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Pravastatin Mylan 10 Mg Tabletten

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation


FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Pravastatin Mylan 10 mg Tabletten


FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 Tablette enthält 10 mg Pravastatin-Natrium.


Sonstiger Bestandteil: 76,7 mg Lactose-Monohydrat/Tablette


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. Darreichungsform


Tablette


Hellrosafarbene, marmorierte, runde, flache, an den Kanten abgeschrägte Tabletten mit der Prägung “10” auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.


FG 4. Klinische Angaben


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Hypercholesterinämie

Behandlung von primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf eine Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliche Betätigung, Gewichtsabnahme) nicht ausreichend ist.


Primäre Prävention

Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität zusätzlich zu einer Diät bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Hypercholesterinämie und mit einem hohen Risiko eines ersten kardiovaskulären Ereignisses (siehe Abschnitt 5.1).


Sekundäre Prävention

Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit einem Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in der Krankengeschichte und entweder normalen oder erhöhten Cholesterinwerten zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 5.1).


Nach einer Transplantation

Verringerung einer Hyperlipidämie nach Transplantation bei Patienten, die nach Organtransplantation eine immunsuppressive Therapie erhalten (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).


FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Vor der erstmaligen Gabe von Pravastatin Mylan müssen sekundäre Ursachen für eine Hypercholesterinämie ausgeschlossen werden und die Patienten auf eine lipidsenkende Standarddiät gesetzt werden, die während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.


Pravastatin Mylan wird einmal täglich, vorzugsweise abends, zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.


Hypercholesterinämie

Die empfohlene Dosis beträgt 10-40 mg einmal täglich. Die therapeutische Wirkung setzt innerhalb einer Woche ein und die volle Wirkung entfaltet sich innerhalb von vier Wochen. Deshalb sollten die Lipidwerte regelmäßig bestimmt und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 40 mg.


Kardiovaskuläre Prävention

In allen Präventionsstudien zur Morbidität und Mortalität betrug die einzig untersuchte Anfangs- und Erhaltungsdosis 40 mg pro Tag.


Dosierung nach einer Transplantation

Nach einer Organtransplantation wird für Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, eine Anfangsdosis von 20 mg täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


In Abhängigkeit von den Lipidwerten kann die Dosierung unter engmaschiger medizinischer Kontrolle bis auf 40 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).


Kinder und Jugendliche (8-18 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Die empfohlene Dosis beträgt 10-20 mg einmal täglich bei Kindern im Alter zwischen 8 und 13 Jahren, da Dosierungen über 20 mg in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurden, und 10-40 mg täglich bei Jugendlichen zwischen 14 und 18 Jahren (Mädchen im gebärfähigen Alter siehe Abschnitt 4.6; Studienergebnisse siehe Abschnitt 5.1).


Ältere Patienten

Bei dieser Patientengruppe ist keine Dosisanpassung notwendig, es sei denn, es liegen prädisponierende Risikofaktoren vor (siehe Abschnitt 4.4).


Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag wird für Patienten mit einer mäßigen oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder einer signifikanten Einschränkung der Leberfunktion empfohlen. Die Dosierung sollte entsprechend dem Ansprechen der Lipidparameter und unter medizinischer Kontrolle angepasst werden.


Begleitbehandlungen

Die lipidsenkende Wirkung von Pravastatin Mylan auf das Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin wird verstärkt durch Kombination mit gallensäurebindenden Anionenaustauscherharzen (z. B. Colestyramin, Colestipol). Pravastatin Mylan sollte entweder eine Stunde vor oder mindestens vier Stunden nach dem Anionenaustauscherharz gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).


Patienten, die Ciclosporin allein oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln einnehmen, sollten die Behandlung mit 20 mg Pravastatin einmal täglich beginnen und eine Dosissteigerung bis auf 40 mg sollte unter Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).


FI 4.3 Gegenanzeigen


- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

- Akute Lebererkrankung einschließlich nicht abgeklärter, persistierender Erhöhungen der Serum-Transaminasespiegel über das 3-Fache des oberen Normwertes (siehe Abschnitt 4.4)

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Pravastatin wurde bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht. Eine Therapie ist nicht indiziert, wenn die Hypercholesterinämie aufgrund erhöhter HDL-Cholesterinwerte besteht.

Die Kombination von Pravastatin mit Fibraten wird – wie auch bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern – nicht empfohlen.


Bei präpubertären Kindern sollte der Arzt vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige Nutzen/Risikobewertung durchführen.


Leberfunktionsstörungen

Wie auch bei anderen lipidsenkenden Substanzen wurde ein moderater Anstieg der Lebertransaminasespiegel beobachtet. In den meisten Fällen gingen die Lebertransaminasewerte wieder auf ihren Ausgangswert zurück, ohne dass die Behandlung unterbrochen werden musste. Patienten, die erhöhte Transaminasespiegel entwickeln, müssen besonders beobachtet werden. Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Alaninaminotransferase-(ALT-) und Aspartataminotransferase-(AST-)Werte dauerhaft das Dreifache der oberen Normwerte übersteigen.


Pravastatin sollte bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum nur mit Vorsicht angewendet werden.


Störungen der Muskulatur

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) wurde die Anwendung von Pravastatin mit dem Auftreten von Myalgie, Myopathie und sehr selten Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Eine Myopathie muss bei jedem mit Statinen behandelten Patienten mit ungeklärten muskulären Symptomen wie Muskelschmerzen oder ‑empfindlichkeit, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen in Erwägung gezogen werden. In diesen Fällen sollten die Creatinkinase-(CK-)-Spiegel gemessen werden (siehe unten).


Die Statin-Therapie sollte zeitweilig unterbrochen werden, wenn die CK-Spiegel über dem Fünffachen des oberen Normwertes liegen oder wenn ernste klinische Symptome auftreten. Sehr selten (in etwa einem Fall pro 100.000 Patientenjahren) tritt eine Rhabdomyolyse – mit oder ohne sekundärer Niereninsuffizienz – auf. Rhabdomyolyse ist eine akute, potentiell tödliche verlaufende Skelettmuskelschädigung, die zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten kann, durch massive Muskelzerstörung in Verbindung mit einem deutlichen Anstieg des CK-Spiegels (meist über dem 30 oder 40-Fachen des oberen Normwertes) charakterisiert ist und zu einer Myoglobinurie führt.


Das Risiko für das Auftreten einer Myopathie unter Statinen scheint von der Exposition abhängig zu sein. Es kann daher zwischen den verschiedenen Wirkstoffen (aufgrund von Unterschieden in Lipophilie und den pharmakokinetischen Eigenschaften) variieren, einschließlich ihrer Dosierung und ihres Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen. Obwohl es für die Verordnung eines Statins keine muskuläre Kontraindikation gibt, können bestimmte prädisponierende Faktoren das Risiko muskulärer Toxizität erhöhen und rechtfertigen deshalb eine sorgfältige Nutzen/Risikobewertung und besondere klinische Überwachung. Bei diesen Patienten ist die Messung der CK-Werte vor dem Therapiebeginn mit Statinen angezeigt (siehe unten).


Das Risiko und der Schweregrad muskulärer Störungen unter Statin-Therapie steigen bei gleichzeitiger Gabe wechselwirkender Arzneimittel. Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit dem Auftreten einer Myopathie verbunden. Die gleichzeitige Gabe eines Statins mit Fibraten sollte im Allgemeinen vermieden werden. Die gemeinsame Gabe von Statinen und Nikotinsäure sollte mit Vorsicht erfolgen. Ein verstärktes Auftreten von Myopathien wurde auch bei Patienten beschrieben, die andere Statine in Kombination mit Inhibitoren des Cytochrom P450-Stoffwechsels einnahmen. Dies kann aus pharmakokinetischen Wechselwirkungen resultieren, die für Pravastatin nicht dokumentiert sind (siehe Abschnitt 4.5). Muskuläre Symptome im Zusammenhang mit einer Statin-Therapie gehen normalerweise zurück, wenn die Statin-Therapie abgesetzt wird.


Messung und Interpretation der Creatinkinase-Werte

Eine routinemäßige Überwachung der Creatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter Statin-Therapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie und bei Patienten, die muskuläre Symptome unter Statin-Therapie entwickeln (siehe unten), empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten die CK-Werte ungefähr 5 bis 7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potentieller Faktoren, die vorübergehende Muskelstörungen verursachen können, wie anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma, erfolgen.


Interstitielle Lungenerkrankung

Es wurden Einzelfälle interstitieller Lungenerkrankungen unter Behandlung mit bestimmten Statinen gemeldet, insbesondere unter Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 4.8). Zeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung sind u.a. Dyspnoe, unproduktiver Husten und Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustandes (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber). Bei Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung, muss die Statin-Behandlung abgesetzt werden.


Diabetes Mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass die Arzneimittel aus der Klasse der Statine den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei einigen Patienten, mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes Hyperglykämien verursachen, die eine Diabetesbehandlung erfordern. Die Verminderung des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt jedoch dieses Risiko und dies sollte daher kein Grund für den Abbruch einer Statin-Behandlung sein. Risiko-Patienten (Nüchtern-Glukose von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sind entsprechend der nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen.


Vor Behandlungsbeginn

Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie Niereninsuffizienz, Schilddrüsenunterfunktion, anamnestisch bekannter muskulärer Toxizität eines Statins oder Fibrats, erblicher Muskelerkrankung (beim Patienten oder in der Familienanamnese) oder Alkoholmissbrauch ist Vorsicht geboten. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren, besonders in Gegenwart anderer prädisponierender Faktoren in dieser Patientengruppe, in Betracht gezogen werden. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (>5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung nicht begonnen werden, und die Ergebnisse sollten nach 5-7 Tagen überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte nützlich sein.


Während der Behandlung

Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend Muskelschmerzen, ‑empfindlichkeit, ‑schwäche oder ‑krämpfe unbekannter Ursache zu melden. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Wenn ein signifikant erhöhter (>5-Fache des oberen Normwertes) CK-Spiegel festgestellt wird, muss die Statin-Therapie unterbrochen werden. Eine Therapieunterbrechung sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und tägliches Unbehagen verursachen, selbst wenn der Anstieg des CK-Wertes unter dem 5-Fachen des oberen Normwertes bleibt. Wenn die Symptome nachlassen und die CK-Spiegel zum Normalwert zurückkehren, kann die Wiederaufnahme der Statin-Therapie mit der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden. Wenn bei einem solchen Patienten eine erbliche Muskelkrankheit vermutet wird, wird die Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).


Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Pravastatin Mylan nicht einnehmen.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Fibrate

Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit dem Auftreten einer Myopathie verbunden. Ein erhöhtes Risiko für muskelbezogene unerwünschte Ereignisse, einschließlich Rhabdomyolyse, wurde berichtet, wenn Fibrate zusammen mit anderen Statinen gegeben wurden. Da solche unerwünschten Ereignisse mit Pravastatin nicht ausgeschlossen werden können, sollte die kombinierte Anwendung von Pravastatin und Fibraten (z. B. Gemfibrozil, Fenofibrat) im Allgemeinen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, muss bei diesen Patienten eine sorgfältige klinische Überwachung und Kontrolle der CK-Spiegel erfolgen.


Colestyramin/Colestipol

Bei gleichzeitiger Anwendung war die Bioverfügbarkeit von Pravastatin um ungefähr 40 bis 50% verringert. Es gab keine klinisch signifikante Verringerung der Bioverfügbarkeit oder der therapeutischen Wirksamkeit, wenn Pravastatin eine Stunde vor oder vier Stunden nach Colestyramin bzw. eine Stunde vor Colestipol angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.2).


Ciclosporin

Die gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und Ciclosporin führt zu einem ungefähr 4-fachen Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Pravastatin. Bei einigen Patienten kann der Anstieg der Verfügbarkeit jedoch höher sein. Die klinische und biochemische Überwachung von Patienten, die diese Kombination erhalten, wird daher empfohlen (siehe Abschnitte 4.2).


Warfarin und andere orale Antikoagulantien

Die Parameter für die Bioverfügbarkeit von Pravastatin im Steady-State waren nach der gemeinsamen Anwendung mit Warfarin nicht verändert. Die Langzeitanwendung beider Substanzen zeigte keine Veränderung in der blutgerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin.


Durch Cytochrom P450 metabolisierte Substanzen

Pravastatin wird nicht in klinisch relevantem Ausmaß durch das Cytochrom P450 System verstoffwechselt. Daher können Substanzen, die durch das Cytochrom P450 System verstoffwechselt werden oder dieses hemmen, im Gegensatz zu anderen Statinen gleichzeitig mit Pravastatin gegeben werden, ohne signifikante Veränderungen im Plasmaspiegel von Pravastatin zu verursachen. Das Fehlen einer signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Pravastatin wurde speziell für einige Produkte nachgewiesen, besonders für Substrate/Hemmer von CYP3A4, z. B. Diltiazem, Verapamil, Itraconazol, Ketoconazol, Proteaseinhibitoren, Grapefruitsaft und CYP2C9 Hemmer (z. B. Fluconazol).


In einer von zwei Wechselwirkungsstudien mit Pravastatin und Erythromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC (70%) und der Cmax(121%) von Pravastatin beobachtet. In einer ähnlichen Studie mit Clarithromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC (110%) und der Cmax(127%) beobachtet. Obwohl diese Veränderungen geringfügig waren, sollte Pravastatin zusammen mit Erythromycin oder Clarithromycin mit Vorsicht gegeben werden.


In Wechselwirkungsstudien mit Acetylsalicylsäure, Antacida (eine Stunde vor Pravastatin), Cimetidin, Gemfibrozil, Nikotinsäure oder Probucol wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit beobachtet.


FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Pravastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann gegeben werden, wenn der Eintritt einer Schwangerschaft sehr unwahrscheinlich ist und wenn die Frauen über die möglichen Risiken für eine Schwangerschaft informiert wurden. Besondere Vorsicht ist bei Mädchen und jungen Frauen im gebärfähigen Alter geboten, um sicherzustellen, dass diesen das mit der Pravastatin-Behandlung verbundene potentielle Risiko für eine Schwangerschaft bewusst ist. Wenn eine Patientin plant schwanger zu werden oder schwanger geworden ist, muss umgehend der Arzt informiert werden und Pravastatin muss wegen des potentiellen Risikos für das Ungeborene abgesetzt werden.


Stillzeit

Pravastatin wird in geringer Konzentration in die Muttermilch ausgeschieden und darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Pravastatin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Fahren eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Behandlung Schwindel und Sehstörungen auftreten können.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt eingeteilt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).

Innerhalb der Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.


Klinische Studien

Pravastatin-Tabletten wurde in einer Dosierung von 40 mg in sieben randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit über 21.000 Patienten untersucht, die mit Pravastatin (n=10.764) oder Placebo (n=10.719) behandelt wurden. Dies entspricht über 47.000 Patientenjahren Exposition gegenüber Pravastatin. Über 19.000 Patienten wurden im Mittel über 4,8-5,9 Jahre untersucht.


Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden dokumentiert. Keine davon trat in der Pravastatin-Gruppe um mehr als 0,3% häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.


Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit.


Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Sehstörungen (einschließlich Verschwommensehen und Doppeltsehen).


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Dyspepsie/Sodbrennen, abdominale Schmerzen, Übelkeit/Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, Abnormalitäten des Haaransatzes/der Haare (einschließlich Alopezie).


Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Miktionsstörungen (einschließlich Dysurie, Häufigkeit, Nykturie).


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion.


Allgemeine Erkrankungen:

Gelegentlich: Müdigkeit.


Ereignisse von besonderem klinischem Interesse:

Skelettmuskulatur:

In klinischen Studien wurden Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur berichtet, wie z. B. Schmerzen in der Skelettmuskulatur einschließlich Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Muskelschwäche und erhöhte CK-Spiegel. Die Häufigkeit von Muskelschmerzen (1,4% Pravastatin vs. 1,4% Placebo) und Muskelschwäche (0,1% Pravastatin vs. <0,1% Placebo) und die Inzidenz von CK-Spiegeln, die das 3-Fache (1,6% Pravastatin vs. 1,6% Placebo) bzw. 10-Fache (1,0% Pravastatin vs. 1,0% Placebo) des oberen Normwertes überschritten, waren in CARE, WOSCOPS und LIPID vergleichbar mit Placebo (siehe Abschnitt 4.4).


Auswirkungen auf die Leber:

Erhöhungen der Serum-Transaminasespiegel wurden berichtet. In den drei Placebo-kontrollierten klinischen Langzeitstudien CARE, WOSCOPS und LIPID traten deutliche Abweichungen von den Normwerten der ALT und AST (mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes) in einer ähnlichen Häufigkeit (<1,2%) in beiden Behandlungsarmen auf.


Seit Markteinführung:

Zusätzlich zu den oben genannten wurden folgende unerwünschte Ereignisse seit der Markteinführung von Pravastatin gemeldet:


Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr selten: periphere Polyneuropathie, insbesondere bei Einnahme über einen langen Zeitraum, Parästhesien.


Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr selten: Pankreatitis.


Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis, fulminante Lebernekrose.


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr selten: Rhabdomyolyse, die mit akutem Nierenversagen infolge einer Myoglobinurie einhergehen kann, Myopathie (siehe Abschnitt 4.4), Myositis, Polymyositis.


Einzelfälle von Sehnenstörungen, manchmal durch Ruptur kompliziert.


Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden im Zusammenhang mit einigen Statinen berichtet:


FO 4.9 Überdosierung


Bislang sind die Erfahrungen mit einer Überdosierung von Pravastatin begrenzt. Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung. Im Fall einer Überdosierung sollten der Patient symptomatisch behandelt und unterstützende Maßnahmen nach Bedarf eingeleitet werden.


FF 5. Pharmakologische Eigenschaften


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Lipidsenkende Mittel, cholesterin- und triglyceridsenkende Mittel, HMG-CoA-Reduktasehemmer, ATC-Code: C10AA03.


Wirkmechanismus:

Pravastatin ist ein kompetitiver Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-(HMG-CoA-)Reduktase, des Enzyms, das den frühen geschwindigkeits­bestimmenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese katalysiert und seine lipidsenkende Wirkung in zweifacher Hinsicht entfaltet. Zum einen bewirkt es aufgrund der reversiblen und spezifischen kompetitiven Hemmung der HMG-CoA-Reduktase eine mäßige Verringerung der Synthese intrazellulären Cholesterins. Daraus resultiert ein Anstieg der Zahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und ein verstärkter Abbau von LDL-Cholesterin bzw. eine erhöhte LDL-Clearance aus dem Blut. Zum anderen hemmt Pravastatin die LDL-Bildung, indem es die Synthese von VLDL-Cholesterin, der Vorstufe des LDL-Cholesterins, in der Leber hemmt.


Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Hypercholesterinämie verringert Pravastatin-Natrium folgende Lipidwerte: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, VLDL-Cholesterin und Triglyceride, während HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A erhöht werden.


Klinische Wirksamkeit:

Primäre Prävention:

Die "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 6595 männlichen Patienten im Alter von 45 bis 64 Jahren mit mäßiger bis schwerer Hypercholesterinämie (LDL-Cholesterin: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) und ohne anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt. Diese wurden über eine durchschnittliche Dauer von 4,8 Jahren mit entweder 40 mg Pravastatin täglich oder Placebo zusätzlich zu einer Diät behandelt.


Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse folgendes:



Der Nutzen der Behandlung bezüglich der oben aufgeführten Parameter ist bei Patienten über 65 Jahren nicht bekannt, da diese nicht in die Studie eingeschlossen werden konnten.


Mangels Daten für Patienten mit Hypercholesterinämie und einem Triglyceridspiegel von mehr als 6 mmol/l (5,3 g/l) nach einer 8-wöchigen Diät in dieser Studie, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen.


Sekundäre Prävention:

In der "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)"-Studie, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, wurde die Wirkung von Pravastatin (40 mg einmal täglich) im Vergleich zu Placebo bei 9014 Patienten im Alter von 31 bis 75 Jahren, die normale bis erhöhte Serumcholesterinwerte (Ausgangswert des Gesamtcholesterins 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], mittleres Gesamtcholesterin 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) und variable Triglyceridwerte (bis zu 443 mg/dl [5,0 mmol/l]) hatten und die innerhalb der vorausgegangenen 3 bis 36 Monate einen Myokardinfarkt (MI) oder eine instabile Angina pectoris hatten, über eine durchschnittliche Behandlungszeit von 5,6 Jahren untersucht. Die Behandlung mit Pravastatin reduzierte das relative Risiko für KHK-bedingte Todesfälle signifikant um 24% (p=0,0004; bei einem absoluten Risiko von 6,4% in der Placebo-Gruppe und 5,3% bei mit Pravastatin behandelten Patienten), das relative Risiko für koronare Ereignisse (KHK-bedingte Todesfälle oder nicht tödlich verlaufender MI) um 24% (p<0,0001) und das relative Risiko für tödlich oder nicht tödlich verlaufende MI um 29% (p<0,0001). Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten zeigten die Ergebnisse folgendes:



Die "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)"-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, die den Einfluss von Pravastatin (40 mg einmal täglich) auf KHK-bedingte Todesfälle und nicht tödlich verlaufende MI über einen durchschnittlichen Zeitraum von 4,9 Jahren bei 4.159 Patienten im Alter von 21 bis 75 Jahren mit normalen Gesamtcholesterinspiegeln (mittlerer Gesamtcholesterinausgangswert <240 mg/dl) untersuchte, bei denen in den vorausgegangenen 3 bis 20 Monaten ein Myokardinfarkt aufgetreten war.


Die Behandlung mit Pravastatin führte zu einer signifikanten Verringerung:



Das relative Risiko von Schlaganfällen war um 32% (p=0,032) und das kombinierte relative Risiko von Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) um 27% verringert (p=0,02).


Der Nutzen der Behandlung hinsichtlich der oben genannten Parameter ist bei Patienten über 75 Jahren nicht bekannt, da diese nicht in die CARE- oder LIPID- Studie eingeschlossen werden konnten.


Mangels Daten für Patienten mit Hypercholesterinämie und einem Triglyceridspiegel von mehr als 4 mmol/l (3,5 g/l) bzw. mehr als 5 mmol/l (4,45 g/l) nach einer Diät über 4 bzw. 8 Wochen in der CARE- bzw. der LIPID-Studie, ist der Nutzen einer Behandlung mit Pravastatin in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen.


In der CARE- und LIPID-Studie erhielten ungefähr 80% der Patienten Acetylsalicylsäure (ASS) als Teil ihres Behandlungsschemas.


Herz- und Nierentransplantation:

Die Wirksamkeit von Pravastatin bei Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung


Kinder und Jugendliche (8-18 Jahre):

Eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 214 pädiatrischen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde über 2 Jahre durchgeführt. Kinder (8-13 Jahre) wurden randomisiert der Behandlung mit Placebo (n=63) oder 20 mg Pravastatin täglich (n=65), Jugendliche (14-18 Jahre) der Behandlung mit Placebo (n=45) oder 40 mg Pravastatin täglich (n=41) zugeordnet.


Ein Einschlusskriterium für die Aufnahme in die Studie war ein Elternteil mit einer entweder klinischen oder molekularen Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie. Der mittlere Ausgangswert für das LDL-Cholesterin betrug 239 mg/dl (6,2 mmol/l) und 237 mg/dl (6,1 mmol/l) in der Pravastatin-Gruppe (Range: 151-405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) und Placebo-Gruppe (Range: 154-375 mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). Die Analyse der gepoolten Daten für Kinder und Jugendliche zeigte eine signifikante mittlere prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins von –22,9% und auch des Gesamtcholesterins (–17,2%), die vergleichbar war mit der bei Erwachsenen unter Behandlung mit 20 mg Pravastatin gezeigte Wirksamkeit.


Die Wirkung der Pravastatin-Behandlung in den beiden Altersgruppen war vergleichbar. Der mittlere erreichte Wert für das LDL-Cholesterin betrug 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (Range: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) in der Pravastatin-Gruppe im Vergleich zu 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (Range: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) in der Placebo-Gruppe. Bei den mit Pravastatin behandelten Patienten gab es im Vergleich zum Placebo keine Unterschiede hinsichtlich der untersuchten endokrinen Parameter [ACTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, Östradiol (Mädchen) oder Testosteron (Jungen)]. Es wurden im Vergleich zum Placebo keine Entwicklungsunterschiede, Veränderungen des Hodenvolumens oder Unterschiede hinsichtlich des Tanner-Scores beobachtet. Die Power der Studie zum Nachweis eines Unterschieds zwischen den beiden Behandlungsgruppen war niedrig.


Die Langzeitwirksamkeit der Behandlung von Pravastatin in der Kindheit zur Senkung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption:

Pravastatin wird in der aktiven Form oral gegeben. Es wird rasch resorbiert, maximale Blutspiegel werden 1 bis 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach oraler Gabe werden durchschnittlich 34% resorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 17%.


Das Vorhandensein von Nahrung im Gastrointestinaltrakt führt zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat aber keinen Einfluss auf die cholesterinsenkende Wirkung von Pravastatin.


Nach der Resorption werden 66% des Pravastatins bei der ersten Passage von der Leber extrahiert, dem primären Wirkort von Pravastatin und der primären Lokalisation der Cholesterinsynthese und LDL-Cholesterin-Clearance. In vitro Studien belegten, dass Pravastatin in Hepatozyten aufgenommen wird und in wesentlich geringerem Ausmaß in andere Zellen. Angesichts dieses ausgeprägten First-pass-Effektes durch die Leber sind die Plasmaspiegel von Pravastatin nur von untergeordneter Bedeutung für die Vorhersage der lipidsenkenden Wirkung. Die Plasmakonzentrationen sind proportional zu den verabreichten Dosen.


Verteilung:

Ungefähr 50% des im Kreislauf befindlichen Pravastatins ist an Plasmaproteine gebunden.

Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0,5 l/kg. Geringe Mengen von Pravastatin werden in die Muttermilch ausgeschieden.


Metabolismus und Elimination:

Pravastatin wird weder signifikant über Cytochrom P450 verstoffwechselt noch scheint es ein Substrat oder ein Inhibitor des P-Glycoproteins zu sein, sondern eher ein Substrat anderer Transportproteine. Nach oraler Gabe werden 20% der Anfangsdosis über den Urin und 70% über den Stuhl ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von oral gegebenem Pravastatin beträgt 1,5 bis 2 Stunden.


Nach intravenöser Gabe werden 47% der Dosis über die Nieren und 53% über die Galle oder metabolisiert ausgeschieden. Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-Alpha‑Hydroxyisomer. Dieser Metabolit hat 1/10 bis 1/40 der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität des Ausgangsstoffes. Die systemische Clearance von Pravastatin betragt 0,81 l/h/kg und die renale Clearance 0,38 l/h/kg, was auf eine tubuläre Sekretion hindeutet.


Risikogruppen:

Pädiatrische Patienten:

Die mittleren Cmax- und AUC-Werte für Pravastatin für die gepoolten alters- und geschlechtsspezifischen Daten pädiatrischer Patienten waren vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen nach oraler Gabe von 20 mg beobachtet wurden.


Leberversagen:

Die systemische Exposition gegenüber Pravastatin und seinen Metaboliten ist bei Patienten mit Alkoholzirrhose um ungefähr 50% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöht.


Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden keine signifikanten Veränderungen beobachtet. Eine schwere und mäßige Niereninsuffizienz kann jedoch zu einem zweifachen Anstieg der systemischen Exposition von Pravastatin sowie seiner Metaboliten führen.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktionstoxizität sind keine anderen Risiken für die Patienten zu erwarten, als solche, die auf der pharmakologischen Wirkprinzipien erwartet werden.


Studien mit wiederholter Einnahme deuten darauf hin, dass Pravastatin Leberschäden und Myopathien unterschiedlicher Schweregrade hervorrufen kann; wesentliche Wirkungen auf diese Gewebe zeigten sich im Allgemeinen aber erst bei Dosierungen, die bezogen auf das Körpergewicht über dem 50-Fachen der maximalen Dosis für den Menschen lagen.


Studien zur genetischen Toxikologie in vitro und in vivo erbrachten keinen Nachweis eines mutagenen Potentials.


Bei Mäusen, denen in einer zweijährigen Studie zur Karzinogenität Pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg/kg/Tag (bezogen auf das Körpergewicht entspricht dies dem mehr als 310-Fachen der maximalen Dosis beim Menschen) gegeben wurde, wurde eine statistisch signifikant erhöhte Inzidenz von Leberzellkarzinomen bei männlichen und bei weiblichen Tieren sowie von Lungenadenomen nur bei weiblichen Tieren beobachtet. Bei Ratten zeigte eine zweijährige Studie zur Karzinogenität bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag (bezogen auf das Körpergewicht das 125-Fache der maximalen Dosis beim Menschen) einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Leberzellkarzinomen ausschließlich bei männlichen Tieren.


FR 6. Pharmazeutische Angaben


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Lactose-Monohydrat

Dihydroxyaluminiumnatriumcarbonat

Natriumstearylfumarat

Eisen (III)-oxid (E 172)


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminiumfolienblister in Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten.


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


FZ 7. Inhaber der Zulassung


Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt


F5 8. Zulassungsnummer(n)


75569.00.00


F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung


25.05.2012


F10 10. Stand der Information


Januar 2013


F11 13. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


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