Document: 10.12.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 10.12.2012   Fachinformation (deutsch)
• 22.10.2010   Fachinformation (deutsch)

---

^{Fachinformation}(Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel / SPC)

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Propafenon HEXAL^®150 mg, Filmtabletten

Propafenon HEXAL^®300 mg, Filmtabletten

Wirkstoff: Propafenonhydrochlorid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Propafenon HEXAL 150 mg

1 Filmtablette enthält 150 mg Propafenonhydrochlorid.

Propafenon HEXAL 300 mg

1 Filmtablette enthält 300 mg Propafenonhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Propafenon HEXAL 150 mg

Weiße, runde, gewölbte Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Propafenon HEXAL 300 mg

Weiße, runde, gewölbte Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe. Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• symptomatische und behandlungsbedürftige tachykarde supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen wie z. B. AV-junktionale Tachykardien, supraventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom oder paroxysmales Vorhofflimmern

• schwerwiegende symptomatische ventrikuläre tachykarde Herzrhythmusstörungen, wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Einstellung auf das Antiarrhythmikum bei ventrikulären Herzrhythmusstörungen bedarf einer sorgfältigen kardiologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein einer kardiologischen Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit einer Monitorkontrolle erfolgen. Während der Behandlung sollten in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden (z. B. in Abständen von 1 Monat mit Standard-EKG bzw. 3 Monaten mit Langzeit-EKG und gegebenenfalls Belastungs-EKG).

Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z. B. Verlängerung der QRS-Zeit bzw. QT-Zeit um mehr als 25 % oder der PQ-Zeit um mehr als 50 % bzw. einer QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmusstörungen, sollte eine Therapieüberprüfung erfolgen.

Die Dosierung sollte individuell festgelegt werden. Es gelten folgende Richtdosen:

Erwachsene

Für die Einstellungsphase und die Erhaltungsbehandlung hat sich für Patienten mit einem Körpergewicht um 70 kg eine Tagesdosis von 450-600 mg Propafenonhydrochlorid täglich, und zwar 3-mal täglich 150 mg Propafenonhydrochlorid (entsprechend 450 mg Propafenonohydrochlorid pro Tag) bis 2-mal täglich 300 mg Propafenonhydrochlorid (entsprechend 600 mg Propafenonhydrochlorid pro Tag) bewährt.

Gelegentlich ist eine Steigerung der Tagesdosis auf 3-mal täglich 300 mg Propafenonhydrochlorid (entsprechend 900 mg Propafenonhydrochlorid pro Tag) erforderlich.

Bei geringerem Körpergewicht sind die Tagesdosen entsprechend zu reduzieren.

Eine Dosissteigerung sollte erst nach einem Intervall von 3-4 Tagen erfolgen.

Die Ermittlung der individuellen Erhaltungsdosis sollte unter mehrmaliger EKG- und Blutdruckkontrolle erfolgen (Einstellungsphase). Bei signifikanter Verbreiterung des QRS-Komplexes oder bei AV-Block II. oder III. Grades sollte die Dosierung reduziert werden.

Kinder

Bei Kindern hat sich für die Einstellungsphase und Erhaltungsbehandlung eine Tagesdosis von durchschnittlich 10 bis 20 mg Propafenonhydrochlorid pro kg Körpergewicht, verteilt auf 3 bis 4 Einzelgaben, bewährt.

Eine Dosissteigerung sollte erst nach einem Intervall von 3 bis 4 Tagen erfolgen.

Die Ermittlung der individuellen Erhaltungsdosis sollte unter kardiologischer Kontrolle mit mehrmaliger EKG- und Blutdruckkontrolle erfolgen (Einstellungsphase).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten oder Patienten mit relevanter eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35%) oder struktureller Herzerkrankung sollte die Behandlung schrittweise in kleinen, steigenden Dosen und mit besonderer Vorsicht eingeleitet werden. Das Gleiche gilt für die Erhaltungstherapie. Es wird empfohlen, eine therapeutisch notwendige Dosiserhöhung bei diesen Patienten

erst nach etwa 5 bis 8 Tagen vorzunehmen.

Eingeschränkte Leber- und/oder Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion können übliche therapeutische

Dosen zur Kumulation führen. Unter EKG-Kontrolle und Bestimmung der Plasmakonzentration

können jedoch auch solche Fälle gut mit Propafenonhydrochlorid eingestellt werden.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sollten ungelutscht und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) nach dem Essen eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Propafenonhydrochlorid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• bekanntes Brugada Syndrom

• signifikante strukturelle Herzerkrankung, wie z. B.

- unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz mit linksventrikulärem Output unter 35%

- kardiogener Schock, außer hervorgerufen durch Arrhythmie

- schwere symptomatische Bradykardie

- vorliegende Sinusknotendysfunktion, Vorhofleitungsstörungen, AV-Block II. Grades oder höhergradig, Schenkelblock oder distaler Block ohne Schrittmacher

- schwere Hypotonie

• manifeste Elektrolytstörungen (z. B. Störungen im Kaliummetabolismus)

• schwere obstruktive Lungenerkrankung

• Myasthenia gravis

• gleichzeitige Einnahme von Ritonavir

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es ist notwendig, dass jeder Patient, der Propafenonhydrochlorid einnimmt, vor und während

der Behandlung elektrokardiographisch und klinisch untersucht wird, um zu bestimmen,

ob die Wirkung von Propafenon HEXALdie Fortsetzung der Behandlung rechtfertigt.

Die Einnahme von Propafenon kann bei zuvor asymptomatischen Trägern des Brugada- Syndromes zu einer Manifestation des Syndromes führen oder Brugada-artige Veränderungen des Elektrokardiogrammes

(EKGs) provozieren. Nach Beginn der Behandlung mit Propafenon sollte ein EKG gemacht werden, um Veränderungen, welche ein Brugada-Syndrom nahelegen, auszuschließen.

Propafenonhydrochlorid kann die Pacing und Sensingschwelle von Herzschrittmachern verändern. Die Funktion des Herzschrittmachers sollte während der Therapie überprüft und, falls erforderlich, neu programmiert werden.

Bei der Behandlung des paroxysmalen Vorhofflimmerns ist ein Übergang vom Vorhofflimmern zum Vorhofflattern mit Entstehung einer 2 : 1- bzw. 1 : 1-Überleitung auf den Ventrikel möglich (siehe Abschnitt 4.8).

Wie bei einigen anderen Klasse-IC-Antiarrhythmika können Patienten mit signifikanter struktureller Herzerkrankung schweren unerwünschten Ereignissen ausgesetzt sein. Daher ist Propafenonhydrochlorid bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der Betablocker-Effekte sollten Patienten mit Asthma mit Vorsicht behandelt werden.

Hinweis

Bei der Anwendung ist zu berücksichtigen, dass bisher für kein Antiarrhythmikum der Klasse I nachgewiesen werden konnte, dass eine Behandlung der Herzrhythmusstörungen eine Lebensverlängerung bewirkt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, die CYP2D6, CYP1A2 und CYP3A4 hemmen, wie z. B. Ketoconazol, Cimetidin, Chinidin und Erythromycin sowie Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Propafenon erhöhen. Bei Anwendung von Propafenon und Inhibitoren dieser Enzyme sollten die Patienten engmaschig überwacht und sollte gegebenenfalls die Dosis angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenon und Lidocain wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Propafenon und Lidocain beobachtet. Dennoch wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenon und Lidocain über ein erhöhtes Risiko zentralnervöser Nebenwirkungen von Lidocain berichtet.

Eine Kombinationstherapie mit Amiodaron und Propafenonhydrochlorid kann die Erregungsleitung und Repolarisation im Herzen beeinflussen und zu Störungen mit der Gefahr von Proarrhythmien führen. Eine Dosisanpassung beider Arzneimittel anhand des therapeutischen Effektes kann erforderlich sein.

Wird Propafenon gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) wie Fluoxetin oder Paroxetin eingenommen, können erhöhte Propafenon-Plasmaspiegel auftreten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenon und Fluoxetin bei Patienten mit extensiver Metabolisierung sind für S-Propafenon c_maxum 39% und AUC um 50% sowie für R-Propafenon c_maxum 71% und AUC um 50% erhöht. Niedrigere Dosen von Propafenon können ausreichen, um die gewünschte therapeutische

Wirkung zu erreichen.

Es besteht die Gefahr erhöhter Nebenwirkungen, wenn Propafenon in Verbindung mit

Lokalanästhetika (wie z. B. bei Schrittmacherimplantation, operativen oder dentalen Eingriffen) und anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die die Herzfrequenz und/oder die myokardiale Kontraktilität hemmen (wie z. B. Beta-Blocker, trizyklische Antidepressiva).

Die gleichzeitige Anwendung von Propafenonhydrochlorid und Arzneimitteln, die über CYP2D6 verstoffwechselt werden (z. B. Venlafaxin), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Während der Therapie mit Propafenon wurde über erhöhte Plasma- und/oder Blutspiegel von Propranolol, Metoprolol, Desipramin, Ciclosporin, Theophyllin und Digoxin berichtet. Werden Anzeichen einer Überdosierung beobachtet, ist die Dosis dieser Arzneimittel entsprechend zu reduzieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenon und Phenobarbital und/oder Rifampicin (CYP3A4-Induktoren) kann die antiarrhythmische Wirkung von Propafenon aufgrund einer Reduktion der Propafenon-Plasmaspiegel vermindert sein. Daher sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Phenobarbital und/oder Rifampicin das Ansprechen auf die Propafenontherapie beobachtet werden.

Eine engmaschige Kontrolle des Gerinnungsstatus wird bei Patienten, die gleichzeitig orale Antikoagulantien (wie z. B. Phenprocoumon, Warfarin) einnehmen, empfohlen, da Propafenon die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel erhöhen und damit die Prothrombin-Zeit verlängern kann. Die Dosis dieser Arzneimittel sollte falls nötig angepasst werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Untersuchungen an Schwangeren vor. Propafenon darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen die möglichen Risiken für den Fetus rechtfertigt. Es ist bekannt, dass Propafenon die humane Placentaschranke passiert. Es wurde berichtet, dass die Propafenon-Konzentration im Nabelschnurblut ca. 30% der Plasmakonzentration

des mütterlichen Blutes beträgt.

Stillzeit

Die Ausscheidung von Propafenon in die humane Muttermilch wurde nicht untersucht. Begrenzt verfügbare Daten besagen, dassPropafenon in die Muttermilch übergehen kann. Propafenon darf bei stillenden Müttern nur mit Vorsicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Verschwommensehen, Schwindel, Müdigkeit und haltungsbedingte Hypotonie können die Reaktionsschnelligkeit des Patienten beeinträchtigen und die individuelle Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen und Führen von Kraftfahrzeugen einschränken.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten und insgesamt sehr häufig auftretenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Propafenonsind Schwindel-/Benommenheitsgefühl, Erregungsleitungsstörungen am Herzen und Palpitationen.

b. Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Beobachtungen nach Markteinführung von Propafenonaufgeführt.

Die Ereignisse, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit Propafenon zumindest für möglich gehalten wird, werden nach Organsystemklasse und nach Häufigkeit geordnet wiedergegeben, wobei die folgende Konvention gilt: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 bis < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe wurden die Nebenwirkungen nach absteigender Bedeutung sortiert, sofern diese eingeschätzt werden konnte.

Organsystem-klasse	sehr häufig ( 1/10)	häufig ( 1/100 bis < 1/10)	gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)	nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Thrombozytopenie	Agranulocytose Leukopenie Granulozytopenie
Erkrankungen des Immunsystes				Überempfindlichkeit1
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen			verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen		Ängstlichkeit Schlafstörungen	Alpträume	Verwirrung
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel- und Benommenheits­gefühl2	Kopfschmerzen Geschmacks­störungen	Synkope Ataxie Parästhesie	Konvulsionen extrapyramidale Symptome Unruhe
Augenerkrankungen		verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Vertigo
Herzerkrankungen	Störungen der Erregungsleitung im Herzen3 Palpitationen	Sinusbradykardie Bradykardie Tachykardie Vorhofflattern	ventrikuläre Tachykardie Arrhythmie4	ventrikuläre Fibrillation Herzversagen5 verlangsamter Herzschlag
Gefäßerkrankungen	orthostatische Hypotonie		Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des brustraumes und Mediastinums		Dyspnoe
Gastrointestinale Erkrankungen		Bauchschmerzen Erbrechen Übelkeit Durchfall Verstopfung Mundtrockenheit	Bauchblähung Flatulenz	Würgereiz gastrointestinale Störungen
Leber- und Gallenerkrankungen		Störungen der Leberfunktion6		Leberzellschäden Cholestase Hepatitis Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes			Urtikaria Pruritus Ausschlag Erythem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochener­krankungen				lupusähnliches Syndrom
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			erektile Dysfunktion	Spermienzahl vermindert7
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Brustschmerzen Asthenie Müdigkeit Fieber

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erregungsleitungsstörungen

Die am häufigsten auftretende Form ist ein AV-Block I. Grades, der normalerweise asymptomatisch verläuft, aber trotzdem der Beobachtung und einer Dosisreduktion bedarf, um einer höhergradigen Überleitungsstörung vorzubeugen.

Dosisabhängige Nebenwirkungen

Geschmacksstörungen und Übelkeit können dosisabhängig auftreten.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Myokardiale Symptome: Die Wirkungen einer Propafenon-Überdosierung manifestieren sich im Myokard in Form von Schrittmacher- und Leitungsstörungen wie PQ-Verlängerung, QRS-Verbreiterung, Unterdrückung der Sinusknoten-Automatie, AV-Block, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern. Die Verminderung der Kontraktilität (negativ inotroper Effekt) kann eine Hypotonie hervorrufen, in gravierenden Fällen kann dies zu einem kardiovaskulären Schock führen.

Nicht-kardiale Symptome: Kopfschmerzen, Schwindel, Verschwommensehen, Parästhesien, Tremor, Übelkeit, Verstopfung und trockener Mund treten häufig auf. In sehr seltenen Fällen wurde bei Überdosierung über Krampfanfälle berichtet. Todesfälle wurden ebenfalls berichtet.

Bei schweren Vergiftungsfällen können klonisch-tonische Krämpfe, Parästhesien, Somnolenz, Koma und Atemstillstand auftreten.

Behandlung

Zusätzlich zu den allgemeinen Notfallmaßnahmen sollen die Vitalfunktionen des Patienten auf der Intensivstation überwacht und entsprechend korrigiert werden.

Sowohl Defibrillation als auch Infusion von Dopamin und Isoprenalin haben sich zur Kontrolle des Herzrhythmus und des Blutdrucks als wirksam gezeigt. Krampfanfälle ließen sich mit intravenös appliziertem Diazepam abschwächen. Mechanische Beatmung und externe Herzmassage können als generelle unterstützende Maßnahmen notwendig sein.

Versuche zur Elimination mittels Hämoperfusion sind von eingeschränkter Wirksamkeit. Aufgrund der hohen Eiweißbindung (> 95 %) und des großen Verteilungsvolumens ist eine Hämodialyse ineffektiv.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiarrhythmikum der Klasse Ic nach Vaughan Williams

ATC-Code: C01B C03

Propafenonhydrochlorid ist ein Antiarrhythmikum mit membranstabilisierender, den Natriumkanal blockierender Wirkung (Klasse Ic nach Vaughan Williams).

Ferner besitzt es eine Beta-Adrenozeptoren-antagonisierende Wirkung (Klasse II nach Vaughan Williams).

Propafenonhydrochlorid vermindert die Anstiegsgeschwindigkeit des Aktionspotentials und führt dadurch zu einer Verlangsamung der Erregungsleitung (negativ dromotrop).

Die Refraktärzeiten in Vorhof, AV-Knoten und in den Kammern werden verlängert.

Bei Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom (WPW-Syndrom) verlängert Propafenonhydrochlorid die Refraktärzeiten der akzessorischen Bahnen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Maximale Plasmakonzentrationen werden nach oraler Gabe von Propafenonhydrochlorid nach 2-3 Stunden erreicht.

Propafenonhydrochlorid unterliegt einer extensiven und durch Absättigung geprägten präsystemischen Biotransformation (CYP2D6 hepatischer First-Pass-Metabolismus), wobei die absolute Bioverfügbarkeit von der Dosis und der Art der Dosis abhängt.

Für Propafenonhydrochlorid existieren 2 genetisch bestimmte Metabolisierungsmuster. Bei über 90 % der Patienten wird Propafenonhydrochlorid schnell und „extensiv“ mit einer Eliminationshalbwertszeit von 2-10 Stunden metabolisiert. Diese Patienten metabolisieren Propafenonhydrochlorid zu 2 aktiven Metaboliten: 5-Hydroxypropafenon (Norpropafenon) gebildet über CYP3A4 und CYP1A2. Bei weniger als 10 % der Patienten wird Propafenonhydrochlorid langsamer metabolisiert, da der 5-Hydroxy-Metabolit nicht oder minimal gebildet wird. Die geschätzte Eliminationshalbwertszeit von Propafenonhydrochlorid bei oraler Applikation beträgt 2,8-11 Stunden für „extensiv“ metabolisierende Patienten und ca. 17 Stunden für langsam metabolisierende Patienten. Bei „extensiv“ metabolisierenden Patienten resultiert aufgrund des sättigbaren Hydroxylierungsschrittes (CYP2D6) eine nichtlineare, bei langsam metabolisierenden Patienten eine lineare Pharmakokinetik.

Ein Steady State wird nach 3-4 Tagen erreicht, so dass das empfohlene Dosierungsschema bei oraler Applikation von Propafenonhydrochlorid für alle Patienten gleich ist.

Unter Propafenonhydrochlorid muss mit einem beträchtlichen Ausmaß der individuellen Variabilität der Pharmakokinetik gerechnet werden, die in großen Teilen auf dem hepatischen First-Pass-Effekt und der nichtlinearen Pharmakokinetik bei „extensiv“ metabolisierenden Patienten beruht. Die große Variabilität bei den Plasmaspiegeln erfordert bei den Patienten eine sorgfältige Dosistitration mit enger Aufmerksamkeit für Anzeichen einer klinischen und elektrokardiographischen Toxizität.

Therapeutische Plasmakonzentrationen liegen bei 100-1500 ng/ml.

Es wurde nachgewiesen, dass Propafenonhydrochlorid beim Menschen die Plazentaschranke passiert und auch mit der Muttermilch ausgeschieden wird.

Übergang auf den Feten: Ein Fall wurde beschrieben, bei dem die Konzentration von Propafenonhydrochlorid im Nabelschnurblut ca. 30 % derjenigen im mütterlichen Blut betrug.

Ausscheidung über die Muttermilch: Ein Fall wurde beschrieben, bei dem die Konzentration von Propafenonhydrochlorid in der Muttermilch zwischen 4 und 9 % derjenigen im mütterlichen Blut betrug.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Untersuchungen zur subchronischen/chronischen Toxizität kam es bei Affen (ab 2 mg/kg/die), Kaninchen (ab 0,5 mg/kg/die) und Hunden (bei 5 mg/kg/die), nicht aber bei Ratten, nach i.v.-Applikation zu unregelmäßig auftretenden, reversiblen Spermatogenesestörungen. Beim Menschen wurde in Einzelfällen eine reversible Abnahme der Anzahl der Spermatozyten beobachtet.

Propafenonhydrochlorid wurde in mehreren In-vivo- und In-vitro-Tests auf mutagene Wirkungen geprüft. Es ergaben sich keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Propafenonhydrochlorid.

Obwohl Fertilitätsstudien an Ratten keine Hinweise auf Beeinträchtigungen geliefert haben, sind Spermatogenesestörungen bei verschiedenen anderen Tierarten beobachtet worden. Auch beim Menschen ist in Einzelfällen eine reversible Verminderung von Spermatozyten aufgetreten. Embryofetale Toxizität wurde in Ratten und Kaninchen beobachtet, wobei der „no-adverse-effect-level“ für orale Gabe in der sensitiveren Spezies bei 15 mg/kg/Tag lag. Im maternal toxischen Dosisbereich trat eine erhöhte Neuge-borenensterblichkeit auf. Es liegen beim Menschen keine Untersuchungen über mögliche Langzeitfolgen einer prä- oder postnatalen Exposition vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Copovidon

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Filmüberzug

Hypromellose

Macrogol 6000

Natriumdodecylsulfat

Talkum

Farbstoff Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit

20, 50 und 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon. (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Propafenon HEXAL 150 mg

11106.00.00

Propafenon HEXAL 300 mg

11106.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

25.07.1994 / 01.07.2004

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Propafenon HEXAL® 150 mg

Eine im Jahr 1988 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie (single dose, Nüchterngabe) an 12 Probanden (7 Frauen und 5 Männer) ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 114,42 ± 61,44 108,58 ± 59,01

maximale Serum-

konzentration

t_max[h] 2,04 ± 0,69 2,00 ± 0,56

Zeitpunkt der maxi-

malen Serumkon-

zentration

AUC_(0-t)[ng/ml*h] 421,85 ± 203,79 420,23 ± 201,90

Flächen unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Mittlere Serumspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Propafenon HEXAL® 300 mg

Eine im Jahr 1992 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 20 gesunden männlichen Probanden (24 - 36 Jahre) ergab nach Mehrfachgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:

Propafenon

Testpräparat Referenzpräparat

C_max2t [ng/ml] 558 ± 252 570 ± 208

maximale Plasma-

konzentration *)

AUC_2t [ng/ml*h] 5870 ± 3017 5657 ± 2460

Flächen unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve (2t)

PTF_2t[%] 212 ± 40 227 ± 56

Peak-Trough-

Fluktuation im Do-

sierungsintervall 2t **)

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

5-OH-Propafenon (Hauptmetabolit)

Testpräparat Referenzpräparat

C_max2t [ng/ml] 128 ± 28 120 ± 23

maximale Plasma-

konzentration im Do-

sierungsintervall 2t *)

AUC_2t[ng/ml*h] 1921 ± 485 1764 ± 319

Fläche unter der Kon-

zentrations-Zeit-Kurve

über 2 Dosierungsin-

tervalle (2t)

PTF_2t[%] 103 ± 39 110 ± 37

Peak-Trough-Fluk-

tuation im Dosie-

rungsintervall 2t **)

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Die Bestimmung der Plasmaspiegel erfolgte am 6. Tag über 2 Dosierungsintervalle (0-12 und 12-24 Stunden) im steady-state, nachdem 5 Tage 2 mal täglich mit Propafenon 300 mg aufgesättigt wurde.

*) Zur Berechnung von Cmax wurde die maximale Plasmakonzentration im 0-24 h-Intervall (2t) herangezogen.

**) PTF wurde berechnet über das 0-24 h-Intervall (2t)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe - im steady-state - im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Propafenon

5-OH-Propafenon