Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Pridax 20 Mikrogramm/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Ampulle zu 1 ml enthält 20 Mikrogramm Alprostadil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

788 mg/ml wasserfreies Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Flüssigkeit

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit Stadien III und IV nach Fontaine, wenn eine lumenerweiternde Therapie nicht möglich oder erfolglos ist.

Pridax 20 Mikrogramm/ml wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Intravenöse Therapie:

Aufgrund der bisherigen Erkenntnisse kann die intravenöse Therapie nach folgendem Dosierungsschema durchgeführt werden:

Der Inhalt von 2 Ampullen - zu je 1 ml - Pridax 20 Mikrogramm/ml (40 Mikrogramm Alprostadil) wird in 50-250 ml isotonischer Natriumchloridlösung zu einer klaren, farblosen Lösung verdünnt und über 2 Stunden i.v. infundiert (=333ng/min: Infusionsgeschwindigkeit 0,4 bis 2 ml/ min; mit 50 ml mittels Perfusor).

Diese Dosis wird einmal täglich, bei schwerem klinischen Befund bis zu zweimal täglich intravenös appliziert.

Alternativ können auch 1mal täglich 3 Ampullen Pridax 20 Mikrogramm/ml (60 Mikrogramm Alprostadil) in 50 - 250 ml isotonischer Natriumchloridlösung über 3 Stunden i.v. infundiert werden (=333ng/min: Infusionsgeschwindigkeit 0,3 bis 1,4 ml/min; mit 50 ml mittels Perfusor).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatininwerte > 1,5 mg/dl, GFR < 90 ml/min) sollte die Behandlung mit 2mal täglich 1 Ampulle Pridax 20 Mikrogramm/ml (20 Mikrogramm Alprostadil) über 2 Stunden begonnen werden.

Entsprechend dem klinischen Gesamtbild kann die Dosis innerhalb von 2 - 3 Tagen auf die oben genannte “Normaldosierung” gesteigert werden.

Bei niereninsuffizienten Patienten sollte ebenso wie bei kardial gefährdeten Patienten das Infusionsvolumen auf 50 - 100 ml/Tag begrenzt und mittels Perfusor infundiert werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren wird die Therapie nach dem allgemeinen Dosierungsschema durchgeführt:

Der Inhalt von 2 Ampullen - zu je 1 ml - Pridax 20 Mikrogramm/ml (40 Mikrogramm Alprostadil) wird in 50-250 ml isotonischer Natriumchloridlösung gelöst und über 2 Stunden i.v. infundiert (=333ng/min: Infusionsgeschwindigkeit 0,4 bis 2 ml/ min; mit 50 ml mittels Perfusor). Diese Dosis wird einmal täglich, bei schwerem klinischen Befund bis zu zweimal täglich intravenös appliziert.

Alternativ können auch 1mal täglich 3 Ampullen Pridax 20 Mikrogramm/ml (60 Mikrogramm Alprostadil) in 50 - 250 ml isotonischer Natriumchloridlösung über 3 Stunden i.v. infundiert werden (=333ng/min: Infusionsgeschwindigkeit 0,3 bis 1,4 ml/ min; mit 50 ml mittels Perfusor).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Zeichen einer akuten Leberschädigung oder mit bekannter schwerer Leberschädigung ist die Anwendung kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre

Bei Kindern und Jugendlichen darf Pridax 20 Mikrogramm/ml nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung (Infusion) nach Verdünnung mit einer geeigneten Trägerlösung (siehe „6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung “).

Anwendungshinweise

Als Trägerlösung für die i.v. Infusion eignet sich isotonische Natriumchloridlösung. Die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen oder Arzneimitteln wurde nicht geprüft, siehe Abschnitt 6.2 Inkompatibilitäten.

Der Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.2) dürfen keine anderen Arzneimittel zugesetzt werden.

Sollten gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden, so sollte dies über einen getrennten venösen Zugang erfolgen. Ist dies nicht möglich, muss die Kompatibilität im Bypass vorher gesichert sein.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei Kühlschranktemperatur (2°C bis 8^oC) und Lichtschutz 24 Stunden haltbar. Lösungen, die älter als 24 Stunden sind, müssen verworfen werden.

Dauer der Anwendung

Nach dreiwöchiger Pridax-Therapie ist zu entscheiden, ob die Fortsetzung klinisch von Nutzen ist. Sofern keine therapeutischen Erfolge erreicht wurden, ist die Behandlung abzubrechen. Insgesamt sollte ein Behandlungszeitraum von 4 Wochen nicht überschritten werden.

4.3    Gegenanzeigen

Pridax ist kontraindiziert bei

-    Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    Patienten mit hämodynamisch wirksamen Herzrhythmusstörungen,

-    Patienten mit nicht hinreichend behandelter Herzinsuffizienz,

-    Patienten mit nicht hinreichend behandelter koronarer Herzkrankheit,

-    Myocardinfarkt bzw. Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Therapiebeginn,

-    schweren hypotonen Zuständen,

-    Patienten, bei denen klinisch bzw. radiologisch der Verdacht auf ein akutes Lungenödem besteht und bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei denen anamnestisch ein Lungenödem aufgetreten ist,

-    schwerer chronisch obstruktiver (COPD) oder venookklusiver Lungenerkrankung (PVOD),

-    disseminierten Lungeninfiltrationen,

-    Patienten mit Zeichen einer akuten Leberschädigung (erhöhte Transaminasen oder gamma GT) oder mit bekannter schwerer Leberschädigung,

-    wenn Blutungskomplikationen zu erwarten sind (frische Magen-DarmGeschwüre, Polytrauma),

-    Mitral- oder Aortenklappenstenose und/oder -insuffizienz,

-    der postpartalen Phase,

-    Schwangerschaft und Stillzeit,

-    Patienten mit verpflichtender Alkoholkarenz,

-    Kindern und Jugendlichen.

Des Weiteren gelten die allgemeinen Gegenanzeigen der Infusionstherapie, wie dekompensierte Herzinsuffizienz, Lungen- und Hirnödem, Nierenfunktionsstörungen (Oligo-Anurie) und Hyperhydratation.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Pridax soll nur durch angiologisch erfahrene Ärzte angewendet werden, die mit modernen Möglichkeiten zur laufenden Überwachung der Herz- und Kreislauffunktionen vertraut sind und über eine entsprechende Ausstattung verfügen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, gleichzeitiger antihypertensiver Therapie sowie mit koronarer Herzkrankheit sollten die kardiovaskulären Parameter während der Pridax-Behandlung und einen Tag darüber hinaus sorgfältig überwacht werden.

Dabei sollen zur Vermeidung von Symptomen einer Überwässerung (Hyperhydratation) möglichst Infusionsvolumina für die Trägerlösung von 50

-    100 ml pro Tag (Infusionspumpe) nicht überschritten werden und häufige Kontrollen der Herz-Kreislauf-Funktionen (z.B. Blutdruck und Herzfrequenz) gegebenenfalls einschließlich Gewichtskontrolle, Flüssigkeitsbilanzierung, Messung des zentralvenösen Druckes oder echokardiographische Kontrollen erfolgen. In gleicher Weise sind Patienten mit peripheren Ödemen oder Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininwerte >1,5 mg/dl) zu überwachen. Bei Überdosierung von Pridax kann es neben verstärkt auftretenden Nebenwirkungen - bedingt durch den vasodilatatorischen Effekt - zur Blutdrucksenkung und einer reflektorischen Tachykardie kommen. Bei Symptomen der Überdosierung ist die Pridax-Dosis zu reduzieren oder die Pridax-Gabe zu stoppen.

Die Therapie der Überdosierungssymptome erfolgt symptomatisch, erübrigt sich jedoch im Allgemeinen aufgrund der raschen Metabolisierung von Alprostadil. Der Patient soll erst in einem stabilen Herz-Kreislauf-Zustand entlassen werden.

Obwohl aus den bisher vorliegenden Erfahrungen keine Erkenntnisse über entsprechende negative Wirkungen vorliegen, sollte bei folgenden Begleiterkrankungen die Anwendung von Pridax nur unter besonderer ärztlicher Überwachung erfolgen:

-    Schwere Niereninsuffizienz,

-    nicht eingestellter Diabetes mellitus,

-    schwere zerebrovaskuläre Insuffizienz,

-    Thrombozytose (Thrombozytenzahl >400.000/ Mikroliter),

-    periphere Polyneuropathie,

-    Gallensteinanamnese,

-    Ulcus ventriculi bzw. Ulcusanamnese,

-    Glaukom,

-    Epilepsie.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Pridax in der prä- und postoperativen Phase bzw. während einer Operation angewendet wird.

Dieses Arzneimittel enthält ca. 0,8 g Ethanol (Alkohol) pro Ampulle, entsprechend 60 ml Bier oder 25 ml Wein pro maximaler Einzeldosis von 3 Ampullen. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken,

Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Unter Pridax-Behandlung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva verstärkt werden.

Durch den antiaggregatorischen Effekt von Alprostadil kann die Wirkung von Thrombozytenaggregationshemmern und Fibrinolytika verstärkt werden.

Die gleichzeitige Gabe von anderen vasodilatierenden Arzneimitteln sollte wegen einer möglichen Verstärkung der vasodilatatorischen Wirkung unter intensiver Herz-Kreislauf-Überwachung erfolgen.

Die Wirksamkeit von Arzneimittel zur Behandlung der KHK wird erhöht.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Pridax ist während der Schwangerschaft und Stillperiode kontraindiziert.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pridax hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich:

Reversible Abweichungen von Laborparametern, Anstieg des CRP (C-reaktives Protein).

Selten:

Veränderung der Leukozytenzahl, Anstieg der Thrombozyten,

Thrombozytop enie.

Erkrankungen des Nervensystems Häufig:

Kopfschmerzen.

Gelegentlich:

Schwindel, Schwächegefühl, Müdigkeit.

Selten:

Verwirrtheitszustände, zerebrale Krampfanfälle.

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

Blutdruckschwankungen (insbesondere Hypotension), Tachykardie, Brustschmerzen, Herzklopfen.

Selten:

Arrhythmien, Ausbildung einer Globalinsuffizienz des Herzens.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:

akutes Lungenödem, Bradypnoe, Hyperkapnie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich:

Gastrointestinale Symptome (z.B.: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, abdominale Schmerzen, Anorexie).

Leber- und Gallenerkrankungen Selten:

Anstieg der Leberwerte (Transaminasen).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig:

Rötung, Ödem, Flush.

Selten:

allergische Reaktionen (z.B.: Hautausschlag, Pruritus, Fieber, Hitzegefühl, Schüttelfrost, Schweißausbruch).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich:

Gelenkbeschwerden.

Sehr selten:

reversible Hyperostosen der langen Röhrenknochen nach mehr als 2 -4wöchiger Therapie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich:

Erwärmung, Schwellung, lokalisiertes Ödem am Applikationsort bzw. an der infundierten Extremität, Rötung der infundierten Vene (Phlebitis), Parästhesien. Diese Nebenwirkungen sind großteils reversibel und lassen sich durch Dosisreduktion vermindern.

Selten:

Thrombose an der Katheterspitze und lokale Blutung.

Sehr selten:

anaphylaktische /anaphylaktoide Reaktionen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: : http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Bei Überdosierung von Alprostadil kann es neben verstärkt auftretenden Nebenwirkungen - bedingt durch den vasodilatatorischen Effekt - zur Blutdrucksenkung und einer reflektorischen Tachykardie kommen. Weitere Symptome wie vasovagale Synkope mit Hautblässe, Schwitzen, Übelkeit und Erbrechen können auftreten.

Therapie einer Überdosierung

Bei Symptomen der Überdosierung ist die Pridax-Dosis zu reduzieren oder die Pridax-Gabe zu stoppen. Im Falle von Hypotonie sollten die Beine des liegenden Patienten in eine erhöhte Position gebracht werden.

Die Therapie der Überdosierungssymptome erfolgt symptomatisch, erübrigt sich jedoch im Allgemeinen aufgrund der raschen Metabolisierung von Alprostadil.

Bei weiter bestehenden Symptomen sollte eine Herzdiagnostik durchgeführt werden. Sofern indiziert können gegebenenfalls Sympathomimetika verabreicht werden.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Prostaglandine,

ATC-Code: C01EA01

Pridax steigert die Durchblutung in der ischämischen Extremität durch Relaxation der Arteriolen und präkapillären Sphinkteren. Es verbessert die Fließeigenschaften des Blutes durch Erhöhung der Erythrozytenflexibilität und Hemmung der Erythrozytenaggregation. Die Thrombozytenaktivierung wird wirksam gehemmt, indem Aggregation, Formänderung und Sekretion von Granulainhaltsstoffen inhibiert werden. Gleichzeitig wird die fibrinolytische Aktivität durch Stimulation des Plasminogenaktivators gesteigert.

Dosisabhängig hemmt Pridax die Cholesterinsynthese und führt zu einer Abnahme der LDL-Rezeptoraktivität, wodurch die intrazelluläre Cholesterinaufnahme verringert wird. Pridax bewirkt eine vermehrte Bereitstellung von Sauerstoff und Glucose sowie eine verbesserte Utilisation dieser Substrate im ischämischen Gewebe.

Die Infusion von Pridax bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit führt zu einer Verminderung oder völligen Aufhebung des Ruheschmerzes sowie zu einer partiellen oder vollständigen Abheilung ischämischer Ulcera. Das dadurch erreichte günstigere klinische Stadium der arteriellen Verschlusskrankheit hält auch nach Behandlungsende etwa 1 Jahr an.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Metabolisierung

Pridax ist in vivo sehr instabil (die Plasmaeliminations-HWZ beträgt ca. 30 Sek.).

Ca. 80% systemisch zirkulierendes Alprostadil wird bei der ersten Lungenpassage metabolisiert (vor allem durch Beta- und Omega-Oxidation).

Elimination

Die Eliminations-HWZ liegt bei 1,6 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (64 - 73%/24 Stunden). 15% werden über die Faeces eliminiert.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Ausreichende Mutagenitätsuntersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung für Alprostadil. Spezielle Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da sich aufgrund des Ausgangs der chronischen Toxizitätsstudien und der Mutagenitätsstudien sowie in Verbindung mit der therapeutischen Anwendungsdauer hierzu keine Notwendigkeit ergibt. Es ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Alprostadil. Einflüsse auf die postnatale Entwicklung von Nachkommen und auf die Fertilität wurden nicht festgestellt.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Wasserfreies Ethanol, 788 mg/ml.

6.2    Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

18 Monate.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist im Kühlschrank (2°C - 8°C) und vor Licht geschützt 24 Stunden haltbar. Lösungen, die älter als 24 Stunden sind, müssen verworfen werden.

Die physikalisch-chemische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde bei einer Temperatur von 2°C - 8°C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimittel sofort nach erstmaligem Öffnen und Rekonstitution angewendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrungszeiten der gebrauchsfertigen Infusionslösung und für die Bedingungen vor der Verwendung beim Anwender. Die Aufbewahrungszeit soll 24 Stunden bei 2°C - 8°C nicht überschreiten, es sei denn die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des_Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Ampullen, Braunglas hydr. Klasse I nach EP.

Packungen mit 5 Ampullen, 15 Ampullen, 30 Ampullen, 45 Ampullen. Klinikpackungen mit 10 Ampullen, 50 (5 x 10) Ampullen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

1-2 Ampullen Pridax (= 1-2 ml) bzw. 3 Ampullen (3 ml) werden unter keimfreien Bedingungen mit isotonischer Natriumchloridlösung auf 50 ml -250 ml zu einer klaren, farblosen Lösung verdünnt.

Die zubereitete Lösung enthält dann 20-40 (bzw. 60) Mikrogramm Alprostadil.

Die Infusionslösung muss unmittelbar vor der Anwendung frisch zubereitet werden.

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