Document: 10.12.2008   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 28.06.2012   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 10.12.2008   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Gebrauchsinformation und Fachinformation

PULMOCIS^®2 mg

Kit für ein radioaktives Arzneimittel

Wirkstoff: Macrosalb

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie sich das Arzneimittel durch Ihren Arzt verabreichen lassen.

Dieses Arzneimittel darf nur durch Ihren Arzt angewendet werden.

Heben Sie bitte die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später

nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben

sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Die Packungsbeilage beinhaltet:

1. Was ist PULMOCISund wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Anwendung vonPULMOCISbeachten?

3. Wie ist PULMOCISanzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie istPULMOCISaufzubewahren?

6. Weitere Informationen

7. Weitere Angaben für Fachkreise

1. WAS IST PULMOCISUND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

PULMOCIS ist ein nuklearmedizinisches Diagnostikum nach Markierung.

PULMOCIS wird nach Markierung mit Natriumpertechnetat (^99mTc) in folgenden Anwendungsgebieten beim Erwachsenen eingesetzt:

Lungenperfusionsszintigraphie

• Diagnostik und Ausschluss der Lungenembolie sowie Verlaufskontrolle nach Lungenembolie.

• Begleitende Untersuchung bei Therapien, welche eine signifikante Verringerung der regionalen Lungenperfusion hervorrufen können, wie präoperative Untersuchung vor Lungen(teil)resektion, präoperative Untersuchung und Verlauf bei Lungentransplantation sowie therapeutisch zur Unterstützung der Strahlentherapieplanung.

• Untersuchung und Verlaufskontrolle bei schweren obstruktiven und restriktiven Lungenerkrankungen.

• Diagnose des intrapulmonalen Rechts-Links-Shunts und Quantifizierung der Shunt-Fraktion.

Perfusionsszintigraphie

Anwendungsgebiete bei Kindern:

• Nachweis und Quantifizierung des Parenchymschadens bei zystischer Lungenfibrose (Mukoviszidose) sowie bei rezidivierenden Bronchitiden bzw. Pneumonien und Verdacht auf Bronchiektasien.

• Evaluierung der Lungenperfusion vor und nach Operation kongenitaler Herzvitien oder Herzgefäßanomalien und Rechts-Links-Shunts.

• Diagnostik und Ausschluss der Lungenembolie sowie Verlaufskontrolle nach Lungenembolie.

PULMOCIS darf nicht angewendet werden

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von PULMOCISist erforderlich

bei der Verabreichung von Technetium (^99mTc)-Macrosalb-Suspension an Patienten mit schwerer obstruktiver Lungenerkrankung, schwerer pulmonaler Hypertonie, respiratorischer Insuffizienz und möglichem oder bekanntem kardialen Rechts-Links-Shunt. Zur Minimierung der Mikroembolie-Gefahr im Hirn- und Nierenkreislauf sollten hier die Technetium (^99mTc)­-Macrosalb-Aggregate durch langsame intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Anzahl der Partikel ist so niedrig wie möglich zu halten. Bei Erwachsenen kann die Anzahl der Partikel auf 100 000 bis 200 000 Partikel reduziert werden, ohne dass die Bildqualität beim Nachweis von Perfusionsdefekten hierunter leidet. Eine inhomogene Aktivitätsverteilung kann auftreten, wenn die Anzahl der Partikel auf unter 100 000 beim Erwachsenen reduziert wird. Wenn Hinweise auf die oben genannten Erkrankungen bestehen, darf die Anwendung von PULMOCIS nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten nuklearmedizinischen Kontrollbereichen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Die Entgegennahme, Lagerung, Anwendung sowie der Transport und die Entsorgung unterliegen den gesetzlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörde.

Bei jedem Patienten ist eine sorgfältige Abwägung zwischen dem zu erwartenden diagnostischen Nutzen und dem mit der Strahlenexposition verbundenen Risiko vorzunehmen. Um die Strahlenexposition so gering wie möglich zu halten, sollte die Aktivität nicht höher bemessen werden als für den Erhalt der diagnostischen Information erforderlich ist.

Um die Bildung größerer Aggregate zu vermeiden, ist sicherzustellen, dass nur homogen suspendierte Macrosalb-Aggregate injiziert werden. Deswegen sollte die Spritze unmittelbar vor der Injektion vorsichtig geschwenkt werden. Aus dem gleichen Grund sollte niemals Blut in die Spritze aufgezogen werden und es sollte nach Möglichkeit nicht über einen zentral liegenden venösen Zugang injiziert werden, da dies eine unzureichende Durchmischung der Aktivität in der Pulmonalarterie zur Folge haben kann.

Um die Stabilität des radioaktiv markierten Arzneimittels nicht zu beeinträchtigen, dürfen Technetium (^99mTc)-Macrosalb-Aggregate nicht mit anderen Arzneimitteln oder Komponenten gemischt oder zusammen verabreicht werden.

Die virale Sicherheit des Humanserumalbumins wird gewährleistet durch:

- Kontrollen bei der Auswahl von Blutspenden durch ärztliche Befragung jedes Blutspenders und Untersuchungen jeder Blutspende, um die Anwesenheit der drei wichtigsten pathologischen Viren auszuschließen: HIV, HCV, HBV.

- Albumin-Herstellungsverfahren, wobei die Viren eliminiert und/oder inaktiviert werden.

Wenn Arzneimittel aus humanem Blut oder Plasma hergestellt werden, werden bestimmte Maßnahmen getroffen, um einer Infektionsübertragung auf den Patienten vorzubeugen. Diese beinhalten eine sorgfältige Auswahl der Blut- und Plasma-Spender, um sicherzustellen, dass Risiko-Personen, die möglicherweise Infektionsträger sind, ausgeschlossen werden, und die Prüfung jeder Spende und jedes Plasma-Pools auf Hinweise hinsichtlich Viren/Infektionen. Hersteller dieser Produkte schließen Maßnahmen bei der Verarbeitung von Blut oder Plasma ein, die Viren inaktivieren oder entfernen können. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit einer Übertragung von infektiösen Krankheitserregen nicht vollständig ausgeschlossen werden, wenn aus Blut oder Plasma hergestellte Arzneimittel appliziert werden. Dies betrifft genauso jeden unbekannten oder neu entstehenden Virus oder andere Arten von Infektionen.

Das Produkt wird ausschließlich aus in Frankreich, Schweiz und Deutschland gesammelten Humanalbumin-Chargen hergestellt, die auf Hepatitis B‑Oberflächenantigene (HBsAg), Antikörper gegen den Humanimmundefekt‑Virus (anti‑HIV1/HIV2; anti-HTLV1/HTLV2) und Antikörper gegen den Hepatitis C‑Virus (anti‑HCV) untersucht und für negativ befunden wurden.

Es existieren keine Berichte von Virus-Infektionen mit Albumin, das nach den Spezifikationen der europäischen Pharmacopoeia durch etablierte Prozesse hergestellt wurde.

Immer wenn eine Dosis von PULMOCIS angewendet wird, werden der Name und die Chargennummer des Produktes erfasst, um einen Nachweis über die verwendeten Chargen zu erhalten.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen ist der zu erwartende diagnostische Nutzen besonders sorgfältig gegen das in dieser Altersgruppe erhöhte Risiko der Strahlenbelastung abzuwägen.

Der Arzt muss berücksichtigen, dass die effektive Dosis pro MBq bei Kindern höher ist als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 3.Wie ist PULMOCIS anzuwenden?und Abschnitt 7. Weitere Angaben für Fachkreise).

Bei Anwendung von PULMOCIS mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden bzw. vor kurzem angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bei Patienten, die eine intravenöse Therapie mit Magnesiumsulfat erhalten, können nach Anwendung von Technetium (^99mTc)-Albumin-Makroaggregaten größere Aggregat-Komplexe gebildet werden und in die Lunge gelangen.

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Falls es erforderlich ist, einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel zu verabreichen, ist festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Grundsätzlich muss von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, wenn die Menstruation ausgeblieben ist. Im Zweifelsfall sollte die Strahlenexposition auf das für die benötigte klinische Information unumgängliche Mindestmaß verringert werden. Es sollten immer alternative Untersuchungsmethoden in Betracht gezogen werden, die keine ionisierende Strahlung beinhalten. Untersuchungen mit Radionukliden bei schwangeren Frauen beinhalten auch eine Strahlenbelastung für den Fetus.

Natriumpertechnetat (^99mTc) ist plazentagängig. Natriumpertechnetat (^99mTc) oder mit Natriumpertechnetat (^99mTc) markierte Arzneimittel dürfen daher während einer Schwangerschaft nur angewendet werden bei vitaler Indikation und wenn der zu erwartende Nutzen das Risiko für Mutter und Kind übersteigt.

Stillzeit

Technetium (^99mTc) wird mit der Muttermilch ausgeschieden. Vor der Anwendung eines radioaktiven Arzneimittels bei einer stillenden Mutter sollte geprüft werden, ob die Untersuchung nicht auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillzeit verschoben werden kann und ob im Hinblick auf die Aktivitätsausscheidung in die Muttermilch das geeignetste Radiopharmakon ausgewählt wurde.

Wird die Verabreichung als unerlässlich beurteilt, muss eine stillende Mutter angewiesen werden, das Stillen 12 Stunden lang zu unterbrechen und die abgepumpte Muttermilch zu verwerfen.

Andere Untersuchungsmethoden, bei denen keine ionisierenden Strahlen angewendet werden, sollten in Erwägung gezogen werden.

Fragen Sie vor der Anwendung aller Arzneimittel Ihren Arzt um Rat.

Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Gefahren für die Umwelt

Radioaktive Arzneimittel dürfen vom Anwender nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Berücksichtigung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen vorbereitet und angewendet werden. Aseptisches Arbeiten ist nach den Richtlinien für eine gute pharmazeutische Herstellungspraxis erforderlich.

Mit radioaktiven Arzneimitteln behandelte Patienten stellen einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund der äußeren Strahlenexposition oder Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrechen usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu beachten. Eine Kontamination durch die vom Patienten ausgeschiedene Radioaktivität ist zu vermeiden.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

3. WIE IST PULMOCIS ANZUWENDEN?

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene, intravenös verabreichte Aktivität liegt bei Erwachsenen zwischen 40 und 150 MBq, im Mittel 100 MBq, für die planare Lungenperfusionsszintigraphie und bis zu 200 MBq für die SPECT Lungenperfusionsszintigraphie. Die durchschnittlich empfohlene Partikelzahl sollte beim Erwachsenen im Bereich zwischen 100 000 und 300 000 liegen. Die maximale Partikelzahl von 700 000 pro Anwendung darf nicht überschritten werden. Die minimale Anzahl der Partikel pro verabreichter Dosis sollte bei 100 000 liegen, um eine optimale Bildqualität zu erhalten. Bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, pulmonaler Hypertonie und begleitender respiratorischer Insuffizienz oder bei Patienten mit Rechts-Links-Shunt, ist die Anzahl der Partikel auf 100 000 – 200 000 zu reduzieren.

Kinder und Jugendliche

Für die Untersuchung ist bei Neugeborenen die Anzahl der Partikel auf maximal 50 000 und bei 1-jährigen Kindern auf maximal 150 000 zu beschränken.

Bei Vorliegen eines Rechts-Links-Shunts sollte die Anzahl der Partikel bei Neugeborenen auf 1 000 – 5 000, bei 1-jährigen Kindern auf 5 000 - 15 000, bei 5- bis 10-jährigen Kindern auf 20 000 – 30 000 und bei 15-jährigen Kindern auf 20 000 – 70 000 beschränkt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen wird entsprechend den Empfehlungen der „Paediatric and Dosimetry Committees“ der EANM die anzuwendende Aktivität mit folgender Formel und einem Faktor entsprechend dem Körpergewicht des Kindes oder Jugendlichen (siehe Tabelle 1) ermittelt:

Zu injizierende Radioaktivität [MBq] = 5,6 MBq x Faktor (Tabelle 1)

Tabelle 1

3 kg 3 kg	=	1 *)	22 kg	=	5,29	42 kg	=	9,14
4 kg	=	1,14 *)	24 kg	=	5,71	44 kg	=	9,57
6 kg	=	1,71 *)	26 kg	=	6,14	46 kg	=	10,00
8 kg	=	2,14	28 kg	=	6,43	48 kg	=	10,29
10 kg	=	2,71	30 kg	=	6,86	50 kg	=	10,71
12 kg	=	3,14	32 kg	=	7,29	52-54 kg	=	11,29
14 kg	=	3,57	34 kg	=	7,72	56-58 kg	=	12,00
16 kg	=	4,00	36 kg	=	8,00	60-62 kg	=	12,71
18 kg	=	4,43	38 kg	=	8,43	64-66 kg	=	13,43
20 kg	=	4,86	40 kg	=	8,86	68 kg	=	14,00

*) Falls nach dieser Berechnung die zu injizierende Radioaktivität < 10 MBq beträgt, sollte die empfohlene Mindestaktivität von 10 MBq verabreicht werden, um Aufnahmen von ausreichender Qualität zu erzielen.

Art und Dauer der Anwendung

Intravenöse Anwendung nach Radiomarkierung.

Aus dem radiomarkierten Ansatz PULMOCIS dürfen maximal 10 Patientendosen entnommen werden.

Eine Schilddrüsenblockade vor Applikation der Technetium (^99mTc)-Macrosalb-Injektionssuspension kann helfen, die Strahlenbelastung der Schilddrüse zu verringern, indem die Aufnahme des durch Metabolisierung in geringen Mengen entstehenden Technetiumpertechnetat (^99mTc) in diesem Organ reduziert wird.

Der Inhalt der Spritze muss vor der Injektion nochmals vorsichtig geschwenkt werden, um eine gleichmäßige Verteilung der Partikel zu erhalten. Es sollte eine dünne Kanüle verwendet werden, um vorhandene Aggregatkomplexe aufzulösen.

Nachdem der Patient gehustet und mehrfach tief durchgeatmet hat, wird das Arzneimittel langsam während 3 bis 5 respiratorischer Zyklen bzw. über mindestens 30 Sekunden intravenös injiziert, nach Möglichkeit aber nicht über einen liegenden Venenkatheter. Hierbei ist streng darauf zu achten, dass das radioaktive Arzneimittel nicht in das umgebende Gewebe gelangt und kein Blut aspiriert wird, da sonst die Gefahr besteht, dass sich größere Aggregatkomplexe bilden. Der Patient soll während der Injektion auf dem Rücken liegen oder bei Patienten mit Orthopnoe so dicht wie möglich an diese Position herankommen. Die Lungenuntersuchung kann sofort nach der Injektion beginnen.

Die intravenöse Injektion erfolgt nach offizieller Empfehlung in Rückenlage, wodurch die kraniokaudale Differenz ausgeglichen wird. Andererseits gibt es Quellen, die anraten, die Injektion in der gleichen Position vorzunehmen, in der auch die Inhalation von radioaktivem Edelgas oder von Aerosolen erfolgte, d.h. vorzugsweise im Sitzen, wobei diese Position mindestens 5 Minuten vorher eingenommen werden soll. Hierdurch wird bei zeitversetzter Untersuchung von Ventilation und Perfusion und infolge der besseren Belüftung der Lungen im Sitzen der Gefahr von falsch positiven Befunden vorgebeugt.

Wenn bei Ihnen eine größere Menge PULMOCIS angewendet wurde, als vorgesehen

Bei Überdosierung der Partikelzahl kann es zu einer hämodynamisch wirksamen Gefäßblockade kommen. Bei ausgeprägten Veränderungen von Atmung, Puls und Blutdruck sind Atmung und Kreislauf stabilisierende Maßnahmen zu ergreifen.

Bei Überdosierung der Radioaktivität wird Ihr Arzt die erforderliche Behandlung einleiten, um die verabreichte Strahlendosis, die durch freies Technetium (^99mTc) bedingt ist, so weit wie möglich zu reduzieren. Ihr Arzt wird Sie bitten, viel zu trinken und die Blase häufig zu entleeren. Dies entspricht dem üblichen Vorgehen bei der Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann PULMOCIS Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig:       mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:              1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:      1 bis 10 Behandelte von 1000

Selten:              1 bis 10 Behandelte von 10 000

Sehr selten:       weniger als 1 Behandelter von 10 000

Nicht bekannt:    Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Gesichtsrötung und Schwitzen sowie Beeinträchtigungen der Herz-Kreislauf-Funktion wie Veränderungen von Atmung, Puls, Blutdruck und Kollaps.

Diese Reaktionen können auch mit Verzögerung auftreten.

Lokale allergische Reaktionen an der Injektionsstelle wurden beobachtet.

Treten Symptome wie Rötung, Juckreiz, Niesen, Husten, Schwitzen oder Frieren, Luftnot, Übelkeit, Erbrechen, Ödeme, Urtikaria oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen während der Injektion auf, ist die Zufuhr des Arzneimittels sofort zu unterbrechen. Eine Notfallausrüstung einschließlich der für eine Behandlung erforderlichen Medikamente muss bereit gestellt sein.

Bösartige Neubildungen

Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen verursachen. Da die meisten nuklearmedizinischen Untersuchungen mit niedrigen effektiven Strahlendosen von weniger als 20 mSv durchgeführt werden, sind diese Effekte mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten. Die effektive Strahlendosis liegt bei Gabe der maximalen empfohlenen Aktivität dieses Arzneimittels bei 2,2 mSv.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

5. WIE IST PULMOCIS AUFZUBEWAHREN?

Dauer der Haltbarkeit

12 Monate.

Das Arzneimittel darf nach dem auf der Außenverpackung und jeder Durchstechflasche nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Aufbewahrungsbedingungen

Das Kit und das markierte Produkt im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die Lagerung muss in Übereinstimmung mit den nationalen Bestimmungen für radioaktives Material erfolgen.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Das mit (^99mTc)-radiomarkierte Produkt ist bis zu 8 Stunden nach Markierung haltbar.

Angaben zur Entsorgung

Sämtliche nicht verbrauchte Reste des radiomarkierten Produktes oder Abfälle müssen in Übereinstimmung mit den geltenden nationalen und internationalen Vorschriften entsorgt werden.

6. WEITERE INFORMATIONEN

Was PULMOCIS enthält

Der Wirkstoff ist: Macrosalb.

1 Durchstechflasche enthält 2 mg Macrosalb.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Zinn(II)-chlorid-Dihydrat, Albumin vom Menschen, Natriumchlorid und Natriumcaprylat (Ph. Eur.).

Das sterile, pyrogenfreie gefriergetrocknete Produkt unter Stickstoffatmosphäre enthält keine antimikrobiellen Konservierungsmittel.

Wie PULMOCIS aussieht und Inhalt der Packung

PULMOCIS ist ein gefriergetrocknetes, weißes Pulver.

Nach Rekonstitution mit einer geeigneten Natriumpertechnetat (^99mTc)-Lösung erhält man eine weiße, homogene Suspension.

Das Produkt wird nach Markierung durch eine geeignete Natriumpertechnetat (^99mTc)-Lösung verwendet. Durch die Markierung entsteht eine Technetium (^99mTc)-Macrosalb-Injektionssuspension mit folgender Partikelgrößenverteilung:

Die Anzahl der Partikel pro Durchstechflasche liegt zwischen 2 und 4 Millionen. Nicht mehr als 10 Partikel haben eine Maximalgröße von über 100 µm. Keines der Partikel ist größer als 150 µm (die Partikelgröße wird durch Lichtmikroskopie festgestellt).

Durchstechflasche aus farblosem Glas nach Ph. Eur. Typ I mit Gummistopfen aus Chlorbutyl-Kautschuk.

PULMOCIS ist in Packungen mit 5 Durchstechflaschen zu je 18,1 mg Pulver erhältlich.

Die zur Markierung benötigte Natriumpertechnetat (^99mTc)-Lösung ist nicht Bestandteil des Kits.

Pharmazeutischer Unternehmer

CIS bio GmbH

Member of IBA group

Alt-Moabit 91d

D-10559 Berlin

Tel. 01804 247 246

Fax 01804 247 329

Hersteller

CIS bio international

Member of IBA group

B.P. 32

F-91192 GIF SUR YVETTE CEDEX

FRANKREICH

7. WEITERE ANGABEN FÜR FACHKREISE

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nuklearmedizinisches Diagnostikum zur Lungendiagnostik
ATC-Code: V09E B 01

Technetium (^99mTc)-Macrosalb-Aggregate haben bei Anwendung innerhalb der empfohlenen Dosierungen keine pharmakodynamischen Wirkungen.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Injektion von Technetium (^99mTc)-Macrosalb-Aggregaten kommt es zu einem zeitlich begrenzten Verschluss von Lungenkapillaren und Arteriolen, welcher proportional der momentanen regionalen Lungendurchblutung ist.

Das Prinzip der Perfusions-Szintigraphie ist die Kapillarblockade. Nach intravenöser Injektion werden mehr als 95 % der Macrosalb-Aggregate bei der ersten Lungenpassage in den Arteriolen und Kapillaren der Lunge zurückgehalten. Der Durchmesser der Makroaggregate liegt für 60 % zwischen 30 und 50 µm, wobei kein Partikel größer als 150 µm ist. In Abhängigkeit von der Partikelgrößenverteilung wird etwa jede 1 000 000. Kapillare (Durchmesser < 20 µm) bzw. jede 1 000. Arteriole (Durchmesser > 20 µm) vorübergehend verschlossen. Das Ausmaß der regionalen Mikroembolisierung ist dabei direkt proportional der momentanen regionalen Lungenperfusion. Hämodynamische Veränderungen stehen in direktem Zusammenhang mit der Partikelgröße der Technetium(^99mTc) -Macrosalb-Aggregate.

Die Eliminierung der Makroaggregat-Partikel aus der Lunge erfolgt durch mechanische Fragmentierung durch die systolisch-diastolischen Druckimpulse innerhalb der Kapillare und enzymatischen Abbau mit anschließender Phagozytose durch die Makrophagen des Retikuloendothelialen Systems. Im Rahmen der Elimination kommt es zu einer Aktivitätsanreicherung in der Leber und den Nieren. Die Leberanreicherung ist hoch variabel; steigt mit der Zeit an und kann etwa 25 % erreichen. Hinsichtlich der Elimination aus der Lunge bestehen große interindividuelle Unterschiede. Die Partikel werden aus der Lunge mit einer mittleren biologischen Halbwertzeit von ca. 7 - 20 Stunden eliminiert. 30 - 45 % der injizierten Radioaktivität werden innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden.

Liegt ein Rechts-Links-Shunt vor, gelangt ein Teil der Makroaggregate in den großen Kreislauf und wird dort im Kapillarbett abgefangen. In diesem Falle ist beispielsweise eine zerebrale oder renale Mikroembolisierung möglich.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Es besteht eine Korrelation zwischen der Größe der Macrosalb-Aggregate und ihren toxischen Wirkungen.

Der für die Toxizität verantwortliche pathophysiologische Mechanismus zeigt sich durch den Anstieg des Lungenblutdrucks. Bei Partikeln mit einem Durchmesser von 10 bis 50 µm treten die ersten Toxizitätsanzeichen in der Lunge bei Hunden (z. B. Tachypnoe) nach der Injektion von 20 bis 25 mg pro kg Körpergewicht auf.

Ein starker Anstieg des Lungenblutdrucks ist festzustellen, wenn 20 mg Macrosalb-Aggregate mit einer Größe von weniger als 80 µm injiziert werden, während bei 40 mg Macrosalb‑Partikeln unter 35 µm keine signifikanten Blutdruckveränderungen zu verzeichnen sind.

Bei einer Macrosalb-Suspension bis zu einem Durchmesser von 150 µm treten unter 10 mg/kg keine Blutdruckveränderungen auf, während bei Suspensionen mit größerem Durchmesser (bis zu 300 µm) typische Blutdruckveränderungen in der Lungenarterie auftreten, wenn die Dosen 5 mg/kg übersteigen.

Die bei Hunden durchgeführten Mehrfachdosis-Toxizitätsuntersuchungen zeigen keine nachweisbaren Veränderungen des Allgemeinverhaltens der Tiere.

Pathologische Veränderungen der wichtigsten Organe wurden nicht festgestellt.

Die Literatur enthält keine Hinweise auf teratogene, mutagene oder karzinogene Wirkungen des unmarkierten Produkts.

ZULASSUNGSNUMMER

6812034.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

14. Dezember 2005

STAND DER INFORMATION

Dezember 2008

DOSIMETRIE

Strahlenexposition

Technetium (^99mTc) zerfällt unter Emission von Gamma‑Strahlung mit einer Energie von 140 keV und einer Halbwertszeit von 6 Stunden zu Technetium (⁹⁹Tc), das als nahezu stabil betrachtet werden kann.

Die Daten zur Strahlenexposition stammen aus der Publikation ICRP 80, (Halbwertszeit ^99mTc 6,02 h).

Tabelle 2

Organ	Absorbierte Dosis Technetium (99mTc)-Macrosalb-Aggregate pro applizierte Aktivität (mGy/MBq)
	Erwachsener	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren	0,0068	0,0088	0,013	0,019	0,031
Blase	0,0087	0,011	0,014	0,016	0,030
Knochenoberfläche	0,0051	0,0064	0,0091	0,014	0,026
Gehirn	0,00092	0,0012	0,0020	0,0032	0,0055
Brustdrüse	0,0050	0,0056	0,0099	0,014	0,02
Gallenblase	0,0056	0,0070	0,010	0,016	0,024
Magen-Darm-Trakt
Magen	0,0037	0,0052	0,0080	0,012	0,020
Dünndarm	0,0020	0,0026	0,0043	0,0068	0,012
Dickdarm	0,0019	0,0026	0,0043	0,0069	0,012
oberer Dickdarm	0,0022	0,0029	0,0050	0,0083	0,014
unterer Dickdarm	0,0016	0,0021	0,0033	0,0050	0,0095
Herz	0,0096	0,013	0,018	0,025	0,038
Nieren	0,0037	0,0048	0,0072	0,011	0,018
Leber	0,016	0,021	0,030	0,042	0,074
Lunge	0,066	0,097	0,13	0,20	0,39
Muskeln	0,0028	0,0037	0,0052	0,0077	0,014
Speiseröhre	0,0061	0,0077	0,011	0,015	0,022
Ovarien	0,0018	0,0023	0,0035	0,0054	0,010
Pankreas	0,0056	0,0075	0,011	0,017	0,029
Rotes Knochenmark	0,0032	0,0038	0,0053	0,0072	0,012
Haut	0,0015	0,0017	0,0027	0,0043	0,0078
Milz	0,0041	0,0055	0,0083	0,013	0,022
Testes	0,0011	0,0014	0,0022	0,0033	0,0062
Thymus	0,0061	0,0077	0,011	0,015	0,022
Schilddrüse	0,0025	0,0033	0,0057	0,0090	0,016
Uterus	0,0022	0,0028	0,0042	0,0060	0,011
Sonstige Gewebe	0,0028	0,0036	0,0050	0,0074	0,013
Effektive Dosis pro verabreichter Aktivität (mSv/MBq)	0,011	0,016	0,023	0,034	0,063

Die effektive Dosis beträgt beim Erwachsenen bei einer verabreichten Aktivität von 150 MBq (maximale empfohlene Dosis für die planare Szintigraphie) ca. 1,7 mSv und 2,2 mSv für 200 MBq (maximal empfohlene Dosis für die SPECT-Szintigraphie).

Die absorbierte Dosis im Zielorgan Lunge beträgt bei einer verabreichten Aktivität von 150 MBq dabei ca. 10 mGy und in den kritischen Organen Nebenniere, Blasenwand, Leber, Pankreas und Milz 1,0, 1,3, 2,4, 0,8 und 0,6 mGy.

Für eine verabreichte Dosis von 200 MBq beträgt die verabreichte Dosis im Zielorgan Lunge ca. 13 mGy und in den kritischen Organen Nebenniere, Blasenwand, Leber, Pankreas und Milz: 1,4, 1,7, 3,2, 1,1 und 0,8 mGy.

ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

Herstellungsverfahren

Die üblichen Vorsichtsmaßnahmen bezüglich Sterilität und Strahlenschutz sind einzuhalten.

Eine Durchstechflasche aus dem Kit nehmen und in eine geeignete Bleiabschirmung stellen.

Mit einer hypodermischen Spritze durch den Gummistopfen hindurch 3 bis 10 ml der sterilen und pyrogenfreien Natriumpertechnetat (^99mTc)-Lösung zusetzen, wobei die Radioaktivität in Abhängigkeit vom Volumen zwischen 400 und maximal 3 700 MBq liegt. Dieser Bereich ist für eine durchschnittliche Makroaggregatzahl von 3 Millionen pro Durchstechflasche angegeben und berücksichtigt, dass der letzte Patient die Injektion 8 Stunden nach Markierung erhält.

Die Natriumpertechnetat (^99mTc)-Lösung sollte den Spezifikationen des Europäischen Arzneibuchs entsprechen.

Keine Belüftungsnadeln verwenden, da der Inhalt unter Stickstoffatmosphäre steht. Nach Zusatz der Natriumpertechnetat (^99mTc)-Lösung, ein entsprechendes Volumen Stickstoff entnehmen, ohne die Nadel zu entfernen, um einen Überdruck in der Durchstechflasche zu vermeiden.

Ca. 2 Minuten schütteln (dabei Schaumbildung vermeiden) und vor der Verwendung 15 Minuten stehen lassen.

Die Durchstechflasche sollte vor jeder Entnahme geschüttelt werden, um die Suspension zu homogenisieren.

Die Spritze sollte unmittelbar vor der Injektion vorsichtig geschwenkt werden, um das Injektat zu homogenisieren.

Vor dem Gebrauch sollten die Homogenität der Suspension nach der Zubereitung, der pH-Wert und die Radioaktivität überprüft werden.

Die Durchstechflasche sollte nie geöffnet und immer innerhalb der Bleiabschirmung aufbewahrt werden. Die Suspension sollte mit einer sterilen, bleiabgeschirmten Spritze aseptisch durch den Stopfen hindurch entnommen werden.

Bestimmung von Volumen und Aktivität des Pertechnetats in Verbindung mit der Anzahl der Macrosalb-Partikel pro Dosis

Bei der Bestimmung des Volumens und der Radioaktivität des für die Rekonstitution des Kits verwendeten Pertechnetats, für eine gegebene zu injizierende Aktivität, muss die Zahl der Macrosalb-Partikel pro Dosis (siehe Abschnitt 3. Wie ist PULMOCIS anzuwenden?)beachtet werden.

Vorsicht: Das Pertechnetat-Volumen und die Aktivität in den nachfolgenden Tabellen wurde für eine Situation in der keine nennenswerte Verzögerung (weniger als eine Stunde) zwischen Markierung und Verabreichung besteht, berechnet. Eine Korrektur für den radioaktiven Zerfall sollte berücksichtigt werden, wenn längere Verzögerungen erwartet werden.

Die in den folgenden Tabellen angegebenen Zahlen wurden mit einem Mittelwert von 3 Millionen Macrosalb‑Partikeln pro Durchstechflasche errechnet.

Markierungsvolumen =

Die Tabellen 3 und 4 zeigen für PULMOCIS-Zubereitungen, die mit Volumina im Bereich von 3,0 bis 10 ml rekonstituiert wurden, die Anzahl der enthaltenen Macrosalb-Partikel für Injektionsvolumina von 0,5, 0,8 und 1 ml.

- Die der Durchstechflasche zur Markierung zugesetzte Radioaktivität wird, in Abhängigkeit von der injizierten Radioaktivität und den vorher festgelegten Parametern, mit folgender Formel bestimmt:

Radioaktivität zur Markierung = 

Tabelle 5 stellt die Radioaktivitätsmenge dar, die für die PULMOCIS-Markierung verwendet wird. Es sind Berechnungsbeispiele für zu injizierende Radioaktivitäten von 40, 80, 150 oder 200 MBq angegeben (Tabelle 5).

Die Zerfallzeiten des Technetium (^99mTc) gehen aus Tabelle 6 hervor. Sie beinhaltet den Prozentsatz der verbleibenden Radioaktivität zu ausgewählten Zeitpunkten nach Markierung. Der Anteil der verbleibenden Aktivität errechnet sich durch Division der Tabellenwerte durch 100.

Tabelle 3

Bestimmung des Markierungsvolumens aus dem Volumen und der Anzahl der zu injizierenden Macrosalb-Partikel und ausgehend davon, dass eine Durchstechflasche 3 Millionen Macrosalb-Partikel enthält

Anzahl der pro Dosis zu injizierenden Macrosalb-Partikel		Zu injizierendes Volumen (ml)
	0,5		0,8	1,0
600 000 500 000 480 000 428 000 400 000 375 000 343 000 330 000 300 000 267 000 250 000 240 000 215 000 188 000 167 000 150 000	2,5 3,0 3,1 3,5 3,8 4,0 4,4 4,5 5,0 5,6 6,0 6,3 7,0 8,0 9,0 10,0		4,0 4,8 5,0 5,6 6,0 6,4 7,0 7,3 8,0 9,0 9,6 10,0	5,0 6,0 6,3 7,0 7,5 8,0 8,7 9,0 10,0

Farbcode:

Anzahl zu injizierende Macrosalb-Partikel/Dosis

Markierungsvolumen (ml)

zu injizierendes Volumen (ml)

Tabelle 4

Bestimmung der Anzahl der injizierten Macrosalb-Partikel in Abhängigkeit vom Markierungsvolumen der Durchstechflasche und vom zu injizierenden Volumen, ausgehend davon, dass eine Durchstechflasche 3 Millionen Macrosalb-Partikel enthält

Markierungsvolumen (ml)	Zu injizierendes Volumen (ml)
	0,5	0,8	1,0
3,0	500 000
4,0	375 000	600 000
5,0	300 000	480 000	600 000
6,0	250 000	400 000	500 000
7,0	215 000	343 000	428 000
8,0	188 000	300 000	375 000
9,0	167 000	267 000	330 000
10,0	150 000	240 000	300 000

Hinweis: Wenn die Zubereitung nicht unmittelbar nach Markierung angewendet wird, errechnet sich die Anzahl der zu injizierenden Macrosalb-Partikel durch Division des Wertes aus Tabelle 4, durch den Wert des Anteils der verbleibenden Radioaktivität, der Tabelle 6 entnommen werden kann.

Farbcode:

	Anzahl der zu injizierenden Macrosalb-Partikel/Dosis
	Markierungsvolumen (ml)
	Zu injizierendes Volumen (ml)

Tabelle 5

Bestimmung der der Durchstechflasche hinzu zu fügenden Radioaktivität in Abhängigkeit vom Markierungsvolumen, vom zu injizierenden Volumen und von der zu injizierenden Radioaktivität, ausgehend davon, dass eine Durchstechflasche 3 Millionen Macrosalb-Partikel enthält.

Hinweis: Wenn die Zubereitung nicht unmittelbar nach Markierung angewendet wird, errechnet sich die Anzahl der zu injizierenden Macrosalb-Partikel durch Division des Wertes aus Tabelle 4, durch den Wert des Anteils der verbleibenden Radioaktivität, der Tabelle 6 entnommen werden kann

Farbcode:

	Gesamtaktivität (MBq)			Markierungsvolumen (ml)
	Zu injizierendes Volumen (ml)

Korrekturen für den radioaktiven Zerfall sollten vorgenommen werden, wenn eine Verzögerung zwischen Markierung und Injektion besteht (siehe Zerfallstabelle für Technetium (^99mTc)– Tabelle 6).

Tabelle 6

99mTc (Halbwertszeit : 6,02 Stunden) Zerfallstabelle
Std. min %		Std. min %		Std. min %		Std. min %		Std. min %			Std. min %
0 05	99,05	2 05	78,67	4 05	62,49	6 05	49,64		8 05	39,43		10 05	31,32
0 10	98,10	2 10	77,92	4 10	61,89	6 10	49,16		8 10	39,05		10 10	31,02
0 15	97,16	2 15	77,18	4 15	61,30	6 15	48,69		8 15	38,68		10 15	30,72
0 20	96,23	2 20	76,44	4 20	60,72	6 20	48,23		8 20	38,61		10 20	30,43
0 25	95,32	2 25	75,71	4 25	60,14	6 25	47,77		8 25	37,94		10 25	30,14
0 30	94,41	2 30	74,99	4 30	59,56	6 30	47,31		8 30	37,58		10 30	29,85
0 35	93,50	2 35	74,27	4 35	58,99	6 35	46,86		8 35	37,22		10 35	29,57
0 40	92,61	2 40	73,56	4 40	58,43	6 40	46,41		8 40	36,87		10 40	29,28
0 45	91;73	2 45	72,86	4 45	57,87	6 45	45,97		8 45	36,51		10 45	29,00
0 50	90,85	2 50	72,16	4 50	57,32	6 50	45,53		8 50	36,17		10 50	28,73
0 55	89,98	2 55	71,47	4 55	56,77	6 55	45,10		8 55	35,82		10 55	28,45
1 00	89,12	3 00	70,79	5 00	56,23	7 00	44,66		9 00	35,48		11 00	28,18
1 05	88,27	3 05	70,12	5 05	55,69	7 05	44,24		9 05	35,14		11 05	27,91
1 10	87,43	3 10	69,45	5 10	55,16	7 10	43,82		9 10	34,80		11 10	27,64
1 15	86,60	3 15	68,78	5 15	54,64	7 15	43,40		9 15	34,47		11 15	27,38
1 20	85,77	3 20	68,13	5 20	54,11	7 20	42,98		9 20	34,14		11 20	27,12
1 25	84,95	3 25	67,48	5 25	53,60	7 25	42,57		9 25	33,82		11 25	26,86
1 30	84,14	3 30	66,83	5 30	53,09	7 30	42,17		9 30	33,49		11 30	26,60
1 35	83,33	3 35	66,19	5 35	52,58	7 35	41,76		9 35	33,17		11 35	26,35
1 40	82,54	3 40	65,56	5 40	52,08	7 40	41,36		9 40	32,86		11 40	26,10
1 45	81,75	3 45	64,94	5 45	51,58	7 45	40,97		9 45	32,54		11 45	25,85
1 50	80,97	3 50	64,32	5 50	51,09	7 50	40,58		9 50	32,23		11 50	25,60
1 55	80,20	3 55	63,70	5 55	50,60	7 55	40,19		9 55	31,92		11 55	25,36
2 00	79,43	4 00	63,09	6 00	50,12	8 00	39,81		10 00	31,62		12 00	25,12

Qualitätskontrolle

Die Markierungsqualität (radiochemische Reinheit) kann nach folgendem Verfahren überprüft werden:

Methode

Nicht filtrierbare Radioaktivität.

Material und Methode

1. Polycarbon-Membranfilter mit einem Durchmesser von 13 mm bis 25 mm, einer Dicke von 10 µm, mit runden Poren mit einem Durchmesser von 3 µm.

2. 0,9%ige Natriumchloridlösung

3. Sonstiges Material: Spritzen, Nadeln, 15 ml Glasflaschen, geeignetes Zählgerät.

Durchführung

1. Die Membran in eine geeignete Haltevorrichtung einsetzen.

2. 1 ml der Injektionssuspension auf die Membran geben, filtern und in einem Fläschchen (A) auffangen.

3. Die Membran mit 2 ml der 0,9%igen Natriumchloridlösung spülen und im Fläschchen (A) auffangen.

4. Die Radioaktivität des Filters (X) und die Radioaktivität des Fläschchens A (Y) mit einem geeigneten Detektor messen.

5. Berechnungen:

Den Prozentsatz der Technetium (^99mTc)-Macrosalb-Aggregate wie folgt berechnen:

Die auf der Membran verbleibende Radioaktivität sollte mindestens 90 % der Gesamtradioaktivität der Injektionssuspension betragen.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.