^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Promixin, 1 Million Internationale Einheiten (I.E) Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 1 Million Internationale Einheiten (I.E.), was etwa 80 mg Colistimethat-Natrium entspricht.

Promixin enthält keine sonstigen Bestandteile (siehe auch Abschnitt 6.1).

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler. Das Pulver ist weiss bis cremefarben.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Promixin ist zur Inhalationsbehandlung bei Besiedelung und Infektionen der Lunge durch gegen Colistimethat-Natrium empfindliche Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit Mukoviszidose angezeigt.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vor Einleitung einer Behandlung mit Promixin sollten Sputumkulturen angelegt werden, um die Besiedelung mit gegen Colistimethat-Natrium empfindlichen Pseudomonas aeruginosa zu bestätigen.

Die nachfolgenden Angaben liefern eine Richtlinie für die empfohlenen Dosierungen. Die Dosis sollte der klinischen Situation entsprechend angepasst werden.

Die folgenden Dosierungen werden empfohlen:

Kinder >2 Jahre und Erwachsene: 1-2 Millionen I.E. zweimal oder dreimal täglich

Die Dosierung hängt vom Schweregrad und dem Typ der Infektion sowie von der Nierenfunktion des Patienten ab.

Die Dosis kann je nach behandelter Erkrankung unterschiedlich sein, wie im Folgenden dargestellt:

Eine erstmalige Besiedelung mit gegen Colistimethat-Natrium empfindlichem Pseudomonas aeruginosa kann in Verbindung mit anderen parenteral oder oral angewendeten Antibiotika im Laufe von 3 Wochen mit Dosierungen von 2 Millionen I.E. zweimal täglich behandelt werden.

Bei häufigen, rezidivierenden Infektionen (weniger als drei positive Kulturen von gegen Colistimethat-Natrium empfindlichem Pseudomonas aeruginosa in einem Zeitraum von sechs Monaten) kann die Dosis in Verbindung mit anderen parenteral oder oral angewendeten Antibiotika über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten auf maximal 2 Millionen I.E. dreimal täglich erhöht werden.

Eine chronische Besiedelung (drei oder mehr positive Kulturen von gegen Colistimethat-Natrium empfindlichem Pseudomonas aeruginosa in einem Zeitraum von sechs Monaten) kann eine Langzeittherapie mit 1 bis 2 Millionen I.E. zweimal täglich erfordern. Zur Behandlung akuter Exazerbationen der pulmonalen Infektion kann zusätzlich die Anwendung von parenteral oder oral angewendeten Antibiotika erforderlich sein.

Vernebeltes Promixin sollte nach einer Physiotherapie und anderen Inhalationsbehandlungen, sofern verwendet, angewendet werden. Zu anderen Inhalationstherapien können Mittel zur Reduktion der Visko-Elastizität des Sputums sowie Bronchodilatatoren gehören (siehe Abschnitt 4.4).

Colistimethat-Natrium wird über die Nieren ausgeschieden und ist bei hohen Serumkonzentrationen nephrotoxisch. Das Auftreten solcher hohen Konzentrationen ist zwar bei der Inhalationstherapie unwahrscheinlich, dennoch wird besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, die erreichte Serumkonzentration zuvor abzuschätzen.

Bei Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion kann die Ausscheidung verzögert sein, und die tägliche Dosierung (Größe der Dosis und zeitlicher Abstand zwischen den Dosen) muss dann in Abhängigkeit von der Nierenfunktion angepasst werden, um eine Akkumulierung von Colistimethat-Natrium zu verhindern, wie in der Tabelle angegeben.

Vorgeschlagene Änderung der Dosierung von Promixin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
	Schweregrad der eingeschränkten Nierenfunktion
	Normal	Leicht	Mäßig	Schwer
Kreatinin (mol/l)	60 – 105	106 - 129	130 - 214	215 – 340
Kreatinin-Clearance (% von normal)	76 bis 100	40 bis 75	25 bis 40	weniger als 25
Dosis
Dosiseinheit (Million I.E.)	1,3 bis 2	1 bis 1,5	1	1 bis 1,5
Häufigkeit (Anwendungen pro Tag)	3	2	1 oder 2	alle 36 Stunden
Tagesgesamtdosis (Million I.E.)	4 bis 6	2 bis 3	1 bis 2	0,6 bis 1

Promixin wird durch Verneblung mit Hilfe eines geeigneten Verneblers angewendet. Anleitung zum Auflösen des Arzneimittels vor der Verabreichung: siehe Abschnitt 6.6. Lösung nach dem Auflösen sofort verwenden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Colistimethat-Natrium.

Es ist bekannt, dass Colistimethat-Natrium die Menge des an der präsynaptischen neuromuskulären Verbindung frei gesetzten Acetylcholins reduziert. Daher darf es bei Patienten mit Myasthenia gravis nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Durch die Verneblung von Colistimethat-Natrium kann Husten oder Bronchospasmus ausgelöst werden. Es ist ratsam, die erste Dosis unter ärztlicher Aufsicht zu inhalieren. Die vorherige Anwendung eines Bronchodilatators wird empfohlen und sollte routinemäßig erfolgen, insbesondere, wenn sie zum gegenwärtigen Therapieschema des Patienten gehört. Die FEV₁sollte vor und nach der Dosierung beurteilt werden. Wenn bei einem Patienten, der keine Bronchodilatatoren vor der Behandlung erhält, Manifestationen von Colistimethat-Natrium-induzierter bronchialer Hyperreaktivität auftreten, sollte der Test bei einer anderen Gelegenheit mit einem Bronchodilatator wiederholt werden. Manifestationen einer bronchialen Hyperreaktivität trotz Verwendung eines Bronchodilatators können auf eine allergische Reaktion hinweisen, und Promixin muss in solchen Fällen abgesetzt werden. Ein auftretender Bronchospasmus sollte wie medizinisch angezeigt behandelt werden.

Eine bronchiale Hyperreaktivität als Reaktion auf Colistimethat-Natrium kann sich bei fortgesetzter Verwendung mit der Zeit entwickeln, und es wird empfohlen, die FEV₁bei regelmäßigen Klinikbesuchen vor und nach der Behandlung zu beurteilen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anwenden, da Colistimethat-Natrium über die Nieren ausgeschieden wird.

Unter der Therapie wurde über Nierenfunktionsstörungen berichtet, die gewöhnlich nach höheren als den empfohlenen intravenösen oder intramuskulären Dosierungen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, oder nach nicht erfolgter Reduzierung der intravenösen oder intramuskulären Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen nephrotoxischen Antibiotika auftraten. Dieser Effekt ist normalerweise bei Abbruch der Therapie reversibel.

Hohe Serumkonzentrationen von Colistimethat-Natrium nach i.v. oder i.m. Verabreichung können als Folge einer Überdosierung oder fehlender Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Dies kann zu Neurotoxizität führen. Die gleichzeitige Anwendung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien oder Antibiotika mit ähnlichen neurotoxischen Wirkungen kann ebenfalls zur Neurotoxizität führen. Eine Reduktion der Colistimethat-Natrium-Dosis kann die Symptome lindern. Zu den berichteten neurotoxischen Wirkungen gehören: Schwindel, vorübergehende Parästhesie im Gesicht, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrung, Psychose und Apnoe.

(Siehe auch Abschnitt 4.5)

Bei Patienten mit Porphyrie mit äußerster Vorsicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auf Grund der Auswirkungen von Colistimethat-Natrium auf die Freisetzung von Acetylcholin müssen nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien bei Patienten, die Promixin erhalten, mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da ihre Wirkung länger anhalten könnte.

Die begleitende Anwendung von inhaliertem Colistimethat-Natrium zusammen mit anderen nephrotoxischen oder neurotoxischen Arzneimitteln (z. B. Cephalothin-Natrium, Aminoglykoside, nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien), einschließlich solcher, die intravenös oder intramuskulär verabreicht werden, ist nur mit größter Vorsicht zu handhaben.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit bei menschlichen Schwangerschaften ist nicht belegt. Es ist bewiesen, dass Colistimethat-Natrium die Plazentaschranke überschreitet, und folglich besteht bei einer Anwendung während der Schwangerschaft potenziell die Möglichkeit einer toxischen Wirkung auf den Fetus. Die Tierstudien sind hinsichtlich der Auswirkungen auf die Reproduktion unzureichend. Promixin darf während einer Schwangerschaft nur gegeben werden, wenn die Vorteile die potenziellen Risiken überwiegen.

Colistimethat-Natrium wird in die Muttermilch abgegeben, das Stillen während der Therapie wird nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach einer parenteralen Verabreichung von Colistimethat-Natrium wurden Fälle von Neurotoxizität in Form von Schwindel, Verwirrung oder Sehstörungen berichtet. Wenn derartige Wirkungen auftreten, muss den Patienten davon abgeraten werden, Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen nach Verneblung von Colistimethat-Natrium sind Husten oder Bronchospasmus (angezeigt durch Engegefühl in der Brust, das durch einen Rückgang der FEV₁objektiviert werden kann) bei etwa 10 % der Patienten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Organklassen	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt	Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Husten, Enge im Brustbereich, bronchiale Verengungen oder Bronchospasmus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Nicht bekannt	Wundgefühl im Rachen oder Mund

Fälle von Wundgefühl im Rachen oder Mund können durch Überempfindlichkeit oder Superinfektion mit Candida sp. verursacht sein.

Sollten Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag auftreten, sollte die Behandlung mit Colistimethat-Natrium abgebrochen werden.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung kann Apnoe, Muskelschwäche, Schwindel, vorübergehende Parästhesie im Gesicht, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrung, Psychose und Niereninsuffizienz verursachen.

Es ist kein Antidot verfügbar. Einer Überdosierung sollte mit Hilfe von unterstützender Behandlung und Maßnahmen zur Erhöhung der Clearance von Colistimethat-Natrium, wie Einleitung einer osmotischen Diurese mit Mannitol, einer Peritonealdialyse oder längerer Hämodialyse begegnet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antibiotika, Polymyxine.

ATC-Code: J01XB01

Allgemeine Eigenschaften

Colistimethat-Natrium ist ein Polymyxin-Antibiotikum und wird von Bacillus polymyxa var. colistinusproduziert. Es ist ein Polypeptid, das gegen eine Reihe von aeroben, gramnegativen Bakterien wirkt.

Polymyxin-Antibiotika sind oberflächenaktive Wirkstoffe, die sich an die bakterielle Zellmembran binden, deren Permeabilität verändern und dadurch den bakteriellen Zelltod verursachen. Polymyxine wirken bakterizid gegen gramnegative Bakterien mit hydrophober Außenmembran.

Grenzkonzentration

Empfindlich (E) ≤ 4 mg/l Resistent (R) 8 mg/l

Empfindlichkeit

In der nachfolgenden Tabelle sind die Bakterienspezies angegeben, die als empfindlich gegen Colistimethat-Natrium betrachtet werden. Die Bakterienresistenz kann je nach geografischer Region variieren, so dass es wünschenswert ist, über Informationen über resistente Spezies in einem bestimmten Gebiet zu verfügen, besonders bei der Behandlung schwerer Infektionen. Es werden nur solche Bakterien aufgeführt, die für die klinische Indikation relevant sein können.

EMPFINDLICHE BAKTERIEN	RESISTENTE BAKTERIEN
Acinetobacter Spezies Haemophilus influenzae Klebsiella Spezies Pseudomonas aeruginosa	Brucella Spezies Burkholderia cepacia und verwandte Spezies Serratia Spezies Proteus mirabilis

Resistenz

Eine erworbene Colistimethat-Natrium-Resistenz bei mukoidem Pseudomonas aeruginosa wurde in Berichten mit etwa 3% beziffert. Bei Patienten, die über einen langen Zeitraum behandelt werden, sollten Empfindlichkeitstests durchgeführt werden.

Kreuzresistenz

Die Polymyxine, einschließlich des Colistimethat-Natrium, weichen in ihrem Wirkmechanismus von dem anderer Antibiotika ab, und es konnte gezeigt werden, dass gegen andere Antibiotika resistente gramnegative Bakterien empfindlich gegen Colistimethat-Natrium sein können. Es liegt keine Kreuzresistenz zwischen Polymyxinen und anderen Antibiotika-Familien vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die gastrointestinale Resorption ist zu vernachlässigen, da es unwahrscheinlich ist, dass das Verschlucken von im Nasopharynx abgelagerten Colistimethat-Natrium zur systemischen Exposition beiträgt. Die Resorption nach Inhalation über die Lunge scheint variabel zu sein, und klinische Arbeiten haben ergeben, dass die daraus resultierenden Serumkonzentrationen von Werten unterhalb der Nachweisbarkeitsgrenze bis hin zu Werten, die selten 4 mg/l (50.000 IE/l) überschreiten, reichen können, verglichen mit Serumkonzentrationen von 10-20 mg/l (etwa 125.000 – 250.000 IE/l) nach intravenöser Anwendung. Die Resorption nach Inhalation über die Lunge hängt von dem jeweiligen Verneblersystem, von der Größe der Aerosoltröpfchen und vom Krankheitszustand der Lungen ab. Eine Studie mit Mukoviszidose-Patienten hat gezeigt, dass Colistimethat-Natrium nach Inhalation von 1 Million I.E. zweimal täglich über einen Zeitraum von 3 Monaten im Urin nicht nachgewiesen werden konnte, trotz der Tatsache, dass die Ausscheidung bekanntermaßen primär über den Urin erfolgt.

Verteilung

Colistimethat-Natrium weist einen geringen Grad an Proteinbindung auf. Es ist bekannt, dass Polymyxin-Antibiotika im Muskelgewebe, in der Leber, den Nieren, dem Herzen und dem Gehirn persistieren können.

Serumkonzentrationen und Pharmakokinetik bei 5 Patienten, die inhaliertes Colistimethat-Natrium erhalten haben:

Parameter	160 mg (etwa 2 Millionen I.E.) vernebeltes Colistimethat-Natrium
AUC0-4 (h./mg/l)	165,9 76,5
Cmax (mg/l)	0,051 0,0244
Tmax (h)	1,9 1,2
Ka (h-1)	3,0 1,8
t½ (h)	10,4 3,6
Cl/F	0,27 0,15

In einer Einzelstudie mit Mukoviszidose-Patienten wurde für das Distributionsvolumen ein Wert von 0,09 l/kg berechnet.

Biotransformation

Colistimethat-Natrium wird in vivozu seiner Base umgewandelt. Etwa 80 % der parenteral verabreichten Dosis gelangen unverändert in den Urin. Es gibt keine Gallenausscheidung.

Elimination

Über die Elimination von Colistimethat-Natrium nach Verneblung liegen keine Informationen vor.

Nach i.v. Anwendung erfolgt die Ausscheidung primär über die Nieren, wobei 40 % einer parenteral verabreichten Dosis innerhalb von 8 Stunden und etwa 80 % in 24 Stunden in den Urin gelangen. Daraus folgt, dass die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden sollte, um eine Akkumulation zu verhindern. Siehe dazu Abschnitt 4.2.

Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt nach einer i.v. Verabreichung an gesunden Erwachsenen etwa 1,5 Stunden. Bei Mukoviszidose-Patienten, die eine einzelne 30minütige i.v. Infusion erhalten, liegt die Eliminations-Halbwertszeit dagegen bei 3,4 ± 1,4 Stunden.

Die Kinetik von Colistimethat-Natrium scheint bei allen Patientengruppen ähnlich zu sein, sofern die Nierenfunktion normal ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Tierstudien sind hinsichtlich der Auswirkungen auf die Reproduktion unzureichend.

Es liegen nur begrenzte Daten über die potenzielle Genotoxizität vor, und Daten zur Karzinogenität von Colistimethat-Natrium fehlen. In vitro konnte gezeigt werden, dass es zu Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten führt. Diese Wirkung kann mit einem Rückgang des Mitoseindex zusammenhängen, der ebenfalls beobachtet wurde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Wenn andere Antibiotika zu einer Promixin-Lösung hinzugefügt werden, können Ausfällungen auftreten.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet: 2 Jahre.

Nach dem Auflösen: Sofortige Verwendung.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Arzneimittel wird in klaren Durchstechflaschen aus Glas vom Typ I angeboten, die mit einem silikonisierten Chlorobutyl-Gummistopfen vom Typ I verschlossen und durch eine 20 mm große Aluminium-Abziehkappe geschützt sind, die einen roten Plastikklappdeckel in der Mitte enthält. Das Produkt wird in Packungen zu 30 Durchstechflaschen angeboten.

Jede Packung enthält außerdem eine Promixin^®Disc, einen elektronischen Speicher, welcher die Verwendung mit einem bestimmten Vernebler, dem I-neb^®AAD-System, ermöglicht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise für die Handhabung:

Zur Herstellung einer klaren, farblosen bis hellgelben hypotonischen Lösung kann Promixin mit Wasser für Injektionszwecke (WFI) aufgelöst werden.

Zur Herstellung einer klaren, farblosen bis hellgelben isotonischen Lösung kann Promixin in einer 50:50-Mischung aus WFI und 0,9%-iger physiologischer Infusionslösung aufgelöst werden. Nach der Rekonstitution kann Promixin mit einem herkömmlichen Vernebler, der für die Abgabe von Antibiotika-Lösungen geeignet ist, verwendet werden.

Die Lösung muss sofort nach dem Auflösen verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Im Vernebler verbliebene nicht verwendete Reste der Lösung müssen nach der Behandlung entsorgt werden.

Promixin wird mit einer Promixin Disc zur Anwendung mit dem I-neb^®AAD^®-System angeboten.

Anweisungen zur Anwendung von Promixin mit einem I-neb^®AAD^®-System finden Sie in den ausführlichen Gebrauchsinformationen, die mit dem Gerät geliefert werden.

Herkömmliche Vernebler erzeugen einen kontinuierlichen Aerosolstrom, so dass Teile des vernebelten Arzneimittels in die Umgebung gelangen können. Wenn Promixin mit einem herkömmlichen Vernebler angewendet wird, sollte die Anwendung in einem gut belüfteten Raum erfolgen. Dies gilt besonders für Kliniken, in denen möglicherweise mehrere Patienten gleichzeitig Vernebler verwenden. Es können Schläuche oder Filter verwendet werden um zu verhindern, dass überschüssiges Aerosol in die Umgebung gelangt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Profile Pharma Limited

Suite 1

Chichester Business Park

City Fields Way

Tangmere

Chichester

West Sussex

PO 20 2FT

United Kingdom

Mitvertrieb

SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL GmbH

Robert-Bosch-Str. 11B

63225 Langen

Tel.: 06103 202690-0

Fax: 06103 20269-26

E-mail: mail.de@swedishorphan.com

8. Zulassungsnummer

59210.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

25.06.2004/27.08.2008

10. Stand der Information

05/2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig