Document: 22.10.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 10.12.2012   Fachinformation (deutsch)
• 22.10.2010   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}(Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel / SPC)

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Propafenon HEXAL^®150 mg, Filmtabletten

Propafenon HEXAL^®300 mg, Filmtabletten

Wirkstoff: Propafenonhydrochlorid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Propafenon HEXAL^®150 mg

1 Filmtablette enthält 150 mg Propafenonhydrochlorid.

Propafenon HEXAL^®300 mg

1 Filmtablette enthält 300 mg Propafenonhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Propafenon HEXAL^®150 mg

Weiße, runde, gewölbte Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Propafenon HEXAL^®300 mg

Weiße, runde, gewölbte Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe. Die Filmtabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• symptomatische und behandlungsbedürftige tachykarde supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen wie z. B. AV-junktionale Tachykardien, supraventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom oder paroxysmales Vorhofflimmern

• schwerwiegende symptomatische ventrikuläre tachykarde Herzrhythmusstörungen, wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Einstellung auf das Antiarrhythmikum bei ventrikulären Herzrhythmusstörungen bedarf einer sorgfältigen kardiologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein einer kardiologischen Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit einer Monitorkontrolle erfolgen. Während der Behandlung sollten in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden (z. B. in Abständen von 1 Monat mit Standard-EKG bzw. 3 Monaten mit Langzeit-EKG und gegebenenfalls Belastungs-EKG).

Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z. B. Verlängerung der QRS-Zeit bzw. QT-Zeit um mehr als 25 % oder der PQ-Zeit um mehr als 50 % bzw. einer QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmusstörungen, sollte eine Therapieüberprüfung erfolgen.

Die Dosierung sollte individuell festgelegt werden. Es gelten folgende Richtdosen:

Für die Einstellungsphase und die Erhaltungsbehandlung hat sich für Patienten mit einem Körpergewicht um 70 kg eine Tagesdosis von 450-600 mg Propafenonhydrochlorid täglich, und zwar 3-mal täglich 150 mg Propafenonhydrochlorid (entsprechend 450 mg Propafenonohydrochlorid pro Tag) bis 2-mal täglich 300 mg Propafenonhydrochlorid (entsprechend 600 mg Propafenonhydrochlorid pro Tag) bewährt.

Gelegentlich ist eine Steigerung der Tagesdosis auf 3-mal täglich 300 mg Propafenonhydrochlorid (entsprechend 900 mg Propafenonhydrochlorid pro Tag) erforderlich.

Bei geringerem Körpergewicht sind die Tagesdosen entsprechend zu reduzieren.

Eine Dosissteigerung sollte erst nach einem Intervall von 3-4 Tagen erfolgen.

Die Ermittlung der individuellen Erhaltungsdosis sollte unter mehrmaliger EKG- und Blutdruckkontrolle erfolgen (Einstellungsphase). Bei signifikanter Verbreiterung des QRS-Komplexes oder bei AV-Block II. oder III. Grades sollte die Dosierung reduziert werden.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sollten ungelutscht und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) nach dem Essen eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Propafenon HEXAL® darf nicht eingenommen werden

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Propafenonhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile

• bei manifester Herzinsuffizienz

• bei kardiogenem Schock, außer wenn dieser durch eine Störung der Herzschlagfolge bedingt ist

• bei schwerer symptomatischer Bradykardie

• innerhalb der ersten 3 Monate nach Myokardinfarkt oder bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %), außer bei Patienten mit lebensbedrohenden ventrikulären Herzrhythmusstörungen

• bei ausgeprägten Reizleitungsstörungen (wie z. B. SA- bzw. AV-Block II. und III. Grades, Schenkelblock [ohne Schrittmacherimplantation])

• bei Sinusknotensyndrom (ohne Schrittmacherimplantation)

• bei ausgeprägter Hypotonie

• bei manifesten Störungen des Elektrolythaushaltes (z. B. Kaliumstoffwechselstörungen)

• bei schwerer obstruktiver Atemwegserkrankung

• bei Myasthenia gravis

• bei gleichzeitiger Einnahme von 800-1200 mg Ritonavir/Tag.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Filmtabletten mit 150 oder 300 mg Propafenonhydrochlorid sind in der Regel aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes für Kinder nicht geeignet.

Bei älteren Patienten oder Patienten mit stark geschädigtem Herzmuskel sollte in der Einstellungsphase besonders vorsichtig und einschleichend dosiert werden.

Bei der Behandlung des paroxysmalen Vorhofflimmerns ist beim Übergang von Vorhofflimmern auf Vorhofflattern die Entstehung einer 2:1- bzw. 1:1-Überleitung auf den Ventrikel mit daraus resultierender sehr schneller Herzkammerfrequenz (z. B. 180 Schlägen pro Minute) möglich.

Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Veränderung der Pacing- und Sensingschwelle unter Propafenonhydrochlorid nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Funktion des Herzschrittmachers überprüft und, falls erforderlich, neu programmiert werden.

Wie bei anderen Klasse Ic Antiarrhythmika können bei Patienten mit ausgeprägter struktureller Herzerkrankung schwere Nebenwirkungen unter der Therapie mit Propafenonhydrochlorid auftreten.

Hinweis

Bei der Anwendung ist zu berücksichtigen, dass bisher für kein Antiarrhythmikum der Klasse I nachgewiesen werden konnte, dass eine Behandlung der Herzrhythmusstörungen eine Lebensverlängerung bewirkt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieser Arzneimittel müssen beachtet werden:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit lokalanästhesierender Wirkung (z. B. bei Herzschrittmacherimplantation, chirurgischen oder zahnärztlichen Maßnahmen) sowie anderen Arzneimitteln, die eine Hemmung von Herzfrequenz und/oder Kontraktilität des Herzens bewirken (z. B. Betarezeptorenblocker, trizyklische Antidepressiva), kann die Wirkung von Propafenonhydrochlorid verstärkt werden.

Unter der Therapie mit Propafenonhydrochlorid wurden Erhöhungen der Propranolol-, Metoprolol-, Desipramin-, Ciclosporin- und Digoxin-Plasmaspiegel bzw. -Blutspiegel beschrieben. Dies kann zu einer Wirkungsverstärkung der vorgenannten Arzneimittel führen. In einem Fall wurde bei zusätzlicher Gabe von Propafenonhydrochlorid eine Verdoppelung der Theophyllin-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Anzeichen entsprechender Überdosierungserscheinungen der jeweiligen Substanzen sollten gegebenenfalls die Plasmakonzentrationen bestimmt und nötigenfalls die Dosen reduziert werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Cimetidin, Chinidin, Ketoconazol, Erythromycin (Arzneimittel, die Cytochrom-P-450-Isoenzyme CYP2D6, CYP1A2 und CYP3A4 hemmen), Grapefruitsaft und Propafenonhydrochlorid kann (infolge einer Erhöhung der Propafenonhydrochlorid-Plasmakonzentration) die Wirkung von Propafenonhydrochlorid verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlorid und Arzneimitteln, die über das Isoenzym CYP2D6 (wie z. B. Venlafaxin) metabolisiert werden, kann die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Propafenonhydrochlorid und Phenobarbital bzw. Rifampicin kann es (infolge einer Verminderung der Propafenonhydrochlorid-Plasmakonzentration) zu einer Verminderung der antiarrhythmischen Wirkung von Propafenonhydrochlorid kommen.

Die gleichzeitige Gabe von Amiodaron und Propafenonhydrochlorid kann die Leitung und Repolarisation im Herzen beeinflussen und zu Störungen mit der Gefahr von Proarrhythmien führen. Eine Dosisanpassung beider Arzneimittel anhand des therapeutischen Effektes kann erforderlich sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlorid und Lidocain wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Propafenonhydrochlorid und Lidocain beobachtet. Dennoch wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlorid und intravenösem Lidocain über ein erhöhtes Risiko zentralnervöser Nebenwirkungen von Lidocain berichtet.

Für Phenobarbital ist eine Induktion des Isoenzyms CYP3A4 bekannt. Während gleichzeitiger chronischer Anwendung von Phenobarbital sollte die Therapie mit Propafenonhydrochlorid überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlorid und Fluoxetin bei Patienten mit extensiver Metabolisierung sind C_maxvon S-Propafenon (linksdrehendes Enantiomer) um 39 % und AUC um 50 % sowie C_maxvon R-Propafenon (rechtsdrehendes Enantiomer) um 71 % und AUC um 50 % erhöht. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Propafenonhydrochlorid können auftreten, wenn Propafenonhydrochlorid gleichzeitig mit Paroxetin angewendet wird. Niedrigere Dosen von Propafenonhydrochlorid können ausreichen, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen.

Eine engmaschige Kontrolle des Gerinnungsstatus wird bei Patienten, die gleichzeitig orale Antikoagulanzien (wie z. B. Phenprocoumon, Warfarin) einnehmen, empfohlen, da Propafenon die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel erhöhen und damit die Prothrombin-Zeit verlängern kann. Die Dosis dieser Arzneimittel sollte falls nötig angepasst werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen vor. In wenigen bekannt gewordenen Fällen verliefen Schwangerschaft und Stillzeit unkompliziert und die Neugeborenen waren klinisch unauffällig. Tierexperimente haben keine prä- oder perinatalen Schädigungen der Nachkommen in einem klinisch relevanten Dosisbereich gezeigt. Da Propafenon jedoch auf das ungeborene Kind übergeht und in die Muttermilch ausgeschieden wird, muss der Nutzen einer Therapie während der Schwangerschaft oder Stillzeit gegen mögliche Risiken für das Kind abgewogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Behandlung mit Propafenon HEXAL® können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Herz- und Gefäßerkrankungen

Häufig:Kreislaufregulationsstörungen mit Neigung zu Blutdruckabfall, die bei aufrechter Körperhaltung eintreten und durch längeres Stehen hervorgerufen werden (Orthostase-Syndrom), besonders bei älteren Patienten mit eingeschränkter myokardialer Leistung. Brustschmerzen. Proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörungen, die zu starker Beeinträchtigung der Herztätigkeit mit der möglichen Folge eines Herzstillstandes führen können. Diese proarrhythmischen Effekte äußern sich auch entweder als Bradykardien, Erregungsleitungsstörungen (z. B. sinautrialer, atrioventrikulärer oder intraventrikulärer Block) oder in einer Beschleunigung der Herzschlagfolge (z. B. Neuauftreten von Kammertachykardien). Eine Herzinsuffizienz kann sich verschlimmern.

Selten:Kammerflattern oder -flimmern

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Magen-Darm-Störungen (z. B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Brechreiz, Völlegefühl, Obstipation, Bauchschmerzen), Mundtrockenheit, bitterer Geschmack und Taubheitsgefühl im Mund, insbesondere bei höherer Anfangsdosierung

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:Cholestase als Ausdruck einer hyperergisch-allergischen Reaktion und/oder Leberfunktionsstörungen (Erhöhung leberspezifischer Enzyme wie Serumtransaminasen, alkalische Phosphatase), Gelbsucht und Hepatitis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten:Abnahme der Potenz und der Zahl der Samenzellen (nach hochdosierter Gabe von Propafenonhydrochlorid), die sich nach Absetzen der Behandlung zurück bildeten. Da die Behandlung mit Propafenonhydrochlorid lebensnotwendig sein kann, darf dieses Arzneimittel wegen dieser Nebenwirkung nicht ohne ärztlichen Rat abgesetzt werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:Atemnot bei Patienten mit Neigung zu Bronchospasmus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:allergische Hauterscheinungen (z. B. Rötung, Juckreiz, Exantheme, Urtikaria)

Selten: Anstieg antinukleärer Antikörper, Lupus-erythematodes-artiges Syndrom

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Selten:Leukozytopenie bzw. Granulozytopenie oder Thrombozytopenie, die nach Absetzen von Propafenonhydrochlorid reversibel waren, Agranulozytose

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:Anorexie

Gelegentlich:Müdigkeit, psychische Störungen wie Angst und Verwirrtheit, Unruhe, Albträume und Schlafstörungen

Augenerkrankungen

Häufig:Sehstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Synkope, Parästhesien, Schwindel/Vertigo, Benommenheit

Gelegentlich:extrapyramidale Symptome, Ataxien, Kopfschmerzen

Sehr selten:krampfartige Erscheinungen bei Überdosierung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:Fieber

4.9 Überdosierung

Symptome

Kardiale Symptome

Die toxischen Wirkungen von Propafenonhydrochlorid am Herzen äußern sich in Erregungsbildungs- und Erregungsleitungsstörungen wie PQ-Verlängerung, QRS-Verbreiterung, Unterdrückung der Sinusknotenautomatie, AV-Blockierungen, Kammertachykardie, Kammerflattern und Kammerflimmern. Außerdem kann die Verminderung der Kontraktionskraft (negative Inotropie) zur Hypotonie bis zum kardiogenen Schock führen.

Extrakardiale Symptome

Häufig können Kopfschmerzen, Schwindelzustände, Sehstörungen, Parästhesien, Tremor, Übelkeit, Obstipation und Mundtrockenheit auftreten.

Bei schweren Intoxikationen kann es zu klonisch-tonischen Krämpfen, Parästhesien, Somnolenz, Koma und Atemstillstand kommen. Todesfälle können auftreten.

Therapiemaßnahmen

Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden.

Spezifische Maßnahmen

- Bradykardie: Reduzierung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels, gegebenenfalls Atropin.

- SA-Block und AV-Block II. oder III. Grades:

- Atropin

- Orciprenalin

- gegebenenfalls Schrittmachertherapie

- intraventrikulärer Block (Schenkelblock): Reduzierung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels, gegebenenfalls Elektrotherapie, da kein sicheres Antidot zur Behebung der durch Antiarrhythmika der Klasse I induzierten Schenkelblockade zur Verfügung steht. Falls eine Elektrostimulation nicht durchführbar ist, sollte der Versuch, die QRS-Dauer zu verkürzen, mit hohen Dosen von Orciprenalin gemacht werden.

- myokardiale Insuffizienz mit Blutdruckabfall:

- Absetzen des Arzneimittels

- Herzglykoside

Bei Lungenödem Nitroglycerin hochdosiert, Diuretika, falls erforderlich, Katecholamine (z. B. Adrenalin und/oder Dopamin und Dobutamin).

- Maßnahmen bei schweren Intoxikationen (z. B. Suizidversuch):

- bei schwerer Hypotonie und Bradykardie (in der Regel bewusstloser Patient): Atropin 0,5-1 mg i.v., Adrenalin 0,5-1 mg i.v., eventuell Adrenalindauertropf. Die Tropfgeschwindigkeit richtet sich nach der klinischen Wirkung.

- bei zerebralen Krämpfen: Diazepam i.v., Sicherung der Atemwege, notfalls Intubation und kontrollierte Beatmung unter Relaxation (z. B. Pancuronium 2-6 mg)

- bei Kreislaufstillstand durch Asystolie oder Kammerflimmern:

- Basismaßnahmen der kardiopulmonalen Reanimation (ABC-Regel): Atemwege freimachen bzw. Intubation. Beatmen, wenn möglich mit erhöhter Sauerstoffzufuhr. Circulation, d. h. externe Herzmassage (notfalls über mehrere Stunden!).

- Adrenalin 0,5,-1 mg i.v. bzw. 1,5 mg, mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, über Tubus intratracheal. Mehrfache Wiederholung nach klinischer Wirkung.

- Natriumbikarbonat 8,4 %, initial 1ml/kg KG i.v., Wiederholung nach 15 Minuten. Bei Kammerflimmern Defibrillation. Bei Therapieresistenz Wiederholung nach Vorgabe von 5-15 mval Kaliumchloridlösung i.v.

- Infusion unter Zusatz von Katecholaminen (Adrenalin und/oder Dopamin/Dobutamin)

- eventuell Infusion unter Zusatz konzentrierter Natriumchloridlösung (80-100 mval) bis zum Erreichen eines Serumnatriumspiegels von 145-150 mval/l.

- Magenspülung

- Dexamethason 25-50 mg i.v.

- Sorbitlösung 40 % 1 ml/kg KG i.v.

- Schrittmacher

Symptomatische intensivmedizinische Maßnahmen.

Eliminationsversuche mit Hämoperfusion sind wenig wirksam.

Hämodialyse ist infolge hoher Eiweißbindung ( 95 %) und großen Verteilungsvolumens ineffektiv.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiarrhythmikum der Klasse Ic nach Vaughan Williams

ATC-Code: C01B C03

Propafenonhydrochlorid ist ein Antiarrhythmikum mit membranstabilisierender, den Natriumkanal blockierender Wirkung (Klasse Ic nach Vaughan Williams).

Ferner besitzt es eine Beta-Adrenozeptoren-antagonisierende Wirkung (Klasse II nach Vaughan Williams).

Propafenonhydrochlorid vermindert die Anstiegsgeschwindigkeit des Aktionspotentials und führt dadurch zu einer Verlangsamung der Erregungsleitung (negativ dromotrop).

Die Refraktärzeiten in Vorhof, AV-Knoten und in den Kammern werden verlängert.

Bei Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom (WPW-Syndrom) verlängert Propafenonhydrochlorid die Refraktärzeiten der akzessorischen Bahnen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Maximale Plasmakonzentrationen werden nach oraler Gabe von Propafenonhydrochlorid nach 2-3 Stunden erreicht.

Propafenonhydrochlorid unterliegt einer extensiven und durch Absättigung geprägten präsystemischen Biotransformation (CYP2D6 hepatischer First-pass-Metabolismus), wobei die absolute Bioverfügbarkeit von der Dosis und der Art der Dosis abhängt.

Für Propafenonhydrochlorid existieren 2 genetisch bestimmte Metabolisierungsmuster. Bei über 90 % der Patienten wird Propafenonhydrochlorid schnell und „extensiv“ mit einer Eliminationshalbwertszeit von 2-10 Stunden metabolisiert. Diese Patienten metabolisieren Propafenonhydrochlorid zu 2 aktiven Metaboliten: 5-Hydroxypropafenon (Norpropafenon) gebildet über CYP3A4 und CYP1A2. Bei weniger als 10 % der Patienten wird Propafenonhydrochlorid langsamer metabolisiert, da der 5-Hydroxy-Metabolit nicht oder minimal gebildet wird. Die geschätzte Eliminationshalbwertszeit von Propafenonhydrochlorid bei oraler Applikation beträgt 2,8-11 Stunden für „extensiv“ metabolisierende Patienten und ca. 17 Stunden für langsam metabolisierende Patienten. Bei „extensiv“ metabolisierenden Patienten resultiert aufgrund des sättigbaren Hydroxylierungsschrittes (CYP2D6) eine nichtlineare, bei langsam metabolisierenden Patienten eine lineare Pharmakokinetik.

Ein Steady State wird nach 3-4 Tagen erreicht, so dass das empfohlene Dosierungsschema bei oraler Applikation von Propafenonhydrochlorid für alle Patienten gleich ist.

Unter Propafenonhydrochlorid muss mit einem beträchtlichen Ausmaß der individuellen Variabilität der Pharmakokinetik gerechnet werden, die in großen Teilen auf dem hepatischen First-pass-Effekt und der nichtlinearen Pharmakokinetik bei „extensiv“ metabolisierenden Patienten beruht. Die große Variabilität bei den Plasmaspiegeln erfordert bei den Patienten eine sorgfältige Dosistitration mit enger Aufmerksamkeit für Anzeichen einer klinischen und elektrokardiographischen Toxizität.

Therapeutische Plasmakonzentrationen liegen bei 100-1500 ng/ml.

Es wurde nachgewiesen, dass Propafenonhydrochlorid beim Menschen die Plazentaschranke passiert und auch mit der Muttermilch ausgeschieden wird.

Übergang auf den Feten: Ein Fall wurde beschrieben, bei dem die Konzentration von Propafenonhydrochlorid im Nabelschnurblut ca. 30 % derjenigen im mütterlichen Blut betrug.

Ausscheidung über die Muttermilch: Ein Fall wurde beschrieben, bei dem die Konzentration von Propafenonhydrochlorid in der Muttermilch zwischen 4 und 9 % derjenigen im mütterlichen Blut betrug.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Untersuchungen zur subchronischen/chronischen Toxizität kam es bei Affen (ab 2 mg/kg/die), Kaninchen (ab 0,5 mg/kg/die) und Hunden (bei 5 mg/kg/die), nicht aber bei Ratten, nach i.v.-Applikation zu unregelmäßig auftretenden, reversiblen Spermatogenesestörungen. Beim Menschen wurde in Einzelfällen eine reversible Abnahme der Anzahl der Spermatozyten beobachtet.

Propafenonhydrochlorid wurde in mehreren In-vivo-und In-vitro-Tests auf mutagene Wirkungen geprüft. Es ergaben sich keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Propafenonhydrochlorid.

Obwohl Fertilitätsstudien an Ratten keine Hinweise auf Beeinträchtigungen geliefert haben, sind Spermatogenesestörungen bei verschiedenen anderen Tierarten beobachtet worden. Auch beim Menschen ist in Einzelfällen eine reversible Verminderung von Spermatozyten aufgetreten. Embryofetale Toxizität wurde in Ratten und Kaninchen beobachtet, wobei der „no-adverse-effect-level“ für orale Gabe in der sensitiveren Spezies bei 15 mg/kg/Tag lag. Im maternal toxischen Dosisbereich trat eine erhöhte Neuge-borenensterblichkeit auf. Es liegen beim Menschen keine Untersuchungen über mögliche Langzeitfolgen einer prä- oder postnatalen Exposition vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Copovidon

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Filmüberzug

Hypromellose

Macrogol 6000

Natriumdodecylsulfat

Talkum

Farbstoff Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit

20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon. (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Propafenon HEXAL^®150 mg

11106.00.00

Propafenon HEXAL^®300 mg

11106.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

25.07.1994 / 01.07.2004

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Bioverfügbarkeit

Propafenon HEXAL^®150 mg

Eine im Jahr 1988 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie (single dose, Nüchterngabe) an 12 Probanden (7 Frauen und 5 Männer) ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 114,42 ± 61,44 108,58 ± 59,01

maximale Serum-

konzentration

t_max[h] 2,04 ± 0,69 2,00 ± 0,56

Zeitpunkt der maxi-

malen Serumkon-

zentration

AUC_(0-t)[ng/ml+h] 421,85 ± 203,79 420,23 ± 201,90

Flächen unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Mittlere Serumspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Propafenon HEXAL^®300 mg

Eine im Jahr 1992 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 20 gesunden männlichen Probanden (24 - 36 Jahre) ergab nach Mehrfachgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:

Propafenon

Testpräparat Referenzpräparat

C_max2t [ng/ml] 558 ± 252 570 ± 208

maximale Plasma-

konzentration *)

AUC_2t [ng/ml*h] 5870 ± 3017 5657 ± 2460

Flächen unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve (2t)

PTF_2t[%] 212 ± 40 227 ± 56

Peak-Trough-

Fluktuation im Do-

sierungsintervall 2t **)

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

5-OH-Propafenon (Hauptmetabolit)

Testpräparat Referenzpräparat

C_max2t [ng/ml] 128 ± 28 120 ± 23

maximale Plasma-

konzentration im Do-

sierungsintervall 2t *)

AUC_2t[ng/ml*h] 1921 ± 485 1764 ± 319

Fläche unter der Kon-

zentrations-Zeit-Kurve

über 2 Dosierungsin-

tervalle (2t)

PTF_2t[%] 103 ± 39 110 ± 37

Peak-Trough-Fluk-

tuation im Dosie-

rungsintervall 2t **)

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Die Bestimmung der Plasmaspiegel erfolgte am 6. Tag über 2 Dosierungsintervalle (0-12 und 12-24 Stunden) im steady-state, nachdem 5 Tage 2 mal täglich mit Propafenon 300 mg aufgesättigt wurde.

*) Zur Berechnung von Cmax wurde die maximale Plasmakonzentration im 0-24 h-Intervall (2t) herangezogen.

**) PTF wurde berechnet über das 0-24 h-Intervall (2t)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe - im steady-state - im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Propafenon

5-OH-Propafenon