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Piperacillin/Tazobactam-Actavis 4 G/0,5 G Pulver Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 09.02.2010   Fachinformation (deutsch) change

FI-607-02/10-01

Fachinformation


Piperacillin/Tazobactam-Actavis 4 g/0,5 g
Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung



1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Piperacillin/Tazobactam-Actavis 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung


Wirkstoffe: Piperacillin/Tazobactam



2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Eine Durchstechflasche enthält Piperacillin-Natrium, entsprechend 4 g Piperacillin und Tazobactam-Natrium, entsprechend 0,5 g Tazobactam.


Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung enthält 9,4 mmol (216 mg) Natrium.



3. DARREICHUNGSFORM


Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung


Weißes bis cremefarbenes Pulver



4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Piperacillin/Tazobactam-Actavis ist zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer systemischer und/oder lokaler bakterieller Infektionen angezeigt, die vermutlich oder nachweislich durch Beta-Lactamase produzierende Bakterien hervorgerufen werden, wie:


Erwachsene/Jugendliche und ältere Patienten


Kinder (2 bis 12 Jahre)

Bakterielle Infektionen bei neutropenischen Kindern.


Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Piperacillin/Tazobactam-Actavis kann durch langsame intravenöse Injektion (über mindestens 3 – 5 Minuten) oder durch langsame intravenöse Infusion (über 20 – 30 Minuten) gegeben werden.


Anleitung zum Auflösen siehe Abschnitte 6.2 und 6.6.


Die Therapie von Mischinfektionen durch Piperacillin-empfindliche und Beta-Lactamase produzierende Piperacillin/Tazobactam-empfindliche Keime erfordert im Allgemeinen kein zusätzliches Antibiotikum.


Bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie sowie in der Behandlung von Infektionen bei neutropenischen Patienten kann Piperacillin/Tazobactam zusammen mit einem Aminoglykosid angewendet werden. Wenn der Einsatz eines Aminoglykosids mit Piperacillin/Tazobactam erforderlich ist, müssen sowohl Piperacillin/Tazobactam als auch das Aminoglykosid in voller therapeutischer Dosis eingesetzt werden.


Neutropenische Patienten, die Zeichen einer Infektion zeigen (z. B. Fieber), sollten unverzüglich eine empirische antibiotische Therapie erhalten, noch bevor die Laborergebnisse vorliegen.


Erwachsene und Kinder und Jugendliche über 12 Jahren mit normaler Nierenfunktion

Die übliche Dosierung für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre ist 4,5 g Piperacillin/Tazobactam-Actavis (4 g Piperacillin/ 0,5 g Tazobactam) alle 8 Stunden.


Die Tagesgesamtdosis an Piperacillin/Tazobactam-Actavis ist vom Schweregrad und dem Ort der Infektion abhängig; sie liegt zwischen 2,25 g (2 g Piperacillin/ 0,25 g Tazobactam) und 4,5 g (4 g Piperacillin/ 0,5 g Tazobactam) jeweils alle 6 oder 8 Stunden.


Bei Neutropenie beträgt die empfohlene Dosis 4,5 g Piperacillin/Tazobactam-Actavis (4 g Piperacillin/ 0,5 g Tazobactam) alle 6 Stunden in Kombination mit einem Aminoglykosid.


Ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion

Piperacillin/Tazobactam-Actavis kann in der gleichen Dosierung wie bei Erwachsenen angewendet werden, außer bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe unten).


Niereninsuffizienz bei Erwachsenen, älteren Patienten und Kindern und Jugendlichen (über 40 kg), die die Erwachsenendosis erhalten

Bei niereninsuffizienten Patienten muss die intravenöse Dosis dem Grad der aktuellen Nierenfunktionseinschränkung angepasst werden. Es werden folgende Tagesdosen vorgeschlagen:


Kreatinin-Clearance (ml/min)

Empfohlene Piperacillin/Tazobactam-Dosierung

Gesamt

Einzeldosen

20 – 80

12 g/1,5 g pro Tag

4000 mg/500 mg alle 8 Stunden

< 20

8 g/1 g pro Tag

4000 mg/500 mg alle 12 Stunden


Für Patienten unter Hämodialyse beträgt die Tageshöchstdosis 8 g/ 1 g Piperacillin/Tazobactam. Darüber hinaus sollte nach jeder Dialysesitzung eine zusätzliche Dosis in Höhe von 2 g/ 0,25 g Piperacillin/Tazobactam gegeben werden, da durch Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden 30 % – 50 % des Piperacillins entfernt werden.


Eine Messung der Piperacillin/Tazobactam-Serumspiegel liefert zusätzliche Anhaltspunkte für die Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz.


Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren mit normaler Nierenfunktion

Piperacillin/Tazobactam-Actavis wird nur zur Behandlung von Kindern mit Neutropenie empfohlen.


Neutropenie

Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg sollten alle 6 Stunden eine Dosis von 90 mg/kg (80 mg Piperacillin/ 10 mg Tazobactam) in Kombination mit einem Aminoglykosid erhalten, wobei eine Maximaldosierung von 4,5 g (4 g Piperacillin/ 0,5 g Tazobactam) alle 6 Stunden nicht überschritten werden darf.


Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren (oder einem Köpergewicht von weniger als 40 kg) mit Niereninsuffizienz

Bei Kindern mit Niereninsuffizienz ist die intravenöse Dosierung dem Grad der aktuellen Nierenfunktionseinschränkung wie folgt anzupassen:


Kreatinin-Clearance (ml/min)

Empfohlene Piperacillin/Tazobactam-Dosierung

Verabreichungs­intervall

Tageshöchstdosis

>40

Keine Anpassung erforderlich

20 – 39

90 mg (Piperacillin/Tazobactam 80 mg/10 mg) pro kg

alle 8 Stunden

12 g/1,5 g
pro Tag

< 20

90 mg (Piperacillin/Tazobactam 80 mg/10 mg) pro kg

alle 12 Stunden

8 g/1 g pro Tag


Für Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg unter Hämodialyse beträgt die empfohlene Dosis 45 mg (40 mg Piperacillin/ 5 mg Tazobactam) pro kg alle 8 Stunden.


Die oben angegebenen Dosisanpassungen stellen lediglich Richtwerte dar. Jeder Patient sollte gründlich auf Anzeichen einer Arzneimitteltoxizität hin beobachtet werden. Die Dosierung und das Dosisintervall sollten dementsprechend angepasst werden.


Kinder unter 2 Jahren

Bei Kindern unter 2 Jahren wird die Anwendung von Piperacillin/Tazobactam-Actavis nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit vorliegen.


Einschränkung der Leberfunktion

Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich.


Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der Infektion sowie dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten.

Bei akuten Infektionen sollte die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam nach Abklingen der klinischen Symptome oder des Fiebers über einen Zeitraum von weiteren 48 Stunden fortgesetzt werden.


4.3 Gegenanzeigen


Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine) sowie gegen andere Beta-Lactamase-Inhibitoren.



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Warnhinweise

Bei Patienten, die Penicilline einschließlich Piperacillin/Tazobactam erhielten, wurde über schwere und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Schock) berichtet. Das Risiko derartiger Reaktionen ist bei Personen mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber mehreren Allergenen erhöht.



Es liegen Berichte über Patienten mit anamnestisch bekannter Penicillin-Überempfindlichkeit vor, die bei Behandlung mit einem Cephalosporin schwerwiegende Reaktionen erlitten haben.


Bei Auftreten einer allergischen Reaktion unter Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam ist das Antibiotikum abzusetzen. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen können eine Adrenalingabe und andere Notfallmaßnahmen erforderlich machen.


Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergene erfolgen.


Bei Auftreten von schwerer, anhaltender Diarrhö muss die Möglichkeit einer Antibiotika-induzierten, lebensbedrohlichen pseudomembranösen Kolitis in Betracht gezogen werden. Die Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der antibakteriellen Behandlung eintreten. Daher muss Piperacillin/Tazobactam in solchen Fällen unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.


Vorsichtsmaßnahmen

Insbesondere bei längerer Behandlungsdauer kann es zu Neutropenie und Leukopenie kommen. Daher sollte in regelmäßigen Abständen ein großes Blutbild erstellt werden.


Während einer länger dauernden Therapie ist eine regelmäßige Beurteilung der Organfunktionen einschließlich Nieren- und Leberfunktion anzuraten.


Bei einigen mit Beta-Lactam-Antibiotika behandelten Patienten traten Blutungen auf. Diese Reaktionen wurden in einigen Fällen mit Anomalien bei Blutgerinnungstests wie z. B. der Blutgerinnungs-, Thrombozytenaggregations- und Prothrombinzeit in Zusammenhang gebracht; ihr Auftreten ist wahrscheinlicher bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz. Bei auftretenden Blutungssymptomen sollte das Antibiotikum abgesetzt und geeignete therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden.


Insbesondere bei längerer Behandlungsdauer sollte die Möglichkeit der Entstehung resistenter Keime, in deren Folge es zu Superinfektionen kommen kann, nicht außer Acht gelassen werden. Um bedeutende Superinfektionen zu entdecken, können mikrobiologische Folgeuntersuchungen erforderlich sein. Bei Eintreten einer Superinfektion sind geeignete Gegenmaßnahmen zu ergreifen.


Wenn höhere intravenöse Dosen als empfohlen angewendet werden, kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Konvulsionen kommen.


Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung enthält 9,4 mmol (216 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.


Bei Patienten, die über geringe Kaliumreserven verfügen oder gleichzeitig den Kaliumspiegel senkende Arzneimittel erhalten, kann es zu einer Hypokaliämie kommen; bei diesen Patienten sollten in regelmäßigen Abständen Elektrolytbestimmungen durchgeführt werden. Möglicherweise ist eine mäßige Erhöhung der Leberfunktionsparameter zu beobachten.


Bei Mukoviszidose-Patienten sind unter Behandlung mit Piperacillin vermehrt Fieber und Ausschlag aufgetreten (siehe auch Abschnitt 4.8).


Bis weitere Erfahrungen vorliegen, sollte Piperacillin/Tazobactam nicht bei Kindern angewendet werden, die keine Neutropenie aufweisen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wechselwirkung mit Probenecid

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid und Piperacillin/Tazobactam führte zu einer längeren Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance von sowohl Piperacillin als auch Tazobactam. Die Spitzenkonzentrationen beider Wirkstoffe im Plasma werden jedoch nicht beeinflusst.


Wechselwirkung mit Antibiotika

Bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten unerwünschten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Tobramycin oder Vancomycin beobachtet.

Die Clearance von Tobramycin und Gentamicin war bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, die Piperacillin/Tazobactam erhielten, erhöht. Bei diesen Patienten war eine Mischung der Piperacillin/Tazobactam-Zubereitung mit Tobramycin und Gentamicin ausgeschlossen.


Informationen zur Gabe von Piperacillin/Tazobactam mit Aminoglykosiden siehe Abschnitt 6.2.


Wechselwirkung mit Antikoagulanzien

Während einer gleichzeitigen Gabe von Heparin, oralen Antikoagulanzien oder anderen Wirkstoffen, die das Blutgerinnungssystem einschließlich der Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger und regelmäßig überwacht werden.


Wechselwirkung mit Vecuronium

Piperacillin ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Vecuronium mit einer Verlängerung der durch Vecuronium hervorgerufenen neuromuskulären Blockade in Zusammenhang gebracht worden. Wegen ihrer ähnlichen Wirkmechanismen wird davon ausgegangen, dass die neuromuskuläre Blockade aller nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien in Anwesenheit von Piperacillin verlängert sein kann. Dies ist bei perioperativer Gabe von Piperacillin/Tazobactam zu berücksichtigen.


Wechselwirkung mit Methotrexat

Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat reduzieren. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Methotrexat stehen, sollten die Methotrexat-Spiegel im Serum überwacht werden.


Beeinflussung von Laborwerten

Die Gabe von Piperacillin/Tazobactam kann zu falsch-positiven Ergebnissen bei der Harnzuckerbestimmung mit Hilfe der Kupferreduktionsmethode führen.


Es wird deshalb empfohlen, den Glucosetest zu verwenden, der auf der enzymatischen Glucoseoxidase-Reaktion beruht.


Es liegen Berichte über positive Testresultate mit dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) bei mit Piperacillin/Tazobactam behandelten Patienten vor, bei denen im Nachhinein dann festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion gehabt hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen non-Aspergillus-Polysacchariden und -Polyfuranosen und dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positiven Testresultate bei mit Piperacillin/Tazobactam behandelten Patienten mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren diagnostischen Methoden abgesichert werden.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit Piperacillin/Tazobactam in Kombination bzw. mit Piperacillin oder Tazobactam alleine bei Schwangeren vor.Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Piperacillin und Tazobactam passieren die Plazenta. Piperacillin/Tazobactam sollte während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation angewendet werden.


Stillzeit

Geringe Konzentrationen von Piperacillin treten in die Muttermilch über. Die Konzentrationen von Tazobactam in der Muttermilch wurden beim Menschen nicht untersucht. Auswirkungen auf den gestillten Säugling sind nicht bekannt. Stillende Frauen sollten nur bei eindeutiger Indikation behandelt werden. Beim gestillten Säugling könnte es zu Diarrhö und Pilzinfektionen der Schleimhäute sowie zu einer Sensibilisierung kommen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.


Es können jedoch Nebenwirkungen auftreten (siehe auch Abschnitt 4.8), die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.



FJ 4.8 Nebenwirkungen


Die Nebenwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit wie folgt aufgeführt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis 1/1.000)

Sehr selten ( 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Exanthem, jeweils mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % aber ≤ 10 %.



Organsystem

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle

Infektionen und parasitäre Erkrankungen


Candida-Superinfektion



Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems


Leukopenie,

Neutropenie,

Thrombozyto­penie

Anämie, Blutungen (einschließlich Purpura, Epistaxis, verlängerte Blutungszeit),

Eosinophilie,

hämolytische Anämie

Agranulo­zy­to­se, positi­­ver direk­ter Coombs-Test,

Panzytopenie,

verlängerte partielle Throm­bo­plastinzeit,

verlängerte Prothrombin­zeit, Thrombo­zytose

Erkrankungen des Immun­systems


Überempfind­lichkeits­reak­tion

Anaphylaxie/ anaphy­lak­toide Reaktion (einschließlich Schock)


Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen




Hypoalbumin­ämie, Hypo­glyk­ämie, Hypo­protein­ämie, Hypo­kaliämie

Erkrankungen des Nerven­systems


Kopfschmer­zen, Schlaflo­sigkeit

Muskelschwäche, Halluzinationen, Krämpfe


Gefäß­erkrankungen


Hypotonie, Phlebitis, Thrombophle­bitis

Flush


Erkrankungen des Gastro­intestinaltrakts

Diarrhö,

Übelkeit,

Erbrechen

Verstopfung,

Dyspepsie,

Ikterus,

Stomatitis

Bauchschmerzen,

pseudomembranöse Kolitis,

Mundtrockenheit


Leber- und Gallen­erkrankungen


Erhöhung der Alanin-Amino­transferase,

Erhöhung der Aspartat-Ami­no­transferase

Erhöhung des Biliru­bins, Erhöhung der alkalischen Phospha­tase im Blut,

Erhö­hung der Gammaglutamyl­transferase,

Hepatitis


Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes

Exanthem, inklusive makulopa­pulöses Exanthem

Pruritus,

Urtikaria,

Erythem

Bullöse Dermatitis,

Erythema exsudati­vum multiforme,

vermehrtes Schwit­zen, Exanthem, Ekzem

Stevens-Johnson-Syndrom,

toxische epidermale Nekrolyse

Skelett­muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen



Arthralgie,

Myalgie


Erkrankungen der Nieren und Harnwege


Erhöhung der Kreatinin-Werte im Blut

interstitielle Nephritis, Nierenversagen

Erhöhung des Blutharnstoff­stickstoffs

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei­chungsort


Fieber,

Reaktionen an der Injektions­stelle

Rigor,

Müdigkeit,

Ödeme



Die Gabe hoher Dosen von Beta-Lactamen kann, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Enzephalopathien hervorrufen (Bewusstseinsstörungen, Myoklonien und Konvulsionen).


Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine Therapie mit Piperacillin mit einem erhöhten Auftreten von Fieber und Exanthemen in Verbindung gebracht.


4.9 Überdosierung


Symptome

Es liegen Berichte nach der Markteinführung zu Überdosierungen von Piperacillin/Tazobactam vor. Die in diesen Fällen aufgetretenen Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö werden auch bei Anwendung der üblichen empfohlenen Dosierungen berichtet. Wenn höhere Dosen als empfohlen intravenös angewendet werden, kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Konvulsionen kommen (insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz).


Therapie einer Intoxikation

Im Fall einer Überdosierung ist die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abzusetzen.


Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Behandlung sollte unterstützend und symptomatisch entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten erfolgen. Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Maßnahmen angezeigt, die auch bei einer Überdosierung von Piperacillin zu treffen sind.


Überhöhte Serumkonzentrationen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse reduziert werden (nähere Einzelheiten siehe Abschnitt 5.2).



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen von Penicillinen, inklusive Beta-Lactamase-Inhibitoren

ATC-Code: J01CR05


Wirkmechanismus

Piperacillin ist ein semisynthetisches Breitspektrum-Penicillin, das Aktivität gegen zahlreiche Gram-positive und Gram-negative aerobe und anaerobe Bakterien besitzt. Es entfaltet seine bakterizide Wirkung über eine Hemmung der Septumbildung und der Zellwandsynthese. Das Triazolylmethyl-Penicillansäure-Sulfon Tazobactam ist ein potenter Hemmstoff zahlreicher Beta-Lactamasen, insbesondere der plasmidvermittelten Enzyme, die im Allgemeinen für eine Resistenz gegen Penicilline und Cephalosporine, einschließlich solcher der dritten Generation, verantwortlich sind. Die Anwesenheit von Tazobactam in der Piperacillin/Tazobactam-Zubereitung vergrößert das antibiotische Spektrum von Piperacillin und erweitert es auf viele Beta-Lactamase produzierende Bakterien, die normalerweise gegen Piperacillin und andere Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind. Piperacillin/Tazobactam vereint somit die Eigenschaften eines Breitspektrum-Antibiotikums und eines Beta-Lactamase-Inhibitors.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Wie auch bei anderen Beta-Lactam-Antibiotika korreliert die Wirksamkeit am Besten mit der Zeitdauer, während der die Plasmakonzentration von Piperacillin oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (%T > MHK) der zu behandelnden Mikroorganismen liegt.


Resistenzmechanismus

Die Anwesenheit von Tazobactam erweitert das Aktivitätsspektrum von Piperacillin auf Mikroorganismen, die andernfalls infolge der Bildung von Beta-Lactamase gegen Piperacillin und andere Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind.


In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass die Fähigkeit von Tazobactam, Beta-Lactamase vom Typ I zu induzieren, im Hinblick auf Gram-negative Bakterien unbedeutend ist.


In-vitro-Studien haben eine synergistische Wirkung von Piperacillin/Tazobactam und Aminoglykosiden gegen Pseudomonas aeruginosaund andere Bakterien gezeigt, darunter auch Beta-Lactamase produzierende Stämme.


Grenzwerte (Breakpoints)

Die Grenzwerte der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für die Abgrenzung von sensiblen, intermediär empfindlichen und resistenten Keimen wurden wie folgt festgelegt:


EUCAST MHK-Grenzwerte 2008 (Version 1.2):

Für die Empfindlichkeitsprüfungen wurde die Tazobactam-Konzentration auf 4 mg/l festgelegt.


Erreger

Speziesabhängige Grenzwerte (S </R >) (mg/l)

Enterobacteriaceae

8/16

Pseudomonas

16/16

Gram-negative und Gram-positive Anaerobier

8/16

Nicht speziesabhängige Grenzwerte

4/16


Die Empfindlichkeit von Streptokokken ist abgeleitet von ihrer Penicillin-Empfindlichkeit.

Die Empfindlichkeit von Staphylokokken ist abgeleitet von ihrer Oxacillin-Empfindlichkeit.


Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Piperacillin/Tazobactam zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus., Methicillin-empfindlich

Koagulase-negative Staphylokokken, Methicillin-empfindlich

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae *, Penicillin-empfindlich

Streptococcus pyogenes * und andere beta-hämolysierende Streptokokken


Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae*

Haemophilus spp.

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis


Anaerobe Gram-positive Mikroorganismen

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.


Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bacteroides fragilis *

Bacteroides-fragilis-Gruppe

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp. *

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus avium $

Enterococcus faecium + $

Propionibacterium acnes $

Streptococcus pneumoniae *, intermediär Penicillin-empfindlich

Streptokokken der Viridans-Gruppe


Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter spp. + $

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli *

Klebsiella spp.

Proteus (indolpositive Stämme)

Pseudomonas aeruginosa *

Pseudomonas spp. *

Pseudomonas stutzeri $

Serratia spp.


Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bacteroides spp. *

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Staphylococcus aureus, Methicillin-resistent

Koagulase-negative Staphylokokken, Methicillin-resistent

Streptococcus pneumoniae,, Penicillin-resistent


Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia + $


* Die klinische Wirksamkeit gegen diese Erreger wurde innerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete nachgewiesen.

$ Spezies mit natürlicher intermediärer Empfindlichkeit

+ Spezies, bei denen hohe Resistenzraten (über 50 %) in einem oder mehreren Gebieten/Ländern/Regionen innerhalb der EU beobachtet wurden


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Verteilung

Die Spitzenkonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam im Plasma werden unmittelbar nach Beendigung einer intravenösen Infusion oder Injektion erreicht.

Die bei Gabe mit Tazobactam erzielten Plasmaspiegel von Piperacillin sind mit denjenigen vergleichbar, die sich bei alleiniger Gabe äquivalenter Piperacillin-Dosen einstellen.


Wenn die Dosis über den Bereich von 2 g Piperacillin/ 0,25 g Tazobactam bis 4 g Piperacillin/ 0,5 g Tazobactam hinaus gesteigert wird, nehmen die Plasmaspiegel von Piperacillin und Tazobactam überproportional zu (etwa 28 %).


Sowohl Piperacillin als auch Tazobactam werden zu 20 bis 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin und Tazobactam wird von dem Vorhandensein der anderen Kombination nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist unbedeutend.


Piperacillin/Tazobactam wird weitgehend in den Geweben und Körperflüssigkeiten einschließlich Darmschleimhaut, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen verteilt.


Biotransformation

Piperacillin wird zu einem mikrobiologisch wenig aktiven Desethyl-Metaboliten verstoffwechselt. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten abgebaut, der sich als mikrobiologisch inaktiv erwiesen hat.


Elimination

Piperacillin und Tazobactam werden renal durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion ausgeschieden.


Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, wobei 68 % der verabreichten Dosis im Urin erscheinen. Tazobactam und dessen Metabolit werden in erster Linie renal ausgeschieden, wobei 80 % der applizierten Dosis unverändert und der Rest in Form des einzigen Metaboliten ausgeschieden werden.

Piperacillin, Tazobactam und Desethyl-Piperacillin werden ebenfalls in die Galle sezerniert.


Nach Einzel- oder Mehrfachgabe von Piperacillin/Tazobactam an gesunde Probanden lag die Plasmahalbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam zwischen 0,7 und 1,2 Stunden und war von der Dosis und der Infusionsdauer unabhängig. Sowohl bei Piperacillin als auch bei Tazobactam erhöhte sich die Eliminationshalbwertszeit beider Wirkstoffe mit abnehmender renaler Clearance.


Tazobactam führt zu keinen signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Eliminationsrate von Tazobactam zu verringern.


Nierenfunktionseinschränkung

Piperacillin und Tazobactam sind hämodialysierbar: 31 % (Piperacillin) bzw. 39 % (Tazobactam) einer angewendeten Dosis werden aus dem Blut entfernt. Bei einer Peritonealdialyse werden 5 % der angewendeten Piperacillin- und 12% der angewendeten Tazobactam-Dosis im Dialysat gefunden. Patienten unter kontinuierlich ambulanter Peritonealdialyse sollten die gleiche Dosis erhalten wie nicht dialysierte Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz.


Leberfunktionseinschränkung

Die Plasmaclearance von Piperacillin und Tazobactam ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verringert. Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Patienten mit Leberzirrhose gegenüber gesunden Probanden um etwa 25 % bzw. 18 % zu. Dennoch ist eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich.


Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Piperacillin/Tazobactam wurde bei pädiatrischen Patienten mit intraabdominellen und anderen Infektionen untersucht. In jeder Altersgruppe war der renal eliminierte Anteil von Piperacillin und Tazobactam etwa 70 % bzw. 80 %, wie auch bei Erwachsenen.


Mittlere pharmakokinetische Parameter von Piperacillin/Tazobactam bei pädiatrischen Patienten verschiedener Altersgruppen:

Piperacillin

Tazobactam

Alters­gruppe

Halbwertszeit

Clearance (ml/min/kg)

Halbwertszeit

Clearance (ml/min/kg)

2 – 5 Jahre

0,7

5,5

0,8

5,5

6 – 12 Jahre

0,7

5,9

0,9

6,2



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Kanzerogenitätsstudien wurden mit Piperacillin/Tazobactam nicht durchgeführt.


In einer Fertilitätsstudie wurden nach intraperitonealer Gabe von Piperacillin/Tazobactam eine verminderte Wurfgröße sowie vermehrt Feten mit verzögerter Ossifikation und Variationen der Rippen gefunden. Die Fertilität der F1-Generation und die Embryonalentwicklung der F2-Generation wurden nicht beeinträchtigt. Eine Teratogenitätsstudie an Ratten zeigte keine teratogenen Wirkungen nach intravenöser Gabe. Bei maternal-toxischen Dosen waren in der Ratte Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung zu beobachten. Nach intraperitonealer Gabe an Ratten zeigten sich mit dem Auftreten maternaler Toxizität auch peri- und postnatale Entwicklungsstörungen (verminderte Fetengewichte, erhöhte Neugeborenensterblichkeit, Zunahme von Totgeburten).



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Keine


6.2 Inkompatibilitäten


Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.


Wenn Piperacillin/Tazobactamgleichzeitig mit einem anderen Antibiotikum

(z. B. Aminoglykosid) angewendet wird, müssen diese Arzneimittel getrennt voneinander gegeben werden. Das Mischen von Piperacillin/Tazobactam mit einem Aminoglykosid in vitrokann zu einer erheblichen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.


Piperacillin/Tazobactamdarf nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Spritze oder Infusionsflasche gemischt werden, da die Kompatibilität nicht belegt ist.


Piperacillin/Tazobactam-Actavis sollte mit einem Infusionssystem getrennt von allen anderen Arzneimitteln appliziert werden, es sei denn, die Kompatibilität ist nachgewiesen.


Aufgrund chemischer Instabilität darf Piperacillin/Tazobactamnicht in Lösungen wendet werden, die Natriumhydrogencarbonat enthalten.


Ringer-Lactat-Lösung (Hartmann-Lösung) ist nicht kompatibel mit Piperacillin/Tazobactam.


Piperacillin/Tazobactamdarf nicht zu Blutprodukten oder Albuminhydrolysaten hinzugegeben werden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Ungeöffnete Durchstechflasche:

2 Jahre


Nach dem Öffnen/Auflösen (und Verdünnen):

Zubereitete und/oder verdünnte Piperacillin/Tazobactam-Actavis Lösungen sind sofort zu verwenden.


Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch sofort verwendet werden.


Nicht verwendete Reste sind zu verwerfen.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Ungeöffnet: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Unter 25 °C lagern!


Zu Lagerungsbedingungen für das zubereitete Arzneimittel siehe Abschnitt 6.3.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


48-ml-Durchstechflaschen aus Klarglas mit Stopfen aus halogeniertem Bromobutylkautschuk und PP/Aluminium-Siegel mit roter Flip-off-Kappe.


Packungsgrößen: 1 und 12 Durchstechflaschen pro Karton.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Anleitung zum Auflösen


Intravenöse Injektion:

Jede Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam-Actavis 4 g/0,5 g sollte mit 20 ml eines der folgenden Lösungsmittel zubereitet werden:


Schwenken, bis sich das Pulver aufgelöst hat. Die intravenöse Injektion sollte über mindestens 3-5 Minuten erfolgen.


Intravenöse Infusion:

Jede Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam-Actavis 4 g/0,5 g sollte mit 20 ml eines der oben genannten Lösungsmittel zubereitet werden.


Die Lösung sollte weiter auf 50 ml bis 100 ml verdünnt werden mit


Die intravenöse Infusion sollte über 20 – 30 Minuten erfolgen.


Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.


Das Auflösen/Verdünnen muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Lösung ist vor der Anwendung visuell auf das Vorhandensein von Partikeln oder Verfärbungen zu prüfen. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfälle sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.



7. INHABER DER ZULASSUNG


Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island



Mitvertreiber:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld

Telefon: 02173/1674 – 0

Telefax: 02173/1674 – 240



8. ZULASSUNGSNUMMER


73992.00.00



9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


10. Dezember 2009



10. STAND DER INFORMATION


Dezember 2009



11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig



Piperacillin/Tazobactam-Actavis KSt 08.02.10 Seite 25 von 25