Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Pravastatin Accord 10 mg Tabletten

Pravastatin Accord 20 mg Tabletten

Pravastatin Accord 40 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

10 mg:

Jede Tablette enthält 10 mg Pravastatin-Natrium.

Sonstige Bestandteile: Laktose-Monohydrat 50 mg.

20 mg:

Jede Tablette enthält 20 mg Pravastatin-Natrium.

Sonstige Bestandteile: Laktose-Monohydrat 100 mg.

40 mg:

Jede Tablette enthält 40 mg Pravastatin-Natrium.

Sonstige Bestandteile: Laktose-Monohydrat 200 mg.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette.

Pravastatin Tabletten 10 mg: Gelb gefärbte, bikonvexe, unbeschichtete Tabletten in abgerundeter Rechteckform, auf der einen Seite mit ‚PDT’ und ‚10’ auf der anderen Seite gestanzt.

Pravastatin Tabletten 20 mg: Gelb gefärbte, bikonvexe, unbeschichtete Tabletten in abgerundeter Rechteckform, auf der einen Seite mit ‚PDT’ und ‚20’ auf der anderen Seite gestanzt.

Pravastatin Tabletten 40 mg: Gelb gefärbte, bikonvexe, unbeschichtete Tabletten in abgerundeter Rechteckform, auf der einen Seite mit ‚PDT’ und ‚40’ auf der anderen Seite gestanzt.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie.

Behandlung primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie als zusätzlich zu Diät, wenn Diät und andere nicht-pharmakologischen Behandlungen (z. B. körperliche Betätigung, Gewichtsabnahme) unzulänglich ansprechen.

Primärprävention

Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität in Patienten mit moderater oder schwerwiegender Hypercholesterinämie und hohem Risiko eines ersten kardiovaskulären Ereignisses, zusätzlich zu Diät (siehe Abschnitt 5.1).

Sekundärprävention

Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität in Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris und entweder normalem oder erhöhtem Cholesterinspiegel, zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 5.1).

Nach Transplantation

Verringerung von Hyperlipidämie nach Transplantation in Patienten, die immunosuppressive Therapie im Anschluss an Organtransplantation erhalten (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vor Einleitung der Therapie mit Pravastatin Tabletten, sollten sekundäre Ursachen der Hypercholesterinämie ausgeschlossen und Patienten auf eine Standarddiät zur Lipidsenkung gesetzt werden, die während der Behandlung fortgeführt werden sollte.

Pravastatin Natrium wird oral einmal täglich, vorzugsweise abends, mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen.

Hypercholesterinämie: Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10 – 40 mg einmal täglich. Die therapeutische Reaktion wird innerhalb einer Woche festgestellt und die vollständige Wirkung einer vorgegebenen Dosis erfolgt innerhalb von vier Wochen. Deshalb sollten regelmäßige Lipidbestimmungen durchgeführt und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 40 mg.

Kardiovaskuläre Prävention: In allen präventiven Morbiditäts- und Mortalitätsstudien betrug die einzige untersuchte Anfangs- und Erhaltungsdosis 40 mg täglich.

Dosierung nach Transplantation: Im Anschluss an eine Organtransplantation wird für Patienten, die immunosuppressive Therapie erhalten, eine Anfangsdosis von 20 mg täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Je nach Reaktion der Lipidparameter kann die Dosis unter strenger medizinischer Überwachung bis auf 40 mg angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche (8-18 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie: Für 8 – 13 jährige beträgt der empfohlene Dosisbereich 10 – 20 mg einmal täglich, da Dosen höher als 20 mg in dieser Population nicht untersucht wurden, und 10 – 40 mg täglich für 14 – 18 jährige (für Kinder und adoleszente Patientinnen im gebärfähigen Alter siehe Abschnitt 4.6; für Ergebnisse der Studie siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten: Für diese Patienten gibt es keine notwendige Dosisanpassung, sei denn es bestehen prädisponierende Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Für Patienten mit moderater oder schwerwiegender Nierenfunktionsstörung oder signifikanter Leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 10 mg täglich empfohlen. Diese Dosierung sollte entsprechend der Reaktion der Lipidparameter und unter medizinischer Aufsicht angepasst werden.

Begleittherapie: Die lipidsenkende Wirkung von Pravastatin Natrium auf das Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin wird in Kombination mit einem Gallensäure-Austauscherharz (z. B. Colestyramin, Colestipol) verstärkt. Pravastatin Natrium sollte entweder eine Stunde vor oder wenigstens vier Stunden nach dem Harz verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die Ciclosporin mit oder ohne andere immunosuppressive Arzneimitteln einnehmen, sollte die Behandlung mit 20 mg von Pravastatin Natrium einmal täglich beginnen und die Titrierung auf 40 mg sollte mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Akute Leberkrankheit oder ungeklärte, anhaltende Erhöhung der Serumtransaminase, die die obere Grenze des Normalwertes um das 3-fache überschreitet (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Pravastatin wurde bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht. Die Therapie ist bei Hypercholesterinämie aufgrund von erhöhtem HDL-Cholesterin nicht geeignet.

Wie auch bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, wird die Kombination von Pravastatin mit Fibraten nicht empfohlen.

Bei Kindern vor der Pubertät sollte vor Therapiebeginn von den Ärzten eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung der Behandlung durchgeführt werden.

Leberfunktionsstörungen: Wie auch bei anderen lipidsenkenden Arzneimitteln wurde eine moderate Erhöhung der Lebertransaminase-Werte festgestellt. In den meisten Fällen gingen die Lebertransaminase-Werte wieder auf ihren Ausgangswert zurück, ohne dass die Behandlung abgebrochen werden musste. Besondere Aufmerksamkeit sollte bei Patienten, die erhöhte Transaminasewerte entwickeln, walten und die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn der Anstieg in Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartatamonotransferase die obere Grenze des Normwertes um das Dreifache überschreitet und fortdauert.

Pravastatin sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Leberkrankheit oder starkem Alkoholkonsum mit Vorsicht verabreicht wird.

Störungen der Muskulatur: Wie auch bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (Statine), wird Pravastatin mit dem Beginn von Myalgie, Myopathie und sehr selten Rhabdomyolysis in Verbindung gebracht. Myopathie muss bei jedem Patienten unter Statintherapie mit ungeklärten Muskelsymptomen wie Muskelschwäche oder –krämpfen in Erwägung gezogen werden. In solchen Fällen sollten die Creatinkinasespiegel gemessen werden. Die Statintherapie sollte vorübergehend unterbrochen werden, wenn die Creatinkinasespiegel > 5 x ULN (upper limit of normal / Obergrenze des Normwertes) liegen oder wenn schwerwiegende klinische Symptome auftreten. Sehr selten (in etwa einem Fall pro 100.000 Patientenjahre) entsteht Rhabdomyolysis, mit oder ohne sekundäre Niereninsuffizienz. Rhabdomyolysis ist eine akute potenziell tödliche Erkrankung der Skelettmuskeln, die jederzeit während der Behandlung auftreten kann, charakterisiert durch massive Muskeldestruktion in Verbindung mit starkem Anstieg der Creatinkinase (normalerweise > 30 oder 40 x ULN), die zu Myoglobinurie führt.

Das Risiko von Myopathie in Verbindung mit Statinen scheint belastungsabhängig zu sein und kann bei einzelnen Medikamenten variieren (aufgrund von Unterschieden in Lipophilie und Pharmakokinetik), einschließlich ihrer Dosierung und ihres Potentials für Arzneimittelwechselwirkungen.

Obwohl es für die Verordnung von Statinen keine muskuläre Kontraindikation gibt, können bestimmte prädisponierende Faktoren das Risiko muskulärer Toxizität erhöhen und rechtfertigen deshalb eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung sowie eine besondere klinische Überwachung. Bei diesen Patienten ist die Messung der CK-Werte vor dem Therapiebeginn mit Statinen angezeigt.

Risiko und Schweregrad muskulärer Störungen unter Statintherapie steigen bei gleichzeitiger Verabreichung von wechselwirkenden Arzneimitteln. Die Anwendung von Fibraten allein wird gelegentlich mit Myopathie verbunden. Die gleichzeitige Verwendung eines Statins mit Fibraten sollte im Allgemeinen vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Statinen und Nicotinsäure sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Das verstärkte Auftreten von Myopathie wurde ebenfalls bei Patienten beschrieben, die andere Statine in Kombination mit Hemmern des Zytochrom P450-Stoffwechsels einnahmen. Dies kann auf pharmakokinetischen Wechselwirkungen zurückzuführen sein, die für Pravastatin nicht dokumentiert sind. Muskuläre Symptome im Zusammenhang mit Statintherapie gehen normalerweise zurück, wenn die Statintherapie abgebrochen wird.

Messung und Interpretation der Creatinkinase-Werte:

Die regelmäßige Überwachung der Creatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter Statintherapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statintherapie und bei Patienten, die muskuläre Symptome während der Statintherapie entwickeln, wie unten beschrieben, empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte wesentlich erhöht sind (> 5x ULN), sollten die CK-Werte ungefähr 5 bis 7 Tage später erneut gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die gemessenen CK-Werte sollten im Zusammenhang anderer potenzieller Faktoren, die vorübergehenden Muskelschaden verursachen können, wie anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma, interpretiert werden.

Vor Behandlungsbeginn: Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie Nierenfunktionsstörung, Schilddrüsenunterfunktion, Vorgeschichte von muskulärer Toxizität mit einem Statin oder Fibrat, persönlicher oder familiärer Vorgeschichte erblicher Muskelerkrankungen oder Alkoholmissbrauch sollte Vorsicht walten.

In diesen Fällen sollten vor Therapiebeginn die CK-Spiegel gemessen werden. Die Messung der CK-Spiegel vor Behandlungsbeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren, besonders bei Vorhandensein anderer prädisponierender Faktoren in dieser Patientengruppe, in Erwägung gezogen werden. Wenn die CK-Ausgangswerte wesentlich erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Behandlung nicht begonnen werden und die Ergebnisse sollten nach 5 bis 7 Tagen überprüft werden. Die CK-Ausgangswerte können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statintherapie als Referenzwerte nützlich sein.

Während der Behandlung: Patienten sollten angewiesen werden, alle ungeklärten Muskelschmerzen, -spannungen, -schwächen oder –krämpfe umgehend zu berichten. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Wenn ein wesentlich erhöhter CK-Spiegel (> 5 x ULN) festgestellt wird, muss die Statintherapie unterbrochen werden. Ein Therapieabbruch sollte auch in Erwägung gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und tägliche Beschwerden verursachen, selbst wenn der Anstieg des CK-Spiegels bei 5 x ULN bleibt. Wenn die Symptome nachlassen und die CK-Spiegel zum Normalwert zurückkehren, kann die Wiederaufnahme der Statintherapie mit der niedrigsten Dosis und unter enger Überwachung in Betracht gezogen werden. Wenn bei solchen Patienten eine erbliche Muskelkrankheit vermutet wird, wird die Wiederaufnahme der Statintherapie nicht empfohlen.

Lactose: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fibrate: Die Anwendung von Fibraten allein wird gelegentlich mit Myopathie verbunden. Ein erhöhtes Risiko für muskelbezogene unerwünschte Ereignisse, einschließlich Rhabdomyolysis wurde berichtet, wenn Fibrate zusammen mit anderen Statinen verabreicht wurden. Da diese unerwünschten Ereignisse mit Pravastatin nicht ausgeschlossen werden können, sollte die kombinierte Anwendung von Pravastatin und Fibraten (z. B. Gemfibrozil, Fenofibrat) im Allgemeinen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, muss bei Patienten unter einer solchen Behandlung eine sorgfältige klinische Überwachung und Kontrolle der CK-Spiegel erfolgen.

Colestyramin / Colestipol: Die gleichzeitige Verabreichung hatte eine ungefähr 40 bis 50%ige Verringerung der Bioverfügbarkeit von Pravastatin zur Folge. Es gab keine klinisch signifikante Verringerung der Bioverfügbarkeit oder der therapeutischen Wirkung, wenn Pravastatin eine Stunde vor oder vier Stunden nach Colestyramin oder eine Stunde vor Colestipol verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin: Die gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und Ciclosporin führt zu einem ungefähr 4-fachen Anstieg der systemischen Belastung von Pravastatin. Bei einigen Patienten kann der Anstieg der Pravastatin Belastung jedoch höher sein. Daher wird die klinische und biochemische Überwachung von Patienten, die diese Kombination erhalten, empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Warfarin und andere orale Antikoagulantien: Die Parameter für die Bioverfügbarkeit von Pravastatin im Steady-State waren nach der Verabreichung mit Warfarin unverändert. Die Langzeitanwendung beider Arzneimittel zeigte keine Veränderungen der antikoagulierenden Wirkung von Warfarin.

Durch Zytochrom P450 metabolisierte Produkte: Pravastatinwird nicht in klinisch relevantem Ausmaß durch das ZytochromP450 System metabolisiert. Deswegen können Produkte, die durch das Zytochrom P450 System metabolisiert werden, oder die Hemmer von Zytochrom P450 sind, zu einer stabilen Behandlung von Pravastatin hinzugefügt werden, ohne signifikante Veränderungen im Plasmaspiegel von Pravastatin zu verursachen, was auch bei anderen Statinen beobachtet wurde. Das Fehlen einer signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Pravastatin wurde speziell für mehrere Arzneimittel nachgewiesen, besonders für Substrate/Hemmer von CYP3A4, z. B. Diltiazem, Verapamil, Itraconazol, Ketoconazol, Proteasehemmer, Grapefruitsaft und CYP2C9 Hemmer (z. B. Fluconazol).

In einer von zwei Interaktionsstudien mit Pravastatin und Erythromycin wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der AUC (70%) und Cmax (121%) von Pravastatin festgestellt. In einer ähnlichen Studie mit Clarithyromycin wurde ein signifikanter Anstieg der AUC (110%) und Cmax (127%) beobachtet. Obwohl diese Änderungen geringfügig waren, sollte bei der Anwendung von Pravastatin mit Erythromycin oder Clarithyromycin Vorsicht walten.

Andere Arzneimittel: Bei Interaktionsstudien wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit beobachtet, wenn Pravastatin zusammen mit Acetylsalicylsäure, Antacida (wenn eine Stunde vor Pravastatin eingenommen), Nicotinsäure oder Probucol verabreicht wurde.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft: Pravastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn bei diesen Patientinnen eine Schwangerschaft unwahrscheinlich ist und sie über das potenziellen Risiko informiert wurden. Besondere Vorsicht ist bei adoleszenten Patientinnen im gebärfähigen Alter empfohlen, um korrektes Verstehen des potenziellen Risikos in Verbindung mit Pravastatintherapie während der Schwangerschaft zu gewährleisten. Wenn eine Patientin plant schwanger zu werden oder schwanger wird, muss der Arzt sofort informiert werden und Pravastatin muss aufgrund des potenziellen Risikos für den Fötus abgesetzt werden.

Stillzeit: Eine geringe Menge Pravastatin wird in die Muttermilch ausgeschieden, weshalb Pravastatin während der Stillzeit kontraindiziert ist.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pravastatin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Beim Fahren eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen sollte jedoch in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindelanfälle auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit von unerwünschtes Ereignissen wird gemäß dem folgenden Schema klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden).

Klinische Studien: Pravastatin wurde in einer Dosierung von 40 mg in sieben randomisierten, doppelt-blinden Placebo-kontrollierten Studien mit über 21.000 Patienten untersucht, die mit Pravastatin (n=10764) oder Placebo (n=10719) behandelt wurden. Dies entspricht über 47.000 Patientenjahren Belastung gegenüber Pravastatin. Über 19.000 Patienten wurden im Mittel von 4,8 – 5,9 Jahre beobachtet.

Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden berichtet; keine davon ereignete sich in der Pravastatin-Gruppe um mehr als 0,3% häufiger als in der Placebo-Gruppe.

Störungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Schwindelanfälle, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit.

Störungen der Augen:

Gelegentlich: Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen und Doppeltsehen).

Gastrointestinale Störungen:

Gelegentlich: Dyspepsie/Sodbrennen, abdominale Schmerzen, Übelkeit/Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz.

Störungen der Haut und des Subkutangewebes:

Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag, Urticaria, Abnormalitäten der Kopfhaut/der Haare (einschließlich Alopezie).

Störungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Abnormales Urinieren (einschließlich Dysurie, Häufigkeit, Nycturie).

Störungen des Genitaltrakts und der Brust:

Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktion.

Allgemeine Störungen:

Gelegentlich: Müdigkeit.

Ereignisse von besonderem klinischem Interesse:

Skelettmuskulatur: In klinischen Studien wurden Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur wie z. B. Muskel-Skelett-Schmerzen einschließlich Arthralgie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Muskelschwäche und erhöhte Creatinkinase-Spiegel berichtet. Die Häufigkeit von Myalgie (1,4% Pravastatin vs. 1,4% Placebo) und Muskelschwäche (0,1% Pravastatin vs. <0,1% Placebo) und das Auftreten von CK-Spiegeln > 3 x ULN und > 10 x ULN in CARE, WOSCOPS und LIPID waren dem Placebo vergleichbar (1,6% Pravastatin vs. 1,6% Placebo bzw. 1,0% Pravastatin vs. 1,0% Placebo) (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Leber: Erhöhungen der Serumtransaminasen wurden berichtet. In den drei Placebo-kontrollierten klinischen Langzeitstudien CARE, WOSCOPS und LIPID traten deutliche Abweichungen der Normalwerte von ALT und AST (> 3 x ULN) in einer ähnlichen Häufigkeit ( 1,2%) in beiden Behandlungsgruppen auf.

Seit Markteinführung:

Zusätzlich zu den oben genannten, wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse seit Markteinführung von Pravastatin berichtet:

Störungen des Nervensystems:

Sehr selten: periphere Polyneuropathie, insbesondere bei der Einnahme über einen langen Zeitraum, Parästhesie.

Störungen des Immunsystems:

Sehr selten: Hypersensibilitätsreaktionen: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom.

Gastrointestinale Störungen:

Sehr selten: Pankreatitis.

Störungen von Leber und Galle:

Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis, fulminante Lebernekrose.

Störungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes:

Sehr selten: Rhabdomyolysis, die mit akutem Nierenversagen infolge von Myoglobinurie assoziiert sein kann, Myopathie (siehe Abschnitt 4.4), Myositis, Polymyositis.

Vereinzelte Fälle von Sehnenstörungen, manchmal durch Ruptur kompliziert.

4.9 Überdosierung

Die Erfahrung mit Überdosierung von Pravastatin Natrium bei Menschen ist sehr begrenzt. Es gibt keine spezifische Behandlung im Fall einer Überdosierung. Im Fall einer Überdosierung sollten Patienten symptomatisch behandelt und unterstützende Maßnahmen nach Bedarf eingesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen/ HMG-CoA-Reduktasehemmer.

ATC Code: C10AA03.

Pravastatin ist ein kompetitiver Hemmer der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A Reductase, das Enzym, das den frühen geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese katalysiert und seine lipidsenkende Wirkung auf zwei verschiedene Wege bewirkt. Erstens bewirkt es aufgrund der reversiblen und spezifischen kompetitiven Hemmung der HMG-CoA Reductase eine mäßige Reduzierung der Synthese intrazellulären Cholesterins. Dies führt zu einer Zunahme der Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche sowie erhöhtem rezeptorvermittelten Abbau und Clearance des zirkulierenden LDL-Cholesterins.

Zweitens hemmt Pravastatin die LDL-Bildung, indem es die Synthese von VLDL-Cholesterin, der Vorstufe des LDL-Cholesterins, in der Leber hemmt.

Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Hypercholesterinämie senkt Pravastatin Natrium die folgenden Lipidwerte: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, VLDL-Cholesterin und Triglyzeride; während HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A erhöht werden.

Klinische Wirksamkeit:

Primärprävention

Die „West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" war eine randomisierte, doppelt-blinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 6.595 männlichen Patienten im Alter von 45 bis 64 Jahren mit mäßiger bis schwerer Hypercholesterinämie (LDL-C: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) ohne Vorgeschichte von Myokardinfarkt, die für durchschnittlich 4,8 Jahre entweder mit 40 mg Pravastatin täglich oder Placebo zusätzlich zu Diät behandelt wurden. Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse:

Der Nutzen der Behandlung bezüglich der oben aufgeführten Kriterien bei Patienten über 65 Jahren, die nicht in diese Studie mit einbezogen werden konnten, ist nicht bekannt.

Mangels Daten für Patienten mit Hypercholesterinämie assoziiert mit einem Triglyceridspiegel von mehr als 6 mmol/l (5,3 g/l) nach einer 8-wöchigen Diät in dieser Studie, wurde der Nutzen einer Pravastatin-Behandlung bei dieser Art von Patienten nicht ermittelt.

Sekundärprävention

Die „Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)"- Studie war eine multi-zentrische, randomisierte, doppelt-blinde, Placebo-kontrollierte Studie, die die Wirkung von Pravastatin (40 mg einmal täglich) im Vergleich zu Placebo bei 9014 Patienten im Alter von 31 bis 75 Jahren über einen durchschnittlichen Zeitraum von 5,6 Jahren untersuchte. Die Patienten hatten normale bis erhöhte Serum-Cholesterin-Werte (Ausgangs-Gesamtcholesterin = 155 bis 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], mittleres Gesamtcholesterin = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) und variable Triglyceridwerte bis zu 443 mg/dl [5,0 mmol/l] sowie eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den vorausgehenden 3 bis 36 Monaten. Die Behandlung mit Pravastatin reduzierte wesentlich das relative Risiko für Todesfälle aufgrund von KHD um 24% (p = 0,0004, mit einem absoluten Risiko von 6,4% in der Placebo-Gruppe und 5,3% bei mit Pravastatin behandelten Patienten), das relative Risiko für koronare Ereignisse (entweder Tod durch KHD oder nicht tödlicher MI) um 24% (p < 0,0001) und das relative Risiko für tödlichen oder nicht tödlichen Myokardinfarkt um 29% (p < 0,0001). Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse:

Die "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)"-Studie war eine randomisierte, doppelt-blinde, Placebo-kontrollierte Studie, die die Wirkung von Pravastatin (40 mg einmal täglich) auf Tod durch Herzerkrankung und nicht tödlichen Myokardinfarkt in einem durchschnittlichen Zeitraum von 4,9 Jahren bei 4.159 Patienten im Alter von 21 bis 75 Jahren, mit normalem Gesamtcholesterinspiegel (mittlerer Ausgangswert des Gesamtcholesterin < 240 mg/dl), die in den vorausgehenden 3 bis 20 Monaten einen Myokardinfarkt hatten, verglich. Die Behandlung mit Pravastatin verringerte wesentlich:

• die Häufigkeit eines erneuten koronaren Ereignisses (Tod entweder durch koronare Herzerkrankung oder nicht tödlicher MI) um 24% (p = 0,003, Placebo 13,3%, Pravastatin 10,4%);

• das relative Risiko der Notwendigkeit für Revaskularisationsverfahren (Koronararterien-Bypass oder perkutane transluminale Koronarangioplastie) um 27% (p < 0,001);

Das relative Risiko eines Schlaganfalls war ebenfalls um 32% (p = 0,032) und eines Schlaganfalls oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) in Kombination um 27% (p = 0.02) reduziert.

Der Nutzen der Behandlung bezüglich der oben aufgeführten Kriterien bei Patienten über 75 Jahren, die nicht in die CARE und LIPID Studien mit einbezogen werden konnten, ist nicht bekannt.

Mangels Daten für Patienten mit Hypercholesterinämie assoziiert mit einem Triglyceridspiegel von mehr als 4 mmol/l (3,5 g/l) bzw. mehr als 5 mmol/l (4,45 g/l) nach einer 4- oder 8-wöchigen Diät in der CARE bzw. LIPID-Studie, wurde der Nutzen einer Pravastatin-Behandlung bei dieser Art von Patienten nicht ermittelt.

In den CARE und LIPID Studien erhielten ungefähr 80% der Patienten ASS im Rahmen ihres Behandlungsschemas.

Herz- und Nierentransplantation

Die Wirksamkeit von Pravastatin bei Patienten, unter immunsuppressiver Behandlung im Anschluss an:

eine Herztransplantation wurde in einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie (n = 97) untersucht. Die Patienten wurden gleichzeitig entweder mit oder ohne Pravastatin (20 - 40 mg) und einem immunosuppressiven Standardregime von Ciclosporin, Prednison und Azathioprin behandelt. Die Behandlung mit Pravastatin reduzierte wesentlich die Häufigkeit einer Herzabstoßung mit hämodynamischer Einschränkung innerhalb eines Jahres, verbesserte die Überlebensrate nach einem Jahr (p = 0,025), und senkte das Risiko koronarer Vaskulopathie im Transplantat, was durch Angiographie und Autopsie (p = 0,049) ermittelt wurde.

eine Nierentransplantation wurde in einer prospektiven, nicht-kontrollierten, nicht randomisierten Studie (n = 48) von 4 Monaten Dauer untersucht. Die Patienten wurden gleichzeitig entweder mit oder ohne Pravastatin (20 mg) und einem immunosuppressiven Standardregime von Ciclosporin und Prednison behandelt. Bei Patienten nach einer Nierentransplantation verringerte Pravastatin wesentlich sowohl das Auftreten multipler Abstoßungsepisoden als auch das Auftreten von durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungsepisoden sowie die Verwendung von Pulsinjektionen von Prednisolon und Muromonab-CD3.

Kinder und Jugendliche (8 – 18 Jahre alt):

Eine doppelt-blinde, Placebo-kontrollierte Studie wurde in 214 pädiatrischen Patienten mit heterozygoter, familiärer Hypercholesterinämie über 2 Jahre durchgeführt. Den Kindern (8 – 13 Jahre) wurde randomisiert Placebo (n = 63) oder 20 mg Pravastatin täglich (n = 65) und den Jugendlichen (14 – 18 Jahre) randomisiert Placebo (n = 45) oder 40 mg Pravastatin täglich (n = 41) verabreicht.

Teilnahme an dieser Studie erforderte einen Elternteil mit entweder einer klinischen oder molekularen Diagnose familiärer Hypercholesterinämie. Der mittlere LDL-C Ausgangswert war 239 mg/dl (6,2 mmol/l) und 237 mg/dl (6,1 mmol/l) bei Pravastatin (Bereich 151 – 405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) und Placebo (Bereich 154-375 mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). Anhand der zusammengefassten Datenanalyse bei Kindern und Jugendlichen bestand eine wesentliche mittlere prozentuale Verringerung des LDL-C von -22,9% sowie auch des Gesamtcholesterins (-17,2%), vergleichbar mit der erwiesenen Wirksamkeit bei Erwachsenen von 20 mg Pravastatin.

Die Wirkungen der Pravastatinbehandlung auf die beiden Altersgruppen waren vergleichbar. Der mittlere erreichte LDL-C Wert in der Pravastatin-Gruppe war 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (Bereich: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) im Vergleich zu 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (Bereich: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) in der Placebo-Gruppe. Bei den Probanden, die Pravastatin erhielten, wurden keine Unterschiede bei den untersuchten endokrinen Parametern [ACTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, Östradiol (Mädchen) oder Testosteron (Jungen)] im Vergleich zu Placebo festgestellt. Es wurden keine Entwicklungsunterschiede, testikuläre Volumenänderungen oder Unterschiede der Tanner-Score im Vergleich zu Placebo festgestellt. Die Kompetenz dieser Studie einen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen festzustellen war gering.

Die Langzeitwirksamkeit der Pravastatinbehandlung im Kindesalter, Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter zu reduzieren, wurde nicht ermittelt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption:

Pravastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht. Es wird rasch absorbiert; maximale Serumspiegel werden innerhalb von 1 bis 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Durchschnittlich werden 34% der oral verabreichten Dosis absorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 17%.

Das Vorhandensein von Nahrung im Gastrointestinaltrakt führt zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit, die cholesterinsenkende Wirkung von Pravastatin jedoch ist unverändert, ob mit oder ohne Nahrung eingenommen.

Nach der Absorption werden 66% des Pravastatin bei der ersten Passage von der Leber extrahiert, dem primären Wirkort von Pravastatin und der primären Stelle der Cholesterinsynthese und Clearance von LDL-Cholesterin. In-vitro-Studien belegten, dass Pravastatin in Hepatozyten aufgenommen wird und in wesentlich geringerem Ausmaß in andere Zellen. Im Hinblick auf diesen beachtlichen Effekt der ersten Leberpassage, haben die Plasmakonzentrationen von Pravastatin nur einen begrenzten Nutzen bei der Vorhersage der lipidsenkenden Wirkung.

Die Plasmakonzentrationen sind proportional zur verabreichten Dosis.

Verteilung:

Ungefähr 50% des im Kreislauf befindlichen Pravastatin sind an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0,51 l/kg Eine geringe Menge von Pravastatin wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Stoffwechsel und Eliminierung:

Pravastatin wird weder maßgeblich von Zytochrom P450 metabolisiert noch scheint es ein Substrat oder Inhibitor des P-Glycoproteins zu sein, sondern eher ein Substrat anderer Transportproteine.

Im Anschluss an orale Verabreichung werden 20% der Anfangsdosis im Urin und 70% im Stuhl ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von oral verabreichtem Pravastatin beträgt 1,5 bis 2 Stunden.

Nach intravenöser Verabreichung werden 47% der Dosis über die Nieren und 53% über die Galle und Transformation ausgeschieden. Das Hauptabbauprodukt von Pravastatin ist der 3-Alpha-Hydroxyisomer Metabolit. Dieser Metabolit hat 1/10 bis 1/40 der HMG- CoA Reductase Hemmwirkung der Ausgangsverbindung.

Die systemische Clearance von Pravastatin beträgt 0,81l/h/kg und die Nieren-Clearance 0,38l/h/kg, was auf eine tubuläre Sekretion hinweist.

Risikogruppen:

Pädiatrische Patienten: Die mittleren Cmax und AUC Werte von Pravastatin bei pädiatrischen Patienten aller Alters- und Geschlechtsgruppen zusammengefasst waren vergleichbar mit den Werten, die in Erwachsenen nach einer 20 mg oralen Dosis beobachtet wurden.

Leberversagen: Die systemische Belastung durch Pravastatin und Metaboliten ist bei Patienten mit Alkoholzirrhose im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um ungefähr 50% erhöht.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung wurden keine signifikanten Veränderungen beobachtet. Allerdings können schwere und mäßige Niereninsuffizienz zu einem zweifachen Anstieg der systemischen Belastung durch Pravastatin und Metaboliten führen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Reproduktionstoxizität bestehen für Patienten keine weiteren Risiken als jene, die aufgrund der pharmakologischen Wirkungsweise erwartet werden.

Studien nach wiederholter Gabe zeigen, dass Pravastatin Lebertoxizität und Myopathie unterschiedlichen Ausmaßes verursachen kann; im Allgemeinen wurden schwerwiegende Auswirkungen aber erst bei Dosierungen offensichtlich, die über dem 50-fachen der maximalen menschlichen Dosis (mg/kg) lagen.

In-vitro und In–vivo Studien zur genetischen Toxikologie zeigten keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Bei Mäusen zeigt eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit Pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg/kg/Tag (≥ 310 mal die menschliche Maximaldosis mg/kg) statistisch signifikante Zunahmen des Auftretens von Leberzell-Karzinomen bei männlichen und weiblichen Tieren, sowie Lungenadenome lediglich bei weiblichen Tieren.

Bei Ratten zeigt eine zweijährige Karzinogenitätsstudie bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag (das 125-fache der menschlichen Maximaldosis mg/kg) eine statistisch signifikante Zunahme des Auftretens von Leberzell-Karzinomen nur bei männlichen Tieren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Laktose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Leichtes Magnesiumoxid

MicroceLac 100

Povidon K30

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das unmittelbare Behältnis für Pravastatin Natrium Tabletten 10 mg, 20 mg oder 40 mg ist eine mehrschichtige Aluminium/Aluminiumfolie Verpackung von 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60 oder 98 Tabletten. Die Blisterpackungen sind in einem Karton verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung>

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäß den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Vereinigtes Königreich

Mitvertreiber:

Bendalis GmbH

Keltenring 17

82041 Oberhaching

8. Zulassungsnummer(n)

Pravastatin Accord 10 mg: 69071.00.00

Pravastatin Accord 20 mg: 69072.00.00

Pravastatin Accord 40 mg: 69073.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

20.07.2009

10. Stand der Information

Juli 2009

11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig