Fachinformation

PRAMIPEXOL BASICS 0,18 mg Tabletten PRAMIPEXOL BASICS 0,35 mg Tabletten PRAMIPEXOL BASICS 0,7 mg Tabletten

1. Bezeichnung des Arzneimittels

PRAMIPEXOL BASICS 0,18 mg Tabletten PRAMIPEXOL BASICS 0,35 mg Tabletten PRAMIPEXOL BASICS 0,7 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

PRAMIPEXOL BASICS 0,18 mg

Jede Tablette enthält 0,18 mg Pramipexol (als 0,25 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O). PRAMIPEXOL BASICS 0,35 mg

Jede Tablette enthält 0,35 mg Pramipexol (als 0,5 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O).

PRAMIPEXOL BASICS 0,7 mg

Jede Tablette enthält 0,7 mg Pramipexol (als 1,0 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H2O).

Bitte beachten:

Die in der Literatur veröffentlichten Dosierungen von Pramipexol beziehen sich auf die Salzform. Deshalb werden Dosierungen sowohl als Pramipexol-Base als auch als Pramipexol-Salz (in Klammern) angegeben.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette.

PRAMIPEXOL BASICS 0,18 mg

Weiße, längliche (9 mm x 4,5 mm), unbeschichtete Tabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite. Die Tabletten können in zwei gleiche Dosen geteilt werden.

PRAMIPEXOL BASICS 0,35 mg

Weiße, runde (9,5 mm Durchmesser), unbeschichtete Tabletten mit Bruchkerbe und der Prägung „PM“ in beiden
Hälften auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.
Die Tabletten können in zwei gleiche Dosen geteilt werden.
PRAMIPEXOL BASICS 0,7 mg
Weiße, runde (9,5 mm Durchmesser), unbeschichtete Tabletten mit Bruchkerbe und der Prägung „PA“ in beiden

Hälften auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Die Tabletten können in zwei gleiche Dosen geteilt werden.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

PRAMIPEXOL BASICS ist angezeigt zur Behandlung der Zeichen und Symptome der idiopathischen ParkinsonKrankheit allein (ohne Levodopa) oder in Kombination mit Levodopa, d.h. über den gesamten Krankheitsverlauf bis zu den Spätstadien, in denen die Wirkung von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen der therapeutischen Wirkung auftreten (End-of-dose- oder On-off-Phänomene).

PRAMIPEXOL BASICS ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung bei mäßigem bis schwerem idiopathischem Restless-Legs-Syndrom in Dosierungen bis zu 0,54 mg Base (0,75 mg Salz) (siehe Abschnitt 4.2).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Parkinson-Krankheit

Basics^A

Die Tagesdosis wird 3-mal täglich in drei gleichen Teildosen verabreicht.

Anfangsbehandlung

Die Dosierung sollte beginnend mit einer Anfangsdosis von 0,264 mg Base (0,375 mg Salz) pro Tag schrittweise alle 5-7 Tage erhöht werden. Sofern bei den Patienten keine intolerablen Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosierung weiter bis zum Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung erhöht werden.

Aufdosierungsplan für Pramipexol
Woche	Dosierung (mg Base)	Tagesgesamtdosis (mg Base)	Dosierung (mg Salz)	Tagesgesamtdosis (mg Salz)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Falls eine weitere Dosissteigerung erforderlich ist, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Intervallen um jeweils 0,54 mg Base (0,75 mg Salz) bis auf eine Tageshöchstdosis von 3,3 mg Base (4,5 mg Salz) erhöht werden.

Dabei ist jedoch zu beachten, dass die Inzidenz von Somnolenz bei Tagesdosen über 1,5 mg erhöht ist (siehe Abschnitt 4.8).

Erhaltungstherapie

Die individuelle Pramipexol-Dosis sollte zwischen 0,264 mg Base (0,375 mg Salz) und maximal 3,3 mg Base (4,5 mg Salz) liegen. In drei Zulassungsstudien wurde während der Aufdosierung ein Eintritt der Wirksamkeit ab einer Tagesdosis von 1,1 mg Base (1,5 mg Salz) beobachtet. Weitere Dosisanpassungen sollten je nach klinischem Ansprechen und Auftreten von Nebenwirkungen vorgenommen werden. In klinischen Studien wurden etwa 5 % der Patienten mit Dosen unter 1,1 mg (1,5 mg Salz) behandelt. Bei fortgeschrittener ParkinsonKrankheit können Tagesdosen über 1,1 mg (1,5 mg Salz) Pramipexol bei Patienten nützlich sein, bei denen eine Reduzierung der Levodopa-Therapie vorgesehen ist. Es wird empfohlen, die Levodopa-Dosis sowohl während der Aufdosierung als auch während der Erhaltungstherapie mit Pramipexol in Abhängigkeit von der Reaktion des einzelnen Patienten zu reduzieren.

Absetzen der Behandlung

Ein plötzlicher Abbruch einer dopaminergen Therapie kann zur Entwicklung eines malignen neuroleptischen Syndroms führen. Daher sollte die Dosis von Pramipexol mit einer Rate von 0,54 mg Base (0,75 mg Salz) pro Tag schrittweise bis auf eine Tagesdosis von 0,54 mg Base (0,75 mg Salz) reduziert werden. Danach sollte die Dosis um 0,264 mg Base (0,375 mg Salz) pro Tag reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Die Elimination von Pramipexol hängt von der Nierenfunktion ab. Für die Einleitung der Behandlung wird folgendes Dosierungsschema empfohlen:

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 50 ml/min ist keine Reduktion der Tagesdosis oder Einnahmefrequenz erforderlich.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die anfängliche Tagesdosis Pramipexol in zwei Teildosen eingenommen werden, beginnend mit 0,088 mg Base (0,125 mg Salz) zweimal täglich (0,176 mg Base /0,25 mg Salz täglich). Eine Tageshöchstdosis von 1,57 mg Pramipexol-Base (2,25 mg Salz) sollte nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min sollte die Tagesdosis Pramipexol als Einmaldosis eingenommen werden, beginnend mit 0,088 mg Base (0,125 mg Salt) täglich. Eine Tageshöchstdosis von 1,1 mg Pramipexol-Base (1,5 mg Salz) sollte nicht überschritten werden.

Wenn sich die Nierenfunktion während der Erhaltungstherapie verschlechtert, sollte die Tagesdosis von Pramipexol entsprechend der Abnahme der Kreatinin-Clearance prozentual reduziert werden; d.h. wenn die Kreatinin-Clearance um 30 % abnimmt, ist die Tagesdosis von Pramipexol um 30 % zu reduzieren. Die Tagesdosis kann in zwei Teildosis eingenommen werden, wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min liegt, und als einmalige tägliche Dosis, wenn die Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min liegt.

Basics^A

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich, da etwa 90 % des resorbierten Wirkstoffs über die Nieren ausgeschieden werden. Jedoch wurde der potenzielle Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Pramipexol nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pramipexol bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es gibt im Anwendungsgebiet Parkinson-Krankheit keinen relevanten Nutzen von Pramipexol bei Kindern und Jugendlichen.

Restless-Legs-Syndrom

Die empfohlene Anfangsdosis von Pramipexol beträgt 1-mal täglich 0,088 mg Base (0,125 mg Salz), die 2-3 Stunden vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Bei Patienten, bei denen eine weitere symptomatische Linderung erforderlich ist, kann die Dosis alle 4-7 Tage bis auf eine Höchstdosis von 0,54 mg Base (0,75 Salz) pro Tag erhöht werden (wie in der folgenden Tabelle gezeigt).

Aufdosierungsplan für Pramipexol
Aufdosierungsschritt	1-mal tägliche Abenddosis (mg Base)	Einmal tägliche Abenddosis (mg Salz)
1	0,088	0,125
2*	0,18	0,25
3*	0,35	0,50
4*	0,54	0,75
* bei Bedarf

Nach 3-monatiger Behandlung sollte das Ansprechen des Patienten bewertet und die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung überprüft werden. Wenn die Behandlung mehr als einige Tage unterbrochen wird, sollte die Wiedereinleitung nach dem oben aufgeführten Dosierungsplan erfolgen.

Absetzen der Behandlung

Da die Tagesdosis für die Behandlung des Restless-Legs-Syndrom 0,54 mg Base (0,75 mg Salz) nicht übersteigt, kann Pramipexol ohne Ausschleichen abgesetzt werden.

In einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie wurde nach abruptem Abbruch der Behandlung bei 10 % der Patienten (14 von 135) ein Rebound von RLS-Symptomen (Verschlechterung des Symptomschweregrads im Vergleich zum Ausgangswert) beobachtet. Dieser Effekt war bei allen Dosierungen ähnlich.

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Die Elimination von Pramipexol hängt von der Nierenfunktion ab. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 20 ml/min ist keine Reduktion der Tagesdosis erforderlich.

Die Anwendung von Pramipexol bei Hämodialysepatienten oder bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, da ca. 90 % des resorbierten Wirkstoffs über die Nieren ausgeschieden werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Pramipexol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Tourette-Syndrom

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Pramipexol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die

Basics^A

Sicherheit und Wirksamkeit in diesen Altersklassen nicht erwiesen sind. Pramipexol sollte bei Kindern oder Jugendlichen mit Tourette-Syndrom wegen eines negativen Nutzen/Risiko-Verhältnisses bei dieser Erkrankung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten oral eingenommen und mit Wasser geschluckt werden. Sie können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn PRAMIPEXOL BASICS Tabletten einem Patienten mit Parkinson-Krankheit und eingeschränkter Nierenfunktion verschrieben werden, sollte die Dosis wie in Abschnitt 4.2 angegeben reduziert werden.

Halluzinationen

Halluzinationen sind als Nebenwirkung bei einer Behandlung mit Dopaminagonisten und Levodopa bekannt. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Halluzinationen (meist visuelle) auftreten können.

Dyskinesien

Bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit können bei einer Kombinationstherapie mit Levodopa bei der anfänglichen Aufdosierung von PRAMIPEXOL BASICS Dyskinesien auftreten. In diesem Fall sollte die LevodopaDosis reduziert werden.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Pramipexol wird mit Somnolenz und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit Parkinson-Krankheit. Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen während Alltagsaktivitäten, manchmal ohne Wahrnehmung von Warnzeichen, berichtet. Die Patienten müssen darüber informiert werden und unterrichtet werden, beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen während der Behandlung mit PRAMIPEXOL BASICS vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen Somnolenz und/oder eine Episode von plötzlichem Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Außerdem kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden. Wegen der möglichen additiven Wirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Patienten in Kombination mit PRAMIPEXOL BASICS andere sedierende Arzneimittel einnehmen oder Alkohol konsumieren (siehe Abschnitt 4.5, 4.7 und 4.8).

Impulskontrollstörungen und zwanghafte Verhaltensweisen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Pramipexol, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit psychotischen Störungen

Patienten mit psychotischen Störungen sollten nur mit Dopaminagonisten behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen die Risiken überwiegt. Die gleichzeitige Anwendung von antipsychotischen Arzneimitteln und Pramipexol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Untersuchungen

Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmäßigen Abständen oder wenn Sehstörungen auftreten, empfohlen.

Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen

Im Falle einer schweren kardiovaskulären Erkrankung ist Vorsicht geboten. Wegen des allgemeinen Risikos einer orthostatischen Hypotonie bei einer dopaminergen Therapie wird empfohlen, insbesondere am Anfang der Behandlung den Blutdruck zu kontrollieren.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Im Zusammenhang mit dem plötzlichen Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome angegeben, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hinweisen (siehe Abschnitt 4.2).

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Basics^A

Augmentation

Literaturberichten zufolge kann die Behandlung des Restless-Legs-Syndroms mit dopaminergen Arzneimitteln zu einer Augmentation führen. Augmentation bedeutet einen früheren Beginn der Symptome am Abend (oder sogar am Nachmittag), Verstärkung der Symptome und Ausbreitung der Symptome auf andere Extremitäten. Die Augmentation wurde spezifisch in einer 26-wöchigen kontrollierten klinischen Studie untersucht. Eine Augmentation wurde bei 11,8 % der Patienten in der Pramipexol-Gruppe (n = 152) und bei 9,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (n = 149) beobachtet. Die Kaplan-Meier-Analyse der Zeit bis zur Augmentation ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Pramipexol- und der Placebo-Gruppe.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Plasmaproteinbindung

Pramipexol ist in sehr geringem Maße (< 20 %) an Plasmaproteine gebunden und wird beim Menschen nur geringfügig metabolisiert. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die die Plasmaproteinbindung oder die Elimination über Biotransformation beeinflussen, sind daher unwahrscheinlich. Da Anticholinergika hauptsächlich über Biotransformation ausgeschieden werden, ist die Möglichkeit von Wechselwirkungen begrenzt; allerdings wurden Wechselwirkungen mit Anticholinergika nicht untersucht. Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Selegilin und Levodopa.

Inhibitoren/Kompetitoren der aktiven renalen Ausscheidung

Cimetidin reduzierte die renale Clearance von Pramipexol um ca. 34 %, wahrscheinlich durch Hemmung des kationischen sekretorischen Transportsystems der renalen Tubuli. Deshalb können Arzneimittel, die diese aktive renale Tubulussekretion hemmen oder auf diesem Wege ausgeschieden werden - wie z.B. Cimetidin, Amantadin, Mexiletin, Zidovudin, Cisplatin, Chinin und Procainamid -, mit Pramipexol interagieren und zu einer reduzierten Clearance von Pramipexol führen. Eine Reduktion der Pramipexol-Dosis sollte in Erwägung gezogen werden, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Pramipexol verabreicht werden.

Kombination mit Levodopa

Bei kombinierter Anwendung von Pramipexol und Levodopa wird empfohlen, während einer Dosiserhöhung von Pramipexol die Levodopa-Dosis zu verringern und die Dosierung anderer Antiparkinsonmittel konstant zu halten.

Wegen möglicher additiver Effekte wird zur Vorsicht geraten, wenn Patienten in Kombination mit Pramipexol andere sedierende Arzneimittel einnehmen oder Alkohol konsumieren (siehe Abschnitt 4.4, 4.7 und 4.8).

Antipsychotische Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung von antipsychotischen Arzneimitteln und Pramipexol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4), z. B. wenn antagonistische Effekte erwartet werden können.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Auswirkungen auf Schwangerschaft und Stillzeit wurden beim Menschen nicht untersucht. Bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen bei der Ratte embryotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Pramipexol sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, die Therapie ist unbedingt erforderlich, d.h. wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Da Pramipexol beim Menschen die Prolaktin-Sekretion inhibiert, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten. Der Übertritt von Pramipexol in die Muttermilch wurde bei Frauen nicht untersucht. Bei Ratten war die Konzentration des radioaktiv markierten Wirkstoffs in der Milch höher als im Plasma. Da keine Daten von klinischen Studien am Menschen vorliegen, sollte PRAMIPEXOL BASICS während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Ist eine Anwendung unverzichtbar, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien beeinflusste Pramipexol den weiblichen Zyklus und verringerte die weibliche Fertilität, wie von einem Dopaminagonisten zu erwarten ist. Dagegen ergaben diese Untersuchungen keinen Hinweis auf eine direkte oder indirekte schädliche Wirkung im Hinblick auf die männliche Fertilität.

Basics^A

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pramipexol kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Halluzinationen oder Somnolenz können auftreten.

Patienten, die mit PRAMIPEXOL BASICS behandelt werden und über Somnolenz und/oder plötzliches Einschlafen berichten, müssen angewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder andere Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes aussetzt (z.B. Bedienen von Maschinen), bis diese wiederkehrenden Einschlafereignisse und Somnolenz nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4, 4.5 und 4.8).

4.8    Nebenwirkungen

Zu erwartende Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind bei Anwendung von Pramipexol zu erwarten: ungewöhnliche Träume, Amnesie, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten wie z.B. Essattacken, zwanghaftes Einkaufen, Hypersexualität und pathologisches Spielen; Herzinsuffizienz, Verwirrtheit, Obstipation, Wahnvorstellungen, Schwindel, Dyskinesien, Dyspnoe, Fatigue, Halluzinationen, Kopfschmerzen, Schluckauf, Hyperkinesie, Hyperphagie, Hypotonie, Schlaflosigkeit, Störungen der Libido, Übelkeit, Paranoia, periphere Ödeme, Lungenentzündung, Pruritus und Hautausschlag sowie sonstige Überempfindlichkeitsreaktionen, Unruhe, Somnolenz, plötzliches Einschlafen, Synkope, Sehstörungen einschließlich von Doppeltsehen, Verschwommensehen und verminderter Sehschärfe, Erbrechen, Gewichtsabnahme einschließlich von vermindertem Appetit und Gewichtszunahme.

Basierend auf der Analyse von gepoolten placebokontrollierten Studien mit insgesamt 1923 Patienten unter Pramipexol und 1354 Patienten unter Placebo wurden Nebenwirkungen in beiden Gruppen häufig angegeben. 63 % der Patienten unter Pramipexol und 52 % der Patienten unter Placebo berichteten mindestens über eine Nebenwirkung.

Tabelle 1 und 2 zeigen die Häufigkeit von Nebenwirkungen in placebokontrollierten klinischen Studien bei Parkinson-Krankheit und Restless-Legs-Syndrom. Die in diesen Tabellen angegebenen Nebenwirkungen sind die Ereignisse, die bei 0,1 % oder mehr der Patienten unter der Behandlung mit Pramipexol auftraten und signifikant häufiger von Patienten unter Pramipexol angegeben wurden als unter Placebo, bzw. Ereignisse, die als klinisch relevant angesehen wurden. Die meisten der häufigen Nebenwirkungen waren jedoch leicht bis mäßig, traten gewöhnlich zu Beginn der Behandlung auf und hatten in den meisten Fällen die Tendenz, im Verlauf der Therapie abzuklingen.

Innerhalb der Systemorganklassen werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit (erwartete Zahl der Patienten, bei denen die Reaktion eintritt) in folgenden Kategorien aufgelistet:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 - <1/10), gelegentlich (> 1/1.000 - <1/100), selten (> 1/10.000 - < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit Parkinson-Krankheit

Die am häufigsten (> 5 %) angegebenen Nebenwirkungen bei Patienten mit Parkinson-Krankheit unter Pramipexol im Vergleich zu Placebo waren Übelkeit, Dyskinesien, Hypotonie, Schwindel, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Obstipation, Halluzinationen, Kopfschmerzen und Fatigue. Die Inzidenz für Somnolenz ist bei Tagesdosen über 1,5 mg Pramipexol-Salz erhöht (siehe Abschnitt 4.2). Häufige Nebenwirkungen bei Kombination mit Levodopa waren Dyskinesien. Eine Hypotonie kann zu Beginn der Behandlung auftreten, insbesondere bei zu

schneller Aufdosierung von Pramipexol.
Tabelle 1: Parkinson-Krankheit
Systemorganklasse	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich	Pneumonie
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich	unangemessene Sekretion von antidiuretischem
	Hormon1
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	ungewöhnliche Träume, Verwirrtheit, Halluzinationen,

Basics^A

	Insomnie, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten
Gelegentlich	Essattacken1, Wahnvorstellungen, Hyperphagie1 Libidostörung, Paranoia; zwanghaftes Einkaufen, Hypersexualität, pathologisches Spielen, Unruhe
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Schwindel, Dyskinesien, Somnolenz
Häufig	Kopfschmerzen
Gelegentlich	Amnesie, Hyperkinesie, plötzliches Einschlafen, Synkope
Augenerkrankungen
Häufig	Sehstörungen einschließlich von Doppeltsehen, Verschwommensehen und verminderter Sehschärfe
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Herzinsuffizienz1
Gefäßerkrankungen
Häufig	Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Dyspnoe, Schluckauf
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit
Häufig	Obstipation, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Überempfindlichkeit, Pruritus, Hautausschlag
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Fatigue, periphere Ödeme
Untersuchungen
Häufig	Gewichtsabnahme einschließlich von vermindertem Appetit
Gelegentlich	Gewichtszunahme

¹Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95 %iger Sicherheit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als „gelegentlich“, könnte aber auch niedriger sein. Eine genaue Häufigkeitsangabe ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung in einer Datenbank klinischer Studien, die 2762 mit Pramipexol behandelte Patienten mit Parkinson-Krankheit einschließt, nicht auftrat.

Restless-Legs-Syndrom, häufigste Nebenwirkungen

Die am häufigsten (> 5 %) angegebenen Nebenwirkungen bei mit Pramipexol behandelten Patienten mit Restless-Legs-Syndrom waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Fatigue. Übelkeit und Fatigue wurden bei mit Pramipexol behandelten Frauen häufiger (20,8 % bzw. 10,5 %) angegeben als bei Männern (6,7 % bzw.

7,3 %).

Tabelle 2: Restless-Legs-Syndrom

Systemorganklasse		Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich		Pneumonie1
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich		unangemessene Sekretion von antidiuretischem
		Hormon1
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig		ungewöhnliche Träume, Insomnie,
Gelegentlich		Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten wie Essattacken, zwanghaftes Einkaufen, Hypersexualität und pathologisches Spielen1; Verwirrtheit, Wahnvorstellungen, Halluzinationen,
		Hyperphagie1, Libidostörung, Paranoia1, Unruhe
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz
Gelegentlich	1 1 Amnesie , Dyskinesien, Hyperkinesie , plötzliches

Basics^A

			Einschlafen, Synkope
Augenerkrankungen
	Gelegentlich		Sehstörungen einschließlich von Doppeltsehen,
			Verschwommensehen und verminderter Sehschärfe
	Herzerkrankungen
	Gelegentlich		Herzinsuffizienz1
Gefäßerkrankungen
	Gelegentlich		Hypotonie
	Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich			Dyspnoe, Schluckauf
	Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig		Übelkeit
Häufig		Obstipation, Erbrechen
	Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich			Überempfindlichkeit, Pruritus, Hautausschlag
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig		Fatigue
Gelegentlich		periphere Ödeme
Untersuchungen
Gelegentlich			Gewichtszunahme; Gewichtsabnahme einschließlich
			von vermindertem Appetit

¹Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95 %iger Sicherheit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als „gelegentlich“, könnte aber auch niedriger sein. Eine genaue Häufigkeitsangabe ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung in einer Datenbank klinischer Studien, die 1395 mit Pramipexol behandelte Patienten mit Restless-Legs-Syndrom einschließt, nicht auftrat.

Somnolenz

Pramipexol ist häufig mit Somnolenz verbunden und wurde gelegentlich mit exzessiver Tagesmüdigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht (siehe auch Abschnitt 4.4).

Libidostörungen

Pramipexol kann gelegentlich mit einer Störung der Libido (Zunahme oder Abnahme) verbunden sein. Impulskontrollstörungen und zwanghafte Verhaltensweisen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Pramipexol, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer retrospektiven Querschnitts- und Fallkontrollstudie mit 3090 Parkinson-Patienten wurden während der letzten 6 Monate bei 13,6 % aller Patienten unter Behandlung mit dopaminergen und nicht dopaminergen Substanzen Anzeichen einer Impulskontrollstörung festgestellt. Beobachtet wurden pathologisches Spielen, zwanghaftes Einkaufen, Essattacken und zwanghaftes sexuelles Verhalten (Hypersexualität). Mögliche unabhängige Risikofaktoren für Impulskontrollstörungen umfassten die Behandlung mit dopaminergen Substanzen - insbesondere in höheren Dosierungen -, jüngeres Lebensalter (< 65 Jahre), unverheiratete Patienten und eine selbstberichtete positive Familienanamnese für pathologisches Spielen.

Herzinsuffizienz

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurde bei mit Pramipexol behandelten Patienten eine Herzinsuffizienz angegeben. In einer pharmakoepidemiologischen Studie war die Anwendung von Pramipexol mit einem erhöhten Herzinsuffizienzrisiko im Vergleich zu Nichtanwendung von Pramipexol verbunden (beobachtetes relatives Risiko 1,86; 95 % KI, 1,21-2,85).

4.9 Überdosierung

Klinische Erfahrungen mit einer massiven Überdosierung liegen nicht vor. Zu erwarten sind Nebenwirkungen, die mit dem pharmakodynamischen Profil von Dopaminagonisten zusammenhängen, wie Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Halluzinationen, Agitation und Hypotonie. Ein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Dopaminagonisten ist nicht bekannt. Bei Anzeichen einer zentralnervösen Stimulation kann die Verabreichung eines Neuroleptikums angezeigt sein. Zur Behandlung der Überdosierung können allgemeine supportive Maßnahmen, zusammen mit Magenspülung, intravenöser Flüssigkeitsgabe, Verabreichung von Aktivkohle und EKG-Überwachung, erforderlich sein.

Basics^A

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopaminagonisten, ATC-Code: N04BC05 Wirkmechanismus

Pramipexol ist ein Dopaminagonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Dopaminrezeptoren der D2-Subfamilie, hier bevorzugt an die D3-Rezeptoren, bindet. Pramipexol besitzt die volle intrinsische Wirksamkeit.

Pramipexol verringert die motorischen Störungen des Parkinsonismus durch Stimulierung der Dopaminrezeptoren im Corpus striatum. Tierversuche zeigten, dass Pramipexol die Synthese, Freisetzung und den Turnover von Dopamin hemmt.

Der Wirkmechanismus von Pramipexol zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms ist nicht bekannt. Neuropharmakologische Ergebnisse lassen auf eine primäre Beteiligung des dopaminergen Systems schließen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Untersuchungen an Probanden zeigten eine dosisabhängige Verringerung der Prolaktinkonzentration. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, in der Pramipexol-Retardtabletten schneller (alle 3 Tage) als empfohlen auf 3,15 mg Pramipexol-Base (4,5 mg Salz) pro Tag aufdosiert wurden, wurde ein Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz beobachtet. Ein solcher Effekt wurde in Studien bei Patienten nicht festgestellt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Parkinson-Krankheit

Pramipexol lindert die Anzeichen und Symptome bei Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit. Placebokontrollierte klinische Studien schlossen ca. 1800 mit Pramipexol behandelte Patienten ein (Stadium I-IV nach Hoehn und Yahr). Von diesen waren ca. 1000 in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, erhielten eine begleitende Levodopa-Therapie und litten an motorischen Störungen.

In den kontrollierten klinischen Studien blieb die Wirksamkeit von Pramipexol im Frühstadium und im fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit ca. 6 Monate lang erhalten. In offenen Fortsetzungsstudien, die mehr als 3 Jahre andauerten, gab es keine Anzeichen einer abnehmenden Wirksamkeit. In einer 2-jährigen kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie kam es unter der Erstbehandlung mit Pramipexol im Vergleich zu einer Erstbehandlung mit Levodopa jeweils signifikant zur Verzögerung des Einsetzens und zur Reduzierung der Häufigkeit motorischer Komplikationen. Diese Verzögerung motorischer Komplikationen unter Pramipexol ist abzuwägen gegen eine stärkere Verbesserung der motorischen Funktion unter Levodopa (bezogen auf die mittlere Änderung auf der UPDRS-Skala). Die Gesamthäufigkeit von Halluzinationen und Somnolenz war während der Aufdosierungsphase mit Pramipexol allgemein höher, während der Erhaltungsphase war jedoch kein signifikanter Unterschied zu verzeichnen. Diese Punkte sollten zu Beginn einer Behandlung mit Pramipexol bei Patienten mit Parkinson-Krankheit berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für PRAMIPEXOL BASICS eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Parkinson-Krankheit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Restless-Legs-Syndrom

Die Wirksamkeit von Pramipexol wurde in vier placebokontrollierten klinischen Studien bei ca. 1.000 Patienten mit mäßigem bis sehr schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syndrom untersucht.

Die primären Wirksamkeitskriterien waren die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert auf der Restless-Legs-Syndrom Rating Scale (IRLS) sowie im Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I). Für beide primären Endpunkte wurden im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Unterschiede für die Pramipexol-Gruppen mit den Dosierungen 0,25 mg, 0,5 mg und 0,75 mg Pramipexol als Salz beobachtet. Nach 12-wöchiger Behandlung kam es zu einer Verbesserung des IRLS-Scores von einem Ausgangswert von 23,5 Punkten auf 14,1 Punkte für Placebo und von 23,4 auf 9,4 Punkte für Pramipexol (Dosisgruppen kombiniert). Die angepasste mittlere Differenz betrug -4,3 Punkte (95 %-KI: -6,4 bis - 2,1 Punkte, p-Wert < 0,0001). Die CGI-I-Responderraten (gebessert, sehr deutlich gebessert) betrugen 51,2 % bzw. 72,0 % für Placebo bzw. Pramipexol (20 % Differenz; 95 %-KI: 8,1 % bis 31,8 %, p < 0,0005). Der Eintritt der Wirksamkeit wurde mit 0,088 mg Base (0,125 mg Salz) pro Tag nach der ersten Behandlungswoche beobachtet.

In einer 3-wöchigen placebokontrollierten polysomnographischen Studie reduzierte Pramipexol die Anzahl der periodischen Beinbewegungen während der Zeit im Bett signifikant.

Die längerfristige Wirksamkeit wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie untersucht. Nach einer 26-wöchigen Behandlung betrug die adjustierte mittlere Reduktion des IRLS-Gesamtscores 13,7 Punkte in der

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Pramipexol-Gruppe bzw. 11,1 Punkte in der Placebo-Gruppe, mit einem statistisch signifikanten (p = 0,008) mittleren Behandlungsunterschied von -2,6. Die CGI-I-Responderraten (deutlich gebessert, sehr deutlich gebessert) waren 50,3 % (80/159) für Placebo bzw. 68,5 % für Pramipexol (111/162), (p = 0,001). Dies entspricht einer NNT (number needed to treat) von 6 Patienten (95 %-KI: 3,5 bis 13,4).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für PRAMIPEXOL BASICS eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Restless-Legs-Syndrom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Tourette-Syndrom

Die Wirksamkeit von Pramipexol (0,0625-0,5 mg/Tag) bei Tourette-Syndrom wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren in einer 6-wöchigen doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit flexibler Dosierung untersucht. Insgesamt 63 Patienten wurden randomisiert (43 Pramipexol, 20 Placebo). Der primäre Endpunkt war eine Änderung des Ausgangswerts für die Gesamtzahl der Tics auf der TTS-Skala (Total Tic Score) der YGTSS (Yale Global Tic Severity Scale). Im Vergleich zu Placebo wurde für Pramipexol kein Unterschied beobachtet, weder für den primären Endpunkt noch für einen der sekundären Wirksamkeitsendpunkte einschließlich YGTSS-Gesamtscore, PGI-I (Patient Global Impression of Improvement), CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement) oder CGI-S (Clinical Global Impression of Severity of Illness). Nebenwirkungen, die bei mindestens 5 % der Patienten in der Pramipexol-Gruppe auftraten und bei den mit Pramipexol behandelten Patienten häufiger als in der Placebo-Gruppe waren, waren: Kopfschmerzen (27,9 %, Placebo 25,0 %), Somnolenz (7,0 %, Placebo 5,0 %), Übelkeit (18,6 %, Placebo 10,0 %), Erbrechen (11,6 %, Placebo 0,0 %), Oberbauchschmerzen (7,0 %, Placebo 5,0 %), orthostatische Hypotonie (9,3 %, Placebo 5,0 %), Myalgie (9,3 %, Placebo 5,0 %), Schlafstörungen (7,0 %, Placebo 0,0 %), Dyspnoe (7,0 %, Placebo 0,0 %) und Infektionen der oberen Atemwege (7,0 %, Placebo 5,0 %). Andere signifikante unerwünschte Ereignisse, die bei den mit Pramipexol behandelten Patienten zum Absetzen der Studienmedikation führten, waren Verwirrtheitszustand, Sprechstörung und eine Verschlechterung der Beschwerden (siehe Abschnitt 4.2).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Pramipexol rasch und vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt > 90 %. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1-3 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verringert sich zwar die Resorptionsrate, die Gesamtresorption bleibt jedoch gleich. Pramipexol verfügt über eine lineare Kinetik. Die Plasmaspiegel weisen nur geringe interindividuelle Schwankungen auf.

Verteilung

Beim Menschen ist die Proteinbindung von Pramipexol sehr gering (< 20 %). Das Verteilungsvolumen ist groß (400 l). Bei Ratten wurde eine hohe Wirkstoffkonzentration im Gehirn festgestellt (ca. das 8-fache der Plasmakonzentration).

Biotransformation

Pramipexol wird beim Menschen nur in geringem Maße metabolisiert.

Elimination

Die renale Ausscheidung von unverändertem Pramipexol stellt den wesentlichsten Eliminationsweg dar. Etwa 90 % des ¹⁴C-markierten Arzneimittels werden über die Nieren ausgeschieden, weniger als 2 % finden sich in den Fäzes. Die Gesamt-Clearance von Pramipexol liegt bei ca. 500 ml/min und die renale Clearance beträgt ca. 400 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) variiert zwischen 8 Stunden bei jüngeren und 12 Stunden bei älteren Menschen.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten, dass Pramipexol hauptsächlich funktionelle Wirkungen auf das ZNS und die weiblichen Fortpflanzungsorgane ausübt, die wahrscheinlich aus einem überschießenden pharmakodynamischen Effekt des Arzneimittels resultieren.

Eine Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz wurde beim Minischwein beobachtet. Eine tendenziell blutdrucksenkende Wirkung wurde beim Affen festgestellt.

Die potenziellen Wirkungen von Pramipexol auf die Reproduktionsfähigkeit wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. Bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen bei der Ratte embryotoxisch. Wegen der Auswahl der Tierspezies und der wenigen untersuchten

PRAMIPEXOL BASICS 0,18 mg Tabletten PRAMIPEXOL BASICS 0,35 mg Tabletten PRAMIPEXOL BASICS 0,7 mg Tabletten

Parameter konnten die Nebenwirkungen von Pramipexol auf Schwangerschaft und männliche Fertilität nicht ausreichend geklärt werden.

Bei Ratten wurde eine Verzögerung der sexuellen Entwicklung (z.B. Vorhautablösung, vaginale Durchgängigkeit) beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Pramipexol zeigte keine Genotoxizität. In einer Karzinogenitätsstudie entwickelten sich bei männlichen Ratten Hyperplasien und Adenome der Leydig-Zellen, was mit dem prolaktinhemmenden Effekt von Pramipexol erklärt werden kann. Dieser Befund ist für den Menschen klinisch nicht relevant. Dieselbe Studie zeigte auch, dass Pramipexol bei einer Dosierung von 2 mg/kg (als Salz) und höher bei Albinoratten mit einer Retinadegeneration assoziiert war. Letzteres wurde bei pigmentierten Ratten nicht beobachtet, auch nicht in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie bei Albinomäusen oder bei anderen untersuchten Spezies.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Maisstärke

hochdisperses Siliciumdioxid Povidon K29/32 Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

PRAMIPEXOL BASICS 0,18 mg Tabletten: 2 Jahre PRAMIPEXOL BASICS 0,35 mg Tabletten: 2 Jahre PRAMIPEXOL BASICS 0,7 mg Tabletten: 4 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses PA-Al-PVC-Blisterpackungen mit 30 oder 100 Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

Basics GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Tel.: 0214-40399-0 Fax: 0214-40399-199 E-Mail: info@ranbaxy.de Internet: www.basics.de

8. Zulassungsnummer(n)

76932.00. 00

76933.00. 00

76934.00. 00

PRAMIPEXOL BASICS 0,18 mg Tabletten PRAMIPEXOL BASICS 0,35 mg Tabletten PRAMIPEXOL BASICS 0,7 mg Tabletten

9.    Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

07.10.2010

10.    Stand der Information

Mai 2013

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

V03-00

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