Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC)

FACHINFORMATION

Primidon Holsten Saft

Suspension zum Einnehmen mit 0,05 g Primidon / 1 ml

100 ml Suspension zum Einnehmen enthalten 5 g Primidon.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abs. 6.1.

Suspension zum Einnehmen

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Partielle Anfälle mit und ohne Generalisation zu tonisch-klonischen Anfällen, primär generalisierende tonisch-klonische Anfälle, Absencen, myoklonische Anfälle des Jugendlichen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vor der Einnahme Suspension aufschütteln!

Die Suspension kann mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Eine Therapie mit Primidon Holsten Saft sollte einschleichend begonnen werden. Dosisänderungen werden nur durch den behandelnden Arzt vorgenommen.

Die Tagesgesamtdosen werden - soweit sinnvoll - auf 2 - 3 Einzelgaben verteilt.

Soweit nicht anders verordnet, werden zu Beginn der Therapie folgende Dosen eingenommen: Als Tagesgesamtdosen werden 1,25 – 2,5 ml Primidon Holsten Saft (entsprechend 62-125 mg Primidon) eingenommen mit einer individuellen täglichen Steigerung im Mittel um 2,5 ml Primidon Holsten Saft täglich (entsprechend 125 mg Primidon).

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis zu reduzieren bei gleichzeitiger Kontrolle der Plasmakonzentration.

Dosierungsrichtlinien (Erhaltungstherapie):

Alter bzw. (Körpergewicht)	Einzeldosis	Tagesgesamtdosis
Kinder ab 6 Monate – 2 Jahre (ca. 5 – 12 kg)	5 ml (entsprechend 0,25 g Primidon)	5 – 10 ml täglich (entsprechend 0,25 - 0,50 g Primidon)
Kinder 3 – 5 Jahre (ca. 13 – 19 kg)	5 ml (entsprechend 0,25 g Primidon)	10 – 15 ml täglich (entsprechend 0,5 – 0,75 g Primidon)
Kinder 6 – 9 Jahre (ca. 20 – 29 kg)	5 – 10 ml (entsprechend 0,25 –0,50 g Primidon)	15 – 20 ml täglich (entsprechend 0,75 – 1,0 g Primidon)
Jugendliche ab 9 Jahren und Erwachsene	5 – 10 ml (entsprechend 0,25 – 0,50 g Primidon)	15 - 30 ml täglich (entsprechend 0,75 – 1,5 g Primidon)

Die Einstellung und Überwachung der Therapie sollten unter regelmäßiger Kontrolle der Plasmakonzentration durchgeführt werden. Der therapeutische Bereich liegt für Primidon zwischen 3 bis 12 mg/l und für Phenobarbital zwischen 10 und 30 mg/l.

4.3 Gegenanzeigen

Primidon darf nicht angewendet werden bei akuter Intoxikation mit zentraldämpfend wirksamen Pharmaka (wie z.B. Schlafmittel, Analgetika, Psychopharmaka) sowie Alkohol, akuter hepatischer Porphyrie, schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen, schweren Myokardschäden, Überempfindlichkeit gegen Primidon, Barbiturate, Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Primidon-Therapie sollte durch langsames Ausschleichen beendet werden. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen des Blutbildes und der Leberenzymaktivitäten sind insbesondere in der Anfangsphase und bei Langzeittherapie angezeigt.

Bei Kindern und Jugendlichen ist auf entsprechende Dosierung zu achten (siehe Dosierungsrichtlinien).

Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Primidon nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Primidon und sein Metabolit Phenobarbital sind potente Induktoren der hepatischen mikrosomalen Enzyme. Als Folge davon kann es zur beschleunigten Metabolisierung verschiedener endogener und exogen zugeführter Substanzen kommen. Daneben sind aber auch Hemmwirkungen von Primidon auf den Metabolismus verschiedener Medikamente sowie Beeinflussungen des Primidon-Metabolismus durch andere Arzneimittel bekannt.

Folgende Wechselwirkungen sind besonders zu beachten:

- Andere Antikonvulsiva:Primidon kann bei chronischer Verabreichung den Metabolismus folgender Antikonvulsiva stimulieren und deren Konzentration erniedrigen: Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Clonazepam, Diazepam, Valproinsäure. In Einzelfällen werden aber auch Hemmungen des Abbaues beschrieben. Der Metabolismus von Primidon wird u.a. durch Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin beschleunigt. Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure kann es durch Erhöhung der Phenobarbital-Spiegel zu starker Sedierung bis hin zum Koma kommen.

- Psychopharmaka, Hypnotika, Alkohol:Die zentraldämpfende Wirkung von Psychopharmaka, Hypnotika und Alkohol kann durch Primidon verstärkt werden; andererseits kann die Wirkung einiger Psychopharmaka durch beschleunigte Metabolisierung vermindert werden.

- Antikoagulanzien, Digitoxin:Die Wirkung dieser Medikamente kann durch beschleunigten Metabolismus vermindert werden; bei diesen Medikamenten ist eine Änderung der Primidon-Dosis, vor allem eine Reduktion, nur mit Vorsicht vorzunehmen. Ggf. muss eine entsprechende Dosierung dieser Medikamente vorgenommen werden.

- Griseofulvin, Doxycyclin, Chloramphenicol, Zytostatika:Die Wirkung dieser Medikamente kann durch beschleunigte Metabolisierung vermindert werden.

- Steroidhormone, hormonale Kontrazeptiva:Steroidhormone können beschleunigt eliminiert werden. Die Zuverlässigkeit der antikonzeptiven Wirkung von Ovulationshemmern kann eingeschränkt werden. Vor allem beim Auftreten von Durchbruchblutungen wird empfohlen, einen zusätzlichen Schutz zur Empfängnisverhütung zu verwenden, ggf. auch Kontrazeptiva mit höherem Hormongehalt zu wählen.

Es ist bekannt, dass bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft ein Antiepileptikum eingenommen haben, das Risiko für angeborene Fehlbildungen im Vergleich zu Kindern, die von nicht an Epilepsie erkrankten Frauen geboren wurden, um den Faktor 2-3 erhöht ist. Die am häufigsten beobachteten Missbildungen sind Lippenspalten, kardiovaskuläre Missbildungen sowie Neuralrohrdefekte. Da die gleichzeitige Anwendung mehrere Antiepileptika (Polytherapie) während der Schwangerschaft zu einer weiteren Erhöhung des Risikos für angeborene Fehlbildungen führen kann, sollten Antiepileptika bei Frauen im gebärfähigen Alter und besonders während der Schwangerschaft möglichst als Monotherapie angewendet werden. In keinem Fall sollte eine Behandlung mit einem Antiepileptikum ohne ärztlichen Rat abgebrochen werden, da unkontrollierte Anfälle sowohl für die Mutter als auch für das ungeborene Kind schwerwiegende Konsequenzen haben können.

Zu einer Monotherapie mit Primidon in der Schwangerschaft liegen bisher nur wenige dokumentierte Erfahrungen vor. Gaumenspalten, Gesichtsdysmorphien, kardiovaskuläre Defekte, hypoplastische Fingernägel sowie Wachstumsretardierungen sind bei intrauterin exponierten Kindern beschrieben worden.

Frauen im gebärfähigen Alter oder mit Kinderwunsch sind daher über das mit einer Primidonbehandlung verbundene teratogene Risiko zu informieren und auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer eventuellen Schwangerschaft hinzuweisen. Die Möglichkeit vorgeburtlicher Untersuchungen sollte Schwangeren unbedingt angeboten werden. Wenn möglich sollte Primidon Holsten Saft als Monotherapie verschrieben werden. Während der gesamten Schwangerschaft, insbesondere jedoch zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, sollte die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden. Da die Inzidenz von Fehlbildungen möglicherweise von der Höhe der maternalen Plasmaspiegel abhängig ist, sollte die Tagesdosis, insbesondere während der sensiblen Phase, in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt gegeben werden. Die Plasmakonzentration von Primidon und seines Metaboliten Phenobarbital fällt oftim ersten Monat der Schwangerschaft ab und steigt im Puerperium wieder auf Werte vor der Schwangerschaft an. Eine regelmäßige Kontrolle der Plasmaspiegel ist daher ratsam.

Da Primidon die Plazenta passiert, muss mit postpartalen Entzugserscheinungen beim Neugeborenen gerechnet werden.

Unter einer Primidontherapie kann ein Folsäuremangel auftreten, der auch an dem möglichen Auftreten von Fehlbildungen beteiligt sein kann. Deshalb sollte Folsäure vor und während der Schwangerschaft supplementiert werden.

Zur Vermeidung Vitamin K₁abhängiger Blutgerinnungsstörungen wird im letzten Schwangerschaftsmonat eine orale K₁-Prophylaxe empfohlen. Neugeborenen ist zusätzlich zu den bei den Vorsorgeuntersuchungen üblichen Dosen in den ersten beiden Lebenswochen oral alle 3 Tage 1 mg Vitamin K₁zu verabreichen.

Besonders in der Einstellungsphase, bei höherer Dosierung und unter Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dieses gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktionsbereitschaft und der jeweiligen Dosierung.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufigwird bei Beginn der Therapie über Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Somnolenz, Ataxie, meist bei zu hoher Initialdosis, geklagt. Diese Nebenwirkungen können bei einschleichender Therapie vermieden werden.

Während der Behandlung treten Sedierung häufigund Ataxie in 20 % der behandelten Fälle auf, gewöhnlich bei Plasmakonzentration von über 8 mg Primidon/l.

Seltenwerden megaloblastische Anämien, die auf Folsäure ansprechen, Veränderungen des Calciumstoffwechsels, die mit Vitamin D behandelbar sind, und Erhöhungen der Leberenzyme, besonders der Gamma-GT, beobachtet.

Vereinzeltwurden auch andere Blutbildveränderungen beobachtet. In seltenenFällen können auch Hauterscheinungen auftreten. Seltentreten intermittierende Primidon-induzierte Schulterbeschwerden auf. Sehr seltenwird durch Primidon eine Porphyrie induziert.

Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Eine Überdosierung von Primidon führt zum gehäuften Auftreten von Schläfrigkeit am Tage, Schwindelgefühl, Ataxie und Lethargie. Im Urin treten Primidon-Kristalle auf. Dosisabhängig verstärken sich bei einer Intoxikation mit Primidon diese Symptome bis hin zur Bewusstlosigkeit mit der Folge einer Hypoxämie, Hypothermie, eingeschränkter Nierenfunktion und drohendem Kreislaufversagen als Ausdruck der Lähmung der medullären Kerngebiete, die Atem- und Herzfunktion steuern.

Therapie bei Überdosierung

Initial ist eine Magenspülung und die Instillation von Aktivkohle angezeigt. Im Weiteren ist eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich (Aspirationsprophylaxe, Beatmung, Unterstützung der Herz-, Kreislauf- und Nierenfunktion, Pneumonieprophylaxe).

Forcierte Diurese, Hämodialyse und Peritonealdialyse sind zur Beschleunigung der Elimination von Primidon und seiner Metaboliten wirksam.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika

ATC-Code: N03AA03

Primidon ist eine farb- und geruchlose, kristalline Substanz vom Schmp. 281-282 °C, sehr schwer in Wasser löslich und unlöslich in den meisten organischen Lösungsmitteln.

Primidon ist ein Desoxybarbiturat und besitzt wie seine Metaboliten Phenobarbital und Phenylethylmalonamid (PEMA) antikonvulsive Wirkungen. Der Wirkungsmechanismus der antikonvulsiven Eigenwirkung ist noch nicht vollständig geklärt; es wird eine Hyperpolarisation der Membranen angenommen. Neurophysiologisch hat Primidon - im Gegensatz zu Phenobarbital - keinen Effekt auf die postsynaptische Wirkung/postsynaptische Hemmung von GABA. Neurochemisch verändert Primidon die Gehirnkonzentration und den Stoffwechsel von GABA nicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach oraler Gabe wird Primidon rasch resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach oraler Gabe von Primidon nach 3 Stunden (Bereich 0,5 - 9 Stunden), von PEMA nach 7 - 8 Stunden und von Phenobarbital erst nach 2 - 4 Tagen bei fortgesetzter Behandlung erreicht.

Verteilung

Die Proteinbindung von Primidon und PEMA ist geringfügig, die von Phenobarbital beträgt etwa 50 %. Ihr Verteilungsvolumen Vd_ßstellt sich auf 0,54 l/kg ein. Die Konzentration im Liquor entspricht der im Serum gemessenen Konzentration, während die Konzentration des Primidon in der Muttermilch im Mittel 75 % der maternalen Serumkonzentration beträgt.

Metabolismus

Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit für Primidon bei Monotherapie beträgt 15,2 h (range 8,9 - 22,4 h) nach oraler Gabe einer 250-mg-Tablette (19 erwachsene Probanden).

Bei Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika ist die Plasmahalbwertszeit von Primidon auf durchschnittlich 8,3 h verkürzt. In der Leber wird Primidon überwiegend oxidativ zu PEMA und Phenobarbital biotransformiert. Daneben findet man auch noch in geringen Mengen p-Hydroxyprimidon, p-Hydroxyphenobarbital und Konjugate sowie a-Phenyl-g-butyrolacton und a-Phenylbutyramid als Metaboliten im Urin. Bei Monotherapie mit Primidon beträgt der durchschnittlich im Urin wiedergefundene Anteil an PEMA 6,6 % und an Phenobarbital 2,1 % der applizierten Dosis.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Niere. Nach 5 Tagen beträgt die Wiederfindungsrate im Urin 75,7 % der applizierten Dosis, wobei der größte Teil als unverändertes Primidon (64 %) ausgeschieden wird.

Bei einer Langzeittherapie von 12 epileptischen Kindern wurden sogar durchschnittlich 92 % der täglich oral eingenommenen Dosis (10 - 25,5 mg/kg) im Urin wiedergefunden, wobei 42,3 % unverändertes Primidon, 45,2 % PEMA und 4,9 % Phenobarbital gemessen wurden.

Aus Gesamtheit der vorliegenden Tests zur genetischen Toxikologie ergeben sich keine relevanten Hinweise, dass Primidon unter den Bedingungen der klinischen Anwendung ein genotoxisches Potential aufweist.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 218), Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216), Docusat-Natrium, Xanthangummi, Natriumcyclamat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.), Zitrone-Aroma Juicy Lemon 1207/2, gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

Das Arzneimittel ist nach Anbruch 40 Tage haltbar.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackung mit 250 ml Suspension zum Einnehmen (in einer Glasflasche) (N1) mit beiliegendem 5 ml Messlöffel

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

Holsten Pharma GmbH

Im Bürgerstock 7

79241 Ihringen

Tel 07668/99130

Fax 07668/991366

E-Mail: info@holstenpharma.de

8. Zulassungsnummer

6908975.00.01

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

31.03.2005

10. Stand der Information

10/2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

D-04/19/SPC