und Gallenwege

Vorübergehender Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinkonzentrationen im Serum.

Nervensystem

Häufig (≥ 1% - < 10%) Kopfschmerzen.

Bei hohen Serumkonzentrationen, die auch durch eine eingeschränkte Nierenfunktion bedingt sein können, kann es zu zentralnervösen Erregungszuständen, Muskelzuckungen (Myoklonien), tonisch/klonischen Krämpfen, Tremor und Schwindel kommen.

Lokale Reaktionen

Schmerzen an der Injektionsstelle und Venenentzündungen bis zur Thrombophlebitis sind möglich.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Überdosierung

Krämpfe:
In sehr hohen Dosen können Penicilline - im allgemeinen nur bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz - zu cerebralen (epileptischen) Krämpfen, zentralnervösen Erregungszuständen und Myoklonien führen.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen:

Diese treten im allgemeinen innerhalb der ersten halben Stunde nach Applikation auf und äußern sich u. a. in starkem Blutdruckabfall, Atemnot und Nesselausschlag (weitere Reaktionen siehe 4.8).

Schwere Durchfälle:

Schwere, anhaltende Durchfälle (eventuell mit Blut- und Schleimbeimengungen), die mit Fieber und Bauchschmerzen einhergehen können, können Anzeichen einer pseudomembranösen Colitis sein, die lebensbedrohlich sein kann.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Maßnahmen angezeigt.

Krämpfe:

Hohe Serumspiegel können durch Hämodialyse reduziert werden, Angaben zur forcierten Diurese liegen nicht vor.

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen ist die weitere Verabreichung von Piperacillin Eberth 1,0 g / 2,0 g / 4,0 g sofort abzubrechen und es sind die üblichen Gegenmaßnahmen einzuleiten (Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympatomimetika und bedarfsweise Beatmung).

Pseudomembranöse Colitis:

In diesen Fällen muss vom Arzt in Abhängigkeit von der Indikation ein Abbruch der Piperacillin-Behandlung erwogen werden und ggf. sofort eine geeignete Therapie (z. B. Vancomycin oral, 4mal 250 mg täglich bei Erwachsenen) eingeleitet werden. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotikum, parenteral anwendbares Penicillin mit breitem Spektrum und Pseudomonas-Aktivität

ATC-Code: J01CA12

Piperacillin ist ein halbsynthetisches Breitspektrumantibiotikum, das zur Klasse der Penicilline gehört. Piperacillin-Natrium ist ein Derivat des Ampicillins. 1,0425 g Piperacillin-Natrium enthalten ca. 2 mmol Natrium. Piperacillin wirkt bakterizid über die Hemmung der Septumbildung und der Zellwandsynthese.

Piperacillin ist gegen Betalactamasen sensibel.

In-vitro-Untersuchungen zur Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Piperacillin:

(Daten aus Untersuchungen der Paul-Ehrlich Gesellschaft 1995, ergänzt)

Folgende Bakterienarten sind im allgemeinen (> 90% der Stämme) empfindlich:

Grampositive Aerobier:

Enterococcus faecalis

Streptokokken

Gramnegative Aerobier:

Proteus vulgaris

Anaerobier:

Clostridium perfringens

Fusobacterium spp.

Peptostreptokokken

Bei folgenden Bakterienarten kommt eine Resistenz gegenüber Piperacillin in 10% bis 50% der Fälle vor. Bei einer empirischen Therapie ohne Information über die Empfindlichkeit des beteiligten Stammes muss daher mit Therapieversagen gerechnet werden:

Grampositive Aerobier:

Corynebacterium spp.

Enterococcus faecium

Gramnegative Aerobier:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Salmonella spp.

Serratia marcescens

Anaerobier:

Bacteroides spp.

Die folgenden Bakterienarten sind überwiegend (> 50% der Stämme) resistent gegenüber Piperacillin:

Grampositive Aerobier:

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus spp. (koagulase-negativ)

Gramnegative Aerobier:

Xanthomonas maltophilia

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Piperacillin wird nach oraler Gabe nicht resorbiert und ist daher nur parenteral anwendbar.

Verteilung:

Nach einer intravenösen Bolusinjektion von 1 g-, 2 g-, 4 g- und 6 g-Dosen lagen die Serumspitzenkonzentrationen bei 71, 200, 331 bzw. 452 mg/l. Piperacillin ist gut gewebegängig und in vielen Organen und Körperflüssigkeiten (z. B. Galle, Pleuraflüssigkeit, Bronchialsekret) werden therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht.

Bei Kindern und bei Erwachsenen werden bei entzündeten Meningen im Liquor cerebrospinalis bis zu 33% der zeitgleichen Serumkonzentrationen erreicht. Wie andere Penicilline durchdringt auch Piperacillin die Plazentaschranke und tritt in den fetalen Kreislauf über. Im Fruchtwasser wurden 24% der entsprechenden Serumkonzentrationen gemessen. Piperacillin penetriert nur in geringem Umfang in die Muttermilch. Nach wiederholter Applikation konnte keine Anreicherung des Antibiotikums in der Muttermilch festgestellt werden. Auch bei regelmäßigem Stillen sind keine therapeutischen oder toxischen Piperacillinkonzentrationen im Darm des Neugeborenen zu erwarten. Im therapeutischen Konzentrationsbereich (etwa 20 - 300 mg/l) liegt die Serumproteinbindung bei 16 - 21%.

Die ermittelten Werte für das scheinbare Verteilungsvolumen sind bei hohen Piperacillin-Dosen kleiner als bei niedrigen. Nach i.v. Bolusinjektion von 60 mg/kg wurde ein Verteilungsvolumen von 16,2 l bestimmt und nach Gabe von 30 mg/kg bzw. 15 mg/kg ein Verteilungsvolumen von 20 - 21 l.

Nach i.m. Injektion werden die maximalen Plasmaspiegel nach etwa 30 Minuten erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertzeit steigt nach i.m. Applikation mit zunehmender Dosis an (ca. 80 Min. bei 2 g Piperacillin), was u. a. auf eine verlängerte Resorption aus der Injektionsstelle zurückzuführen ist.

Metabolismus und Ausscheidung:

Piperacillin wird nur in geringem Umfang metabolisiert, etwa 5 - 10% einer Dosis werden in Form der Penicillinsäure ausgeschieden. Piperacillin wird überwiegend renal (durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion) in unveränderter Form ausgeschieden. Im 24-h-Sammelurin wurden 60 - 80% einer i.v. Dosis wiedergefunden. In geringerem Umfang (Bereich 0,1 - 13,4%) wird Piperacillin auch auf dem hepatobiliären Weg ausgeschieden.. In der Galle werden dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei 60 Minuten (Bereich 36 bis 80 Minuten).

Sowohl die Gesamtclearance als auch der renale Anteil der Gesamtclearance des Piperacillin ist dosisabhängig und nichtlinear. Bei einer Erhöhung der Dosis von 15 mg/kg auf 60 mg/kg kann die totale Clearance um 25 - 40% sinken. Dabei nimmt der Anteil der renalen Clearance von ca. 50% auf ca. 70% zu.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. bei anurischen Patienten kommt es zu einer deutlichen Verlängerung der Halbwertszeit bis auf ca. 6 h.

Bei stark eingeschränkter Leberfunktion kann die totale Clearance des Piperacillin um bis zu 20% vermindert und die Halbwertszeit um bis zu 50% verlängert sein.

Bioverfügbarkeit

100% intravenös

70 - 80% intramuskulär

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Maus:

Intravenöse Einzeldosen von 1 g Piperacillin/kg KG hatten keinen toxischen Effekt. Die LD₅₀liegt nach i.v. Gabe bei 5 g/kg KG und bei i.p. Gabe bei 10 g/kg KG Piperacillin. Intoxikationssymptome wurden oberhalb 5 g/kg KG bei i.v. bzw. i.p. Gabe beobachtet.

Ratte:

Einzeldosen von 4000 mg/kg KG führten zu folgenden vorübergehenden Symptomen: nässende Perianalregion, verlangsamte Gewichtszunahme, verminderte Nahrungsaufnahme. Letalität wurde bis 10 g/kg KG p.o. nicht beobachtet. Die LD₅₀liegt nach i.v. Gabe bei Ratten zwischen 2 - 3 g Piperacillin/kg KG und nach i.p. Gabe zwischen 7 und 10 g Piperacillin/kg KG.

Hunde:

Bei Hunden und Affen wurden die Dosen von 6 bzw. 4 g Piperacillin/kg KG toleriert;

Affen:

Als toxische Symptome werden Erbrechen, Diarrhoe, Muskelschwäche und teilweise Konvulsionen beobachtet.

Toxizität bei wiederholter Anwendung:

Toxizitätsprüfungen bei wiederholter Anwendung wurden an Ratten, Kaninchen und Hunden über einen Monat bzw. drei oder sechs Monate bei unterschiedlichen Applikationsformen und Dosen von 1000 bis 6000 mg/kg KG/die durchgeführt.

In 1-, 3- und 6-Monatsstudien wurden an Ratten reversible Abfälle der roten Blutkörperchenparameter (Zellenzahl, Hämatokrit und/oder Hämoglobin) bei i.p. Dosen ab 640 mg Piperacillin/kg KG beobachtet.

Letalität wurde bei Ratten bei Dosen von 2000 mg/kg KG über eine ein- bzw. sechsmonatige Gabe beobachtet, offenbar als Folge von Injektionstraumen.

Bei Hunden kam es lediglich in der Gruppe mit einer täglichen Dosis von 6000 mg/kg KG bei Einmalgabe über 5 Tage zu Letalität, die bei Verteilung derselben Dosis auf 3 bis 4 Einzelgaben täglich nicht beobachtet wurde. Bei den hohen Dosierungen traten die bereits beschriebenen Nebenwirkungen auf.

Bei der Sektion wurden geringgradig erhöhte Organgewichte von Leber und Niere und nach Gaben von 6000 mg/kg KG/die über längere Zeiträume Lymphknotenvergrößerungen beschrieben.

Neugeborene Beagle-Welpen erhielten über einen Monat 1000, 2000 oder 4000 mg pro kg Körpergewicht täglich, verteilt auf 2 Einzeldosen. Alle Versuchstiere überlebten.

Bei i.v. Dosen über 5 Wochen ab 1280 mg Piperacillin/kg KG und bei i.v. Dosen über 7 Wochen mit 4000 mg Piperacillin/kg KG wurden bei neugeborenen Welpen renale Zysten gefunden.

Reproduktionstoxizität:

Piperacillin zeigte bei Mäusen und Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität der F₁-Generation und Embryonalentwicklung der F₂-Generation.

Tierexperimentelle Untersuchungen zur Wirkung von Piperacillin auf die Embryonalentwicklung bei der Maus zeigten bei einer Dosis von 3000 mg/kg keine embryotoxischen Effekte, bei der Ratte waren im maternaltoxischen Bereich (Körpergewichtsdepressionen, erschwerte Atmung, herabgesetzte motorische Aktivität) nach 500 mg Piperacillin/kg KG die Fetengewichte leicht vermindert.

Erfahrungen über die Anwendung von Piperacillin in der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen nicht vor.

Mutagenität:

Piperacillin wurde ausführlich bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Positive Befunde wurden nur in einem In-vitro-System in hohen Konzentrationen erhoben. Derartige Effekte wurden auch für andere Antibiotika beobachtet; ihre Ursache ist unklar. Andere Testsysteme mit dem gleichen genetischen Endpunkt erbrachten negative Resultate.

Kanzerogenität:

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Piperacillin durchgeführt.

Lokale Verträglichkeit:

Folgende Befunde wurden erhoben:

schwere Nekrosen und/oder Ulcerationen:

an der Ratte nach Piperacillin-Gaben von 1280 mg/kg KG in Verbindung mit 160 mg/kg KG Tazobactam.

Irritationen (Hämorrhagien) der Injektionsstellen:

bei 30tägiger intramuskulärer Gabe beim Hund ab 120 mg Piperacillin/kg KG in Verbindung mit 15 mg/kg KG Tazobactam.

Erythem/Ödem:

bei vierwöchiger intravenöser Gabe von Piperacillin (in Kombination mit Tazobactam) beim Hund.

Pharmakologische Wirkung:

Piperacillin zeigt im Hinblick auf das Zentralnervensystem, die Funktion von Herz, Kreislauf und Nieren und die glatte Muskulatur in therapeutischer Dosierung wenig pharmakologische Effekte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

keine

6.2 Inkompatibilitäten

Piperacillin-Lösung ist - sofern nicht die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen (siehe Abschnitt 4.2) und Arzneimitteln erwiesen ist - grundsätzlich getrennt zu applizieren.

Insbesondere darf Piperacillin nicht mit natriumhydrogencarbonathaltigen Lösungen, Aminoglykosiden, Blutprodukten oder Eiweißhydrolysaten gemischt verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Die frisch hergestellte Lösung ist zum sofortigen Verbrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen!

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Piperacillin Eberth 1,0 g

Packung mit 5 Durchstechflaschen zu je 20 ml mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Piperacillin Eberth 2,0 g

Packung mit 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Piperacillin Eberth 4,0 g

Packung mit 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNG

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Werksweg 2

D-92551 Stulln

Tel: (094 35) 300 64 0

Fax: (094 35) 300 64 99

Mitvertrieb

Pharma Roth GmbH

Gustav-Stresemann-Ring 1

65189 Wiesbaden

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Piperacillin Eberth 1,0 g: 40742.00.00

Piperacillin Eberth 2,0 g: 40743.00.00

Piperacillin Eberth 4,0 g: 40744.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

19.02.2002 / 13.03.2007

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig