Document: 08.05.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 08.05.2012   Fachinformation (deutsch)
• 22.07.2009   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

quetiapin-biomo^®25 mg Filmtabletten

quetiapin-biomo^®100 mg Filmtabletten

quetiapin-biomo^®200 mg Filmtabletten

quetiapin-biomo^®300 mg Filmtabletten

quetiapin-biomo^®Starterpackung 25 mg + 100 mg Filmtabletten

Quetiapin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

quetiapin-biomo 25 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 25 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 0,95 mg Lactose.

quetiapin-biomo 100 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 100 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 3,8 mg Lactose.

quetiapin-biomo 200 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 200 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 7,6 mg Lactose.

quetiapin-biomo 300 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 300 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 11,4 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

quetiapin-biomo 25 mg Filmtabletten

Pfirsichfarbene, runde, bikonvexe Filmtablette.

quetiapin-biomo 100 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette mit einseitiger Bruchrille.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

quetiapin-biomo 200 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette.

quetiapin-biomo 300 mg Filmtabletten

Weiße, kapselförmige Filmtablette mit einseitiger Bruchrille.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung der Schizophrenie

• Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden

• Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen.

quetiapin-biomo ist nicht indiziert zur Prävention von Rückfällen in manische oder depressive Phasen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

quetiapin-biomo kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig von den Mahlzeiten

eingenommen werden.

Erwachsene

Behandlung der Schizophrenie

quetiapin-biomo sollte 2-mal täglich eingenommen werden. In den ersten 4 Behandlungstagen beträgt die Tagesdosis:

• 50 mg Quetiapin (1. Tag)

• 100 mg Quetiapin (2. Tag)

• 200 mg Quetiapin (3. Tag) und

• 300 mg Quetiapin (4. Tag).

Nach dem 4. Behandlungstag sollte die Dosis bis zur üblichen wirksamen Dosis von 300-450 mg Quetiapin pro Tag angepasst werden. Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 150 mg und 750 mg Quetiapin pro Tag liegen.

Behandlung von manischen Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen

quetiapin-biomo sollte 2-mal täglich eingenommen werden. In den ersten 4 Behandlungstagen beträgt die Tagesdosis:

• 100 mg (1. Tag)

• 200 mg (2. Tag)

• 300 mg (3. Tag) und

• 400 mg (4. Tag).

Weitere Dosisanpassungen bis zur Tagesdosis von 800 mg Quetiapin am 6. Behandlungstag sollten in Schritten nicht größer als 200 mg Quetiapin pro Tag erfolgen. Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 200 und 800 mg Quetiapin pro Tag liegen. Die üblich wirksame Tagesdosis liegt zwischen 400 und 800 mg Quetiapin pro Tag.

Behandlung depressiver Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen

quetiapin-biomo sollte 1-mal täglich vor dem Schlafengehen eingenommen werden, da dies das Risiko von Tagesmüdigkeit reduziert. Die Tagesdosis für die ersten 4 Behandlungstage beträgt:

• 50 mg Quetiapin (1. Tag)

• 100 mg Quetiapin (2. Tag)

• 200 mg Quetiapin (3. Tag) und

• 300 mg Quetiapin (4. Tag).

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg Quetiapin pro Tag. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann eine Dosiserhöhung bis zu einer Tagesdosis von 600 mg Quetiapin erfolgen. Eine antidepressive Wirkung konnte für 300 mg und 600 mg Quetiapin pro Tag gezeigt werden, wobei während einer Kurzeitbehandlung in der 600 mg Gruppe im Vergleich zur 300 mg Gruppe kein zusätzlicher Nutzen beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn depressive Episoden bei bipolaren Störungen behandelt werden, dann sollte die Therapie durch Ärzte vorgenommen werden, die Erfahrung in der Behandlung von bipolaren Störungen haben.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung älterer Patienten mit quetiapin-biomo ist, wie bei anderen Antipsychotika und Antidepressiva, vor allem in der Anfangsphase Vorsicht geboten. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann es erforderlich sein, die Dosisanpassung von Quetiapin langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten war die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin im Vergleich zu der jüngerer Patienten um 30 bis 50% erniedrigt.

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Quetiapin wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen, die den Einsatz in dieser Altersgruppe unterstützen. Die verfügbaren Fakten aus Plazebo-kontrollierten klinischen Studien werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 vorgestellt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte quetiapin-biomo bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen vor allem in der initialen Behandlungsphase mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 25 mg Quetiapin pro Tag betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise um 25-50 mg Quetiapin pro Tag bis zum Erreichen der wirksamen Dosis gesteigert werden.

Erhaltungstherapie

Die vorliegenden Daten lassen keine Antwort auf die Frage zu, wie lange Quetiapin bei Schizophrenie-Patienten angewendet werden kann. Allerdings ist die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie für viele andere Antipsychotika nachgewiesen.

Daher wird empfohlen, die Behandlung mit Quetiapin fortzusetzen. Dabei ist es ratsam, die niedrigste Dosis anzuwenden, die erforderlich ist, um die Remission aufrecht zu erhalten.

Die Patienten müssen regelmäßig untersucht werden, um zu ermitteln, ob eine weitere Erhaltungstherapie notwendig ist.

Wiederaufnahme einer zu einem früheren Zeitpunkt abgesetzten Behandlung mit Quetiapin

Auch für diesen Fall liegen keine Daten vor. Wenn bei einem Patienten, bei dem eine Quetiapin-Therapie zu einem früheren Zeitpunkt abgesetzt wurde, eine Wiederaufnahme der Quetiapin-Therapie erforderlich ist, wird folgendes Vorgehen empfohlen:

kann die Behandlung mit der für die Erhaltungstherapie angewendeten Dosis fortgesetzt werden.

das initiale Dosierungsschema zu befolgen, um basierend auf dem Ansprechen des Patienten die wirksame Dosis zu ermitteln.

Wechsel von anderen Antipsychotika

Es liegen keine spezifischen Daten zu einem Behandlungswechsel von anderen Antipsychotika auf Quetiapin oder zur gleichzeitigen Anwendung von Quetiapin mit anderen Antipsychotika vor.

Auch wenn ein unmittelbares Absetzen der früheren Antipsychotika-Therapie bei einigen Schizophrenie-Patienten akzeptabel sein kann, ist bei der Mehrzahl der Patienten das schrittweise Absetzen der Behandlung möglicherweise besser geeignet. Sofern die Umstellung die gleichzeitige Anwendung beider Antipsychotika erfordert, sollte die Überlappungsphase in jedem Fall so kurz wie möglich gewählt werden.

Bei Umstellung eines Schizophrenie-Patienten von einem Depot-Antipsychotikum auf Quetiapin, sollte die Quetiapin-Therapie zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Depot-Injektion begonnen werden, sofern dies medizinisch vertretbar ist. Es ist regelmäßig zu prüfen, ob Arzneimittel, die wegen der extrapyramidalen Nebenwirkungen des früheren Depot-Antipsychotikums verabreicht wurden, fortgesetzt werden müssen.

4.3 Gegenanzeigen

dieses Arzneimittels

HIV-Proteasehemmer, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da es für Quetiapin mehrere Indikationen gibt, muss das Sicherheitsprofil immer unter Berücksichtigung der individuellen Patientendiagnose und der verabreichten Dosis betrachtet werden.

Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren

Quetiapin wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen, die den Einsatz in dieser Altersgruppe unterstützen. Klinische Studien mit Quetiapin haben gezeigt, dass zusätzlich zu dem für Erwachsene bekannten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen häufiger auftraten als bei Erwachsenen (gesteigerter Appetit, erhöhtes Prolactin im Serum und extrapyramidales Symptom). Außerdem gab es eine Nebenwirkung, die vorher in den Studien mit Erwachsenen nicht aufgetreten war (erhöhter Blutdruck). Bei Kindern und Jugendlichen wurden ebenfalls Veränderungen in den Untersuchungen der Schilddrüsenfunktion beobachtet.

Darüber hinaus sind die langfristigen Sicherheitsauswirkungen einer Quetiapin-Therapie auf Wachstum und Reifung nicht länger als 26 Wochen erforscht worden. Langzeit-Implikationen für die Entwicklung von Bewusstsein und Verhalten sind nicht bekannt.

In Plazebo-kontrollierten klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen, die wegen Schizophrenie und bipolarer Manie behandelt wurden, zeigten Patienten unter Quetiapin eine erhöhte Inzidenz extrapyramidaler Symptome (EPS) im Vergleich zu Patienten unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Suizid/suizidale Gedanken oder klinische Verschlimmerung

Depressionen sind mit einem erhöhten Risiko für suizidale Gedanken, Selbstverletzung und Suizid (suizidbedingte Ereignisse) assoziiert. Dieses Risiko bleibt bestehen, bis eine signifikante Remission eintritt. Da eine Verbesserung in den ersten Wochen der Therapie oder länger nicht zu erwarten ist, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden, bis eine Besserung eintritt. Die generelle klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko im Frühstadium der Erholung ansteigen kann.

Außerdem sollten Ärzte das potenzielle Risiko suizidbedingter Ereignisse nach abruptem Abbruch der Quetiapin-Therapie berücksichtigen, das sich aus den bekannten Risikofaktoren der behandelten Erkrankung ergibt. Andere psychische Zustände, für die Quetiapin verordnet wird, können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für suizidbedingte Ereignisse assoziiert sein. Solche Zustände können außerdem mit depressiven Episoden einhergehen. Bei der Behandlung von Patienten mit anderen psychischen Störungen sollten deswegen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, die bei der Behandlung von Patienten mit depressiven Episoden berücksichtigt werden.

Patienten mit suizidbedingten Ereignissen in der Anamnese oder Patienten, die vor Beginn der Behandlung suizidale Gedanken in signifikantem Ausmaß zeigen, tragen bekanntermaßen ein höheres Risiko für suizidale Gedanken oder Suizidversuche. Sie müssen während der Therapie aufmerksam überwacht werden. Eine Metaanalyse von Plazebo-kontrollierten klinischen Studien mit Antidepressiva bei erwachsenen Patienten mit psychischen Störungen hat gezeigt, dass für Patienten, die jünger als 25 Jahre alt sind, unter Antidepressiva im Vergleich zu Plazebo ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten besteht.

Die Arzneimitteltherapie muss mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten und insbesondere der Hochrisikopatienten einhergehen. Dies gilt insbesondere am Anfang der Behandlung und bei Dosisänderungen. Patienten (und ihre Betreuer) müssen über die Notwendigkeit der Überwachung auf jegliche klinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder suizidale Gedanken sowie ungewöhnliche Veränderungen des Verhaltens aufgeklärt werden. Sie müssen beim Auftreten solcher Symptome unverzüglich medizinischen Rat einholen.

In Plazebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit Patienten mit depressiven Episoden bei bipolarer Störung zeigte sich ein erhöhtes Risiko suizidbedingter Ereignisse bei jungen Erwachsenen (jünger als 25 Jahre) unter Quetiapin im Vergleich zu Patienten unter Plazebo (3,0% bzw. 0%),

Extrapyramidale Symptome

In Plazebo-kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit depressiven Episoden bei bipolarer Störung war die Behandlung mit Quetiapin im Vergleich zu Patienten unter Plazebo mit einer erhöhten Inzidenz extrapyramidaler Symptome (EPS) assoziiert.

Die Behandlung mit Quetiapin war mit der Entwicklung von Akathisie assoziiert, die durch eine subjektiv als unangenehm oder störend empfundene Ruhelosigkeit und einem Bewegungsdrang gekennzeichnet ist, der oft von der Unfähigkeit zum Stillsitzen oder Stillstehen begleitet ist. Dies tritt meistens in den ersten Wochen der Behandlung auf. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann eine Dosiserhöhung nachteilig sein.

Spätdyskinesie

Wenn Zeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte eine Reduzierung der Dosis oder der Abbruch der Quetiapin-Therapie erwogen werden. Die Symptome einer Spätdyskinesie können sich nach Beendigung der Behandlung verschlimmern oder überhaupt erstmals auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Somnolenz und Schwindel

Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) assoziiert. In klinischen Prüfungen mit Patienten mit bipolaren Depressionen traten die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren von leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten mit bipolarer Depression, die unter Somnolenz mit schwerer Intensität leiden, sollten häufiger ärztlich überprüft werden, mindestens für die ersten 2 Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird.

Die Behandlung mit Quetiapin war mit orthostatischer Hypotonie und damit verbundenem Schwindel assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Wie Somnolenz tritt dies üblicherweise innerhalb der initialen Dosistitrationsphase auf. Hierdurch kann sich die Häufigkeit von Unfällen (Stürzen) erhöhen, insbesondere bei älteren Menschen. Die Patienten sollten deswegen darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, bis sie mit den möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.

Herz und Kreislauf

quetiapin-biomo sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die als prädisponierend für Hypotonie gelten, angewendet werden. Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen, daher sollte in solchen Fällen eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden. Eine langsamere Dosisanpassung sollte für Patienten mit zugrunde liegenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen erwogen werden.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Prüfungen gab es keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen mit Quetiapin oder mit Plazebo behandelten Patienten. Es liegen keine Daten über die Inzidenz von Krampfanfällen bei Patienten mit Krampfleiden in der Vorgeschichte vor. Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte wird, wie bei anderen Antipsychotika auch, Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom ist mit der antipsychotischen Therapie einschließlich Quetiapin (siehe Abschnitt 4.8) in Zusammenhang gebracht worden. Zu den klinischen Anzeichen gehören Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Muskelrigidität, autonome Instabilität und ein Anstieg der CPK-Werte. In derartigen Fällen sollte quetiapin-biomo abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Schwere Neutropenie

Schwere Neutropenie (Wert für neutrophile Granulozyten < 0,5 x 10⁹/l) wurde gelegentlich im Rahmen von klinischen Studien mit Quetiapin berichtet. Die meisten Fälle von schwerer Neutropenie traten innerhalb der ersten Behandlungsmonate mit Quetiapin auf. Es gab keine ersichtliche Abhängigkeit von der Dosis. Erfahrungen nach Markteinführung zeigten, dass Leukopenie und/oder Neutropenie nach Beendigung der Therapie mit Quetiapin reversibel waren. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine vorbestehende erniedrigte Anzahl weißer Blutzellen sowie Arzneimittel-induzierte Neutropenien in der Vorgeschichte. Die Behandlung mit Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Wert für neutrophile Granulozyten < 1,0 x 10⁹/l abgebrochen werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin beobachtet und der Wert der neutrophilen Granulozyten überwacht werden (bis der Wert über 1,5 x 10⁹/l liegt; siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen

Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei gleichzeitiger Einnahme von quetiapin-biomo und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Behandlung mit quetiapin-biomo beeinflussen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit quetiapin-biomo nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der Nutzen einer Behandlung mit quetiapin-biomo größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z.B. Natriumvalproat) ersetzt wird.

Gewicht

Bei Patienten unter Quetiapin wurde über eine Gewichtszunahme berichtet. Sie sollten in Übereinstimmung mit den geltenden Antipsychotika-Richtlinien klinisch adäquat überwacht und angeleitet werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Hyperglykämie

Eine Hyperglykämie und/oder eine Entwicklung oder Verschlechterung eines bestehenden Diabetes, in einigen Fällen assoziiert mit Ketoazidose oder Koma, wurde nur selten gemeldet, einschließlich einiger tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde über eine vorangegangene Gewichtszunahme berichtet, was ein prädisponierender Faktor sein kann. Eine geeignete ärztliche Überwachung in Übereinstimmung mit den geltenden Antipsychotika-Richtlinien ist ratsam. Patienten, die mit Antipsychotika wie Quetiapin behandelt werden, müssen auf Zeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) überwacht werden. Patienten mit einem Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für einen Diabetes mellitus müssen regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überprüft werden. Das Gewicht sollte häufiger kontrolliert werden.

Lipide

In klinischen Studien mit Quetiapin wurde ein Anstieg der Triglycerid-, LDL- und Gesamt-Cholesterin-Werte sowie eine Senkung der HDL-Cholesterinwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Veränderungen der Lipid-Werte sind klinisch adäquat zu behandeln.

Metabolische Risiken

Aufgrund der in klinischen Studien beobachteten Veränderungen des Gewichts, des Blutzuckerspiegels (siehe Hyperglykämie) und der Lipidkonzentration, kann sich bei Patienten (auch Patienten mit normalen Ausgangswerten) das metabolische Risikoprofil verändern, was klinisch adäquat behandelt werden sollte (siehe auch Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

In klinischen Studien und bei bestimmungsgemäßer Anwendung war Quetiapin nicht mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. In Beobachtungen nach der Markteinführung wurde über eine QT-Verlängerung unter Quetiapin in therapeutischen Dosen (siehe Abschnitt 4.8) sowie in Überdosen (siehe Abschnitt 4.9) berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn quetiapin-biomo entweder mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen, oder bei gleichzeitiger Gabe anderer Neuroleptika und insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen

Akute Absetzsymptome wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben.

Eine ausschleichende Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 1-2 Wochen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Quetiapin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose zugelassen.

In randomisierten, placebokontrollierten Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Quetiapin sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Metaanalyse von atypischen Antipsychotika zeigte bei älteren Patienten mit einer Demenz-assoziierten Psychose ein erhöhtes Risiko von Todesfällen im Vergleich zur Plazebogruppe. Bei 2 Plazebo-kontrollierten Quetiapin-Studien in der gleichen Patientenpopulation (N=710; mittleres Alter: 83 Jahre; Altersspanne: 56-99 Jahre) mit einer Studiendauer von 10 Wochen betrug die Anzahl der Todesfälle bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 5,5% im Vergleich zu 3,2% bei der Plazebogruppe. Die Patienten in diesen Studien starben an einer Vielzahl von Ursachen, die den Erwartungen für diese Population entsprechen. Diese Daten können keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Quetiapin und den Todesfällen bei älteren dementen Patienten belegen.

Dysphagie

Bei der Behandlung mit Quetiapin ist über Dysphagie berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie mit Vorsicht angewendet werden.

Venenthromboembolie (VTE)

Unter Antipsychotika wurde über Fälle von Venenthromboembolien (VTE) berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, oft schon erworbene Risikofaktoren für eine VTE aufweisen, müssen alle denkbaren Risikofaktoren für eine VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin identifiziert und entsprechende vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden.

Pankreatitis

Über Pankreatitis wurde in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet, aber es wurde kein Kausalzusammenhang nachgewiesen. Laut Berichten nach der Markteinführung wiesen viele Patienten Faktoren auf, die bekanntermaßen mit Pankreatitis assoziiert sind, darunter erhöhte Triglyzeride (siehe Abschnitt 4.4 Lipide), Gallensteine und Alkoholkonsum).

Zusätzliche Information

Die Daten zu Quetiapin in Kombination mit Valproat oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt; jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Daten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Woche.

Lactose

QuetiapinTabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glukose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Quetiapin primär auf das Zentralnervensystem wirkt, sollte quetiapin-biomo nur mit Vorsicht in Kombination mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln und Alkohol angewendet werden.

Der Metabolismus von Quetiapin erfolgt über das Cytochrom-P-450(CYP)-System, das vorrangig beteiligte Enzym ist CYP3A4. In einer Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin (Dosierung: 25 mg) eine 5- bis 8-fache Zunahme der AUC des Quetiapins. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Außerdem wird empfohlen, während der Quetiapin-Therapie keinen Grapefruitsaft zu konsumieren.

In einer Pharmakokinetikstudie, in der die Patienten mehrfach vor und während der Behandlung mit Carbamazepin (das als leberenzyminduzierend bekannt ist) Quetiapin erhielten, führte die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin zu einem signifikanten Anstieg der Quetiapin-Clearance. Dieser Anstieg der Clearance reduzierte die systemische Exposition gegenüber Quetiapin (gemessen anhand der AUC) auf durchschnittlich 13% im Vergleich zur Exposition bei der Verabreichung von Quetiapin allein. Bei einigen Patienten wurde ein noch stärkerer Effekt beobachtet. Infolge dieser Interaktion kann es zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kommen, was die Wirksamkeit der Behandlung mit quetiapin-biomo beeinflussen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (eine weitere Substanz, die mikrosomale Enzyme induziert) führte zu einem starken Anstieg der Quetiapin-Clearance um ca. 450%. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit quetiapin-biomo nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt den möglichen Nutzen einer Behandlung mit quetiapin-biomo größer einschätzt als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel schrittweise erfolgt, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z.B. Natriumvalproat) ersetzt wird (siehe auch Abschnitt 4.4).

Nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (das als CYP2D6-Hemmer bekannt ist) oder Fluoxetin (das als CYP3A4- und CYP2D6-Hemmer bekannt ist) war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war nach der gleichzeitigen Gabe der Antipsychotika Risperidon und Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Thioridazin führte jedoch zu einem Anstieg der Quetiapin-Clearance um ca. 70%.

Nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin wurde bei gleichzeitiger Gabe nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert.

Formale Studien zu Wechselwirkungen mit häufig verwendeten Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu Störungen des Elektrolythaushalts oder zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen.

Es gibt Berichte über falsch positive Ergebnisse bei Enzymimmunassays für Methadon und trizyklische Antidepressiva bei Patienten unter Quetiapin. Es wird empfohlen, zweifelhafte Ergebnisse eines Immunassay-Screenings durch eine geeignete chromatografische Untersuchungstechnik zu überprüfen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind nicht belegt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bisher keine Hinweise auf schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht wurden. quetiapin-biomo sollte daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt. Neonatale Entzugssymptome wurden nach Schwangerschaften, in denen quetiapin-biomo verabreicht wurde, beobachtet.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich quetiapin-biomo) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Es wurden Berichte über den Übertritt von Quetiapin in die Muttermilch beim Menschen veröffentlicht, aber das Ausmaß der Exkretion war uneinheitlich. Stillenden Müttern sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit quetiapin-biomo nicht zu stillen.

Maschinen

quetiapin-biomo hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In Anbetracht seiner vorwiegenden Wirkungen auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin Tätigkeiten, die geistige Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Daher sollte Patienten vom Autofahren oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihre individuelle Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit Quetiapin sind Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, milde Asthenie, Obstipation, Tachykardie, orthostatische Hypotonie und Dyspepsie.

Wie bei anderen Antipsychotika wurden Gewichtszunahme, Synkope, malignes neuroleptisches Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und periphere Ödeme mit Quetiapin in Verbindung gebracht.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Verringertes Hämoglobin²³.

Häufig: Leukopenie²⁷, verringerte Neutrophilenkonzentration, erhöhte Eosinophile²⁸.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Anämie, verringerte Thrombozytenkonzentration¹⁴.

Selten: Agranulozytose²⁹

Häufigkeit: nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Neutropenie¹

Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensibilität (einschließlich allergischer Hautreaktionen).

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen⁶.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hyperprolaktinämie¹⁶, verringertes Gesamt‑T₄²⁵, verringerte freie T₄²⁵, verringertes Gesamt‑T₃²⁵, erhöhtes TSH²⁵.

Gelegentlich: Verringerte freie T₃²⁵, Hypothyreose²².

Sehr selten: Inadäquate ADH-Sekretion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Erhöhte Triglyzeridkonzentrationen im Serum^11,31, erhöhte Gesamt-Cholesterinwerte (vor allem LDL‑Cholesterin)^12,31, verringerte HDL‑Cholesterinwerte^18,31, Gewichtszunahme^9,31.

Häufig: erhöhter Appetit, Erhöhung des Blutzuckerspiegels auf ein hyperglykämisches Niveau^7,31

Gelegentlich: Hyponaträmie²⁰, Diabetes Mellitus^1,5,6.

Selten: Metabolisches Syndrom³⁰.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Wirre Träume und Albträume, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten²¹.

Selten:Somnambulismus und verwandte Reaktionen wie Sprechen im Schlaf und schlafbedingte Essstörungen.

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Quetiapin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel^4,17, Somnolenz^2,17, Kopfschmerzen.

Häufig: Synkope^4,17, Extrapyramidalmotorische Symptome^1,22, Dysarthrie.

Gelegentlich: Krampfanfälle¹, Restless Legs Syndrom, .

Spätdyskinesie^1,6.

Herzerkrankungen

Häufig:Tachykardie⁴, Palpitationen²⁴.

Gelegentlich:QT‑Verlängerung^1,13,19.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie^4,17.

Selten:Venenthromboembolie¹.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Rhinitis, Dyspnoe ²⁴.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mundtrockenheit.

Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Erbrechen²⁶.

Gelegentlich: Dysphagie⁸.

Selten:Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:Erhöhte Transaminasen im Serum (ALT, AST)³, erhöhte Gamma‑GT‑Konzentrationen³.

Selten: Gelbsucht⁶, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Angioödeme⁶, Stevens-Johnson-Syndrom⁶.

Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Rhabdomyolyse.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktion.

Selten: Priapismus, Galaktorrhoe, angeschwollene Brust, Menstruationsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Entzugs-(Absetz-)Symptome^1,10.

Häufig: Milde Asthenie, periphere Ödeme, Reizbarkeit, Pyrexie.

Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom¹, Hypothermie.

Untersuchungen

Selten:Erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut¹⁵.

Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von quetiapin-biomo vorübergeht.

asymptomatischer Anstieg (jederzeit möglicher Anstieg von normal auf >3X ULN) der Serumtransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet. Dieser Anstieg war gewöhnlich bei fortgesetzter Behandlung mit quetiapin-biomo reversibel.

kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung (siehe Abschnitt 4.4) häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindel, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht.

≥ 200 mg/dl (≥ 11.1 mmol/l) in mindestens einem Fall.

wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet.

Symptomen bei Therapiebeendigung, wurden die folgenden Absetzsymptome am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit. Die Inzidenz dieser Reaktionen hat 1 Woche nach Behandlungsende signifikant nachgelassen.

Es wurde über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes unter der Einnahme von Neuroleptika berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt.

In Plazebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Manie war die Gesamtinzidenz extrapyramidaler Symptome ähnlich wie unter Behandlung mit Plazebo (Schizophrenie: 7,8% für Quetiapin und 8,0% für Plazebo; bipolare Manie: 11,2% für Quetiapin und 11,4% für Plazebo). In Plazebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression war die Gesamtinzidenz extrapyramidaler Symptome 8,9% für die Quetiapin-Behandlung und 3,8% für die Plazebo-Behandlung, obwohl die Inzidenzen spezifischer Symptome (z.B. Akathisie, extrapyramidalmotorische Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unfreiwillige

Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifheit) im Allgemeinen niedrig waren und in keiner Behandlungsgruppe 4% überstiegen. In Langzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Erkrankung war die Gesamtinzidenz für extrapyramidalmotorische Symptome, die durch die Behandlung ausgelöst wurden, für Quetiapin und Plazebo ähnlich.

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer geringen dosisabhängigen Senkung der Schilddrüsenhormonspiegel, insbesondere des Gesamt-T4 und des freien T4, begleitet. Die Verringerung des Gesamt- und freien T4 erreichte in den ersten 2-4 Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In fast allen Fällen waren die Veränderungen des Gesamt- und freien T4 nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel. Eine geringfügige Abnahme des Gesamt-T3 und des reversen T3 wurde nur bei höheren Dosen beobachtet. Die Spiegel des TBG waren unverändert, und ein reziproker Anstieg des Thyreotropins (TSH) wurde generell nicht beobachtet. Dabei gibt es keine Hinweise darauf, dass Quetiapin eine klinisch relevante Hypothyreose hervorruft.

Kinder und Jugendliche zwischen 10 und 17 Jahren

Für Kinder und Jugendliche sollten die gleichen unerwünschten Arzneimittelreaktionen wie oben für Erwachsene beschrieben angenommen werden. Die folgende Tabelle fasst die Arzneimittelreaktionen zusammen, die bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) in einer Kategorie mit größerer Häufigkeit auftreten als bei erwachsenen Patienten, sowie Reaktionen, die in der Erwachsenenpopulation nicht aufgetreten sind.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:Gesteigerter Appetit.

Untersuchungen

Sehr häufig:Erhöhung des Prolaktins¹, Erhöhung des Blutdrucks².

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:Extrapyramidale Symptome³.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:Reizbarkeit.

(1) Prolaktinkonzentrationen (Patienten < 18 Jahre alt): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) bei Männern; > 26 ug/l (>1.130,428 pmol/l) bei Frauen zu einem beliebigen Zeitpunkt. Weniger als 1% der Patienten wies einen Anstieg auf eine Prolaktinkonzentration von > 100 µg/l auf.

(2) Basierend auf Verschiebungen über klinisch signifikante Schwellenwerte (übernommen aus den Kriterien des „National Institutes of Health“) oder Anstieg > 20 mmHg beim systolischen oder > 10 mmHg beim diastolischen Blutdruck zu einem beliebigen Zeitpunkt in zwei akuten (3‑6 Wochen) Plazebo-kontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen.

(3) Siehe 5.1.

(4) Hinweis: Die Häufigkeit entspricht der bei Erwachsenen, aber die Reizbarkeit kann bei Kindern und Jugendlichen mit anderen klinischen Implikationen assoziiert sein als bei Erwachsenen.

4.9 Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegt ein Bericht einer akuten Überdosierung mit tödlichem Ausgang bei Einnahme von 13,6 g vor und nach Markteinführung traten nach Überdosierung mit nur 6 g Quetiapin allein Todesfälle auf. Im Gegensatz hierzu überlebten Patienten akute Überdosierungen von bis zu 30 g Quetiapin. Nach Markteinführung wurde berichtet, dass Überdosierungen mit ausschließlich Quetiapin einen tödlichen Ausgang nahmen oder im Koma endeten. Außerdem wurden folgende Ergebnisse im Falle einer Überdosis bei einer Monotherapie mit Quetiapin berichtet: QT‑Verlängerung, Krampfanfälle, Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Atemdepression, Harnverhalt, Verwirrung, Delirium und/oder Erregung.

Patienten mit vorhandenen schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen können ein erhöhtes Risiko für die Überdosierungserscheinungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4 Herz und Kreislauf).

Im Allgemeinen bestand die Symptomatik in einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen des Wirkstoffs, d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Behandlung bei Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. In schwerwiegenden Fällen sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel überprüft werden. Intensivmedizinische Maßnahmen werden empfohlen, dazu gehören das Öffnen und Freihalten der Atemwege, die Sicherstellung adäquater Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems. Obwohl es keine Untersuchungen zur Verhinderung der Resorption der Überdosis gibt, sollte bei schwerer Vergiftung eine Magenspülung möglichst innerhalb einer Stunde nach Einnahme der Tabletten vorgenommen werden. Die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Abführmittel sollte erwogen werden.

Im Falle einer Überdosis Quetiapin sollte eine refraktäre Hypotonie mit geeigneten Maßnahmen wie intravenösen Flüssigkeiten und/oder Sympathikomimetika behandelt werden. Epinephrin und Dopamin sollten vermieden werden, weil eine Beta-Stimulation die Hypotonie bei einer Quetiapin-induzierten Alpha-Blockade verstärken könnte.

Eine enge medizinische Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, Diazepine, Oxazepine und Thiazepine

ATC-Code: N05AH04

Wirkmechanismus

Quetiapin ist eine atypische antipsychotisch wirksame Substanz.

Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit N-Desalkylquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und N-Desalkylquetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT₂)- und dopaminergen D₁- und D₂-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass diese Kombination eines Rezeptorantagonismus mit höherer Selektivität für 5HT₂- verglichen mit D₂-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und das gering ausgeprägte extrapyramidalmotorische (EPS) Nebenwirkungsprofil von Quetiapin mitverantwortlich ist. Zusätzlich besitzt N-Desalkylquetiapin eine hohe Affinität zu dem Norepinephrin-Transporter (NET). Quetiapin und N-Desalkylquetiapin haben auch eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha₁-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu alpha₂-adrenergen- und serotonergen 5HT_1A-Rezeptoren. Quetiapin hat jedoch keine nennenswerte Affinität zu muscarinischen Acetylcholin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

Pharmakodynamische Effekte

In Tests zur Untersuchung des antipsychotischen Potentials, wie z.B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, gemessen durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D₂-Rezeptorblockade.

In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen ziehen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von Standard-Antipsychotika und weist ein atypisches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Gabe nicht zu Dopamin-D₂-Rezeptorüberempfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive D₂-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Bei Cebusaffen, mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung, wirkt Quetiapin nach akuter und chronischer Gabe nur minimal dystonieauslösend. Aus den Ergebnissen dieser Tests kann man schließen, dass quetiapin-biomo wahrscheinlich nur ein minimales Potential zur Auslösung extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen besitzt und es wird angenommen, dass Substanzen, die nur in geringem Maße extrapyramidalmotorische Symptome hervorrufen, auch ein geringes Potential zur Auslösung einer Spätdyskinesie besitzen (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß der Metabolit N-Desalkylquetiapin zur pharmakologischen Aktivität von Quetiapin im Menschen beiträgt.

Klinische Wirksamkeit

In 3 Plazebo-kontrollierten klinischen Studien mit schizophrenen Patienten gab es bei unterschiedlichen Quetiapin-Dosen in Bezug auf die Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen oder die zusätzliche Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen den Quetiapin- und Plazebogruppen. In einer Plazebo-kontrollierten Studie, in der fixe Dosen zwischen 75 und 750 mg Quetiapin pro Tag angewendet wurden, gab es keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen oder eine Zunahme an gleichzeitig verabreichten Anticholinergika.

In 4 Plazebo-kontrollierten klinischen Studien, je zwei in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie mit Lithium oder Divalproex, wurde die Verabreichung von Quetiapin in Tagesdosen bis zu 800 mg für die Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden ausgewertet. Dabei traten keine Unterschiede zwischen der mit Quetiapin und der mit Plazebo behandelten Gruppe bezüglich der Häufigkeit von extrapyramidalmotorischen Symptomen oder dem zusätzlichen Gebrauch von Anticholinergika auf.

Plazebo-kontrollierte Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose belegen, dass bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, die Häufigkeit von zerebrovaskulären Nebenwirkungen pro 100 Patientenjahren nicht höher war als bei mit Plazebo behandelten Patienten.

Im Unterschied zu vielen anderen Antipsychotika führte Quetiapin nicht zu einer dauerhaften Erhöhung des Prolaktinspiegels, was als Merkmal atypischer Antipsychotika gewertet wird. In einer klinischen Studie an schizophrenen Patienten mit unterschiedlichen Fixdosen wurden bei den Prolaktinspiegeln am Ende der Studie keine Unterschiede zwischen Quetiapin im empfohlenen Dosisbereich und Plazebo festgestellt.

Bei der Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden hat Quetiapin als Monotherapie in 2 Studien gegenüber Plazebo überlegene Wirksamkeit bei der Verbesserung manischer Symptome nach 3 und nach 12 Wochen gezeigt. Bisher liegen keine Ergebnisse aus Langzeitstudien zur Wirksamkeit von Quetiapin bei der Prävention nachfolgender manischer oder depressiver Episoden vor. Die Daten zu Quetiapin in Kombination mit Valproat oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und nach 6 Wochen sind begrenzt; jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen. Die Studiendaten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Behandlungswoche. In einer zweiten Studie zeigte sich in der sechsten Behandlungswoche keine additive Wirkung. Die durchschnittliche Quetiapin-Dosis bei Respondern in der letzten Behandlungswoche betrug annähernd 600 mg pro Tag; annähernd 85% der Responder lagen zwischen 400 mg und 800 mg täglich.

In vier 8-wöchigen klinischen Studien mit Quetiapin bei Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen des Typs I oder II war eine Behandlung mit Quetiapin in einer Dosierung von 300 mg und 600 mg der Behandlung mit Plazebo signifikant überlegen. Bei den relevanten Ergebnisgrößen zeigten sich im Mittel Verbesserungen der Werte auf der MADRS Skala und der Ansprechrate (definiert als mindestens 50% Verbesserung im MADRS Gesamtwert bezogen auf den Ausgangswert). Zwischen Patienten, die mit 300 mg und Patienten, die mit 600 mg Quetiapin behandelt wurden, zeigte sich kein Unterschied in der Höhe des Effekts.

In der Fortsetzungsphase zweier dieser Studien wurde gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf 300 mg oder 600 mg Quetiapin ansprachen, im Vergleich zu Plazebo wirksam war hinsichtlich depressiver Symptome, aber nicht hinsichtlich manischer Symptome.

In zwei Rückfall-Präventions-Studien zur Bewertung der Kombination von Quetiapin mit Stimmungsaufhellern bei Patienten mit manischen, depressiven oder Stimmungs-gemischten Episoden war die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsaufhellern überlegen, in dem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin wurde 2-mal täglich in einer Tagesdosis von 400-800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin bei 2-mal täglicher Gabe bei Schizophrenie und bei manischen Episoden wirksam ist, obwohl Quetiapin eine pharmakokinetische Halbwertzeit von ca. 7 Stunden hat. Dies wird auch durch eine Untersuchung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bestätigt, in der nachgewiesen wurde, dass Quetiapin an 5HT₂- und D₂-Rezeptoren bis zu 12 Stunden bindet. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg pro Tag sind nicht untersucht worden.

Die Wirksamkeit der Langzeitbehandlung mit Quetiapin zur Prävention von Rückfällen wurde nicht in klinischen Blindstudien überprüft. In offenen Studien mit schizophrenen Patienten blieb die klinische Wirksamkeit von Quetiapin bei Patienten, die anfänglich auf die Therapie angesprochen hatten, bei der Fortsetzung der Therapie erhalten, was auf eine gewisse Wirksamkeit der Langzeitbehandlung hindeutet.

In Plazebo-kontrollierten Monotherapiestudien trat bei 1,72% der Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wenigstens ein Ereignis mit einem Wert kleiner als 1,5 x 10⁹/l für neutrophile Granulozyten auf (bei Patienten mit einem Ausgangswert von 1,5 x 10⁹/l ) im Vergleich zu 0,73% der Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden. In allen klinischen Studien (Plazebo-kontrollierte, offene, mit aktivem Vergleichspräparat; mit Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten 1,5 x 10⁹/l) lag die Häufigkeit für das Auftreten mindestens eines Wertes < 0,5 x 10⁹/l für neutrophile Granulozyten bei 0,21% für die mit Quetiapin behandelten Patienten im Vergleich zu 0% bei mit Plazebo behandelten Patienten. Die Häufigkeit für das Auftreten eines Wertes 0,5 x 10⁹/l bis < 1,0 x 10⁹/l lag bei den mit Quetiapin behandelten Patienten bei 0,75% und bei 0,11% für die mit Plazebo behandelten Patienten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert und umfassend metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt. Die Plasmaproteinbindung von Quetiapin liegt bei etwa 83%. Steady-state-Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desalkylquetiapin liegen bei 35% der für Quetiapin beobachteten Werte. Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin ca. 7 Stunden und für N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin ist linear über die zugelassene Dosierung. Die Kinetik von Quetiapin ist bei Männern und Frauen gleich.

Die durchschnittliche Clearance von Quetiapin liegt bei Älteren um 30-50% unter der von Erwachsenen im Alter von 18-65 Jahren.

Bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) war die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin um etwa 25% reduziert, die individuellen Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs gesunder Personen. Die im Urin ausgeschiedene mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt < 5%.

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5% der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder den Faeces ausgeschieden. Ungefähr 73% der Radioaktivität werden mit dem Urin ausgeschieden, 21% mit den Faeces. Bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) ist die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin um ca. 25% reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet, so dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Untersuchungen haben bestätigt, dass in erster Linie das Enzym CYP3A4 für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. N-Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (einschließlich N-Desalkylquetiapin) beim Menschen eine schwache Hemmung der In-vitro-Aktivität von Cytochrom-P-450-1A2, -2C9, -2C19, -2D6 und -3A4 bewirkten. Eine CYP-Hemmung ist in-vitronur in Konzentrationen aufgetreten, die ungefähr 5- bis 50-mal so hoch waren, wie die durch Tagesdosen von 300-800 mg beim Menschen erzielten Konzentrationen. Aufgrund dieser In-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und anderen Arzneimitteln eine klinisch signifikante Hemmung des Cytochrom-P-450-abhängigen Metabolismus des anderen Arzneimittels zur Folge hat. Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Quetiapin Cytochrom-P-450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Interaktionsstudie bei Psychose-Patienten ist jedoch nach der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Cytochrom-P-450-Aktivität festgestellt worden.

Steady-state-Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desalkylquetiapin liegen bei 35% der für Quetiapin beobachteten Werte. Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin ca. 7 Stunden und für N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden.

In einer Studie zur Mehrfach-Gabe bei gesunden Probanden, die die Pharmakokinetik von Quetiapin bei Verabreichung vor und während einer Behandlung mit Ketoconazol untersuchte, führte die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol zu einem Anstieg der mittleren C_maxund AUC von Quetiapin um 235% bzw. 522% bei einer Abnahme der mittleren Clearance von 84%. Die mittlere Halbwertzeit von Quetiapin nahm von 2,6 auf 6,8 Stunden zu, während die mittlere t_max unverändert blieb.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind:

In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen; bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie von Schilddrüsenfollikelzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Anzahl roter und weißer Blutkörperchen beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf.

Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Calciumhydrogenphosphat

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon K27-32

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

quetiapin-biomo 25 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

quetiapin-biomo 100 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

quetiapin-biomo 200 mg / 300 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen

quetiapin-biomo 25 mg / 100 mg Filmtabletten

Blisterpackung: 20, 50 und 100 Filmtabletten

Unverkäufliches Muster mit 10 Filmtabletten

quetiapin-biomo 200 mg/ 300 mg Filmtabletten

Blisterpackung: 10, 20, 50 und 100 Filmtabletten

Unverkäufliches Muster mit 10 Filmtabletten

quetiapin-biomo Starterpackung 25 mg + 100 mg Filmtabletten

1 Blister mit 6 Filmtabletten quetiapin-biomo 25 mg +

1 Blister mit 5 Filmtabletten quetiapin-biomo 100 mg

Unverkäufliches Muster mit 1 Blister mit 6 Filmtabletten 25 mg + 1 Blister mit 5 Filmtabletten 100 mg

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

biomo pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Strasse 3

53773 Hennef

8. Zulassungsnummern

75946.00.00

75947.00.00

75949.00.00

75950.00.00

75951.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

10. Juli 2009

10. Stand der Information

Dezember 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.