Document: 22.07.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 08.05.2012   Fachinformation (deutsch)
• 22.07.2009   Fachinformation (deutsch)

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^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 75950.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Quetifi 25 mg Filmtabletten

Quetifi 100 mg Filmtabletten

Quetifi 150 mg Filmtabletten

Quetifi 200 mg Filmtabletten

Quetifi 300 mg Filmtabletten

Quetifi Starterpackung 25 mg + 100 mg Filmtabletten

Quetiapin

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Quetifi 25 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 25 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 0,95 mg Lactose.

Quetifi 100 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 100 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 3,8 mg Lactose.

Quetifi 150 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 150 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 5,7 mg Lactose.

Quetifi 200 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 200 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 7,6 mg Lactose.

Quetifi 300 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 300 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 11,4 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Quetifi 25 mg Filmtabletten

Pfirsichfarbene, runde, bikonvexe Filmtablette.

Quetifi 100 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette mit einseitiger Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Quetifi 150 mg Filmtabletten

Hellgelbe, runde, bikonvexe Filmtablette.

Quetifi 200 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette.

Quetifi 300 mg Filmtabletten

Weiße, kapselförmige Filmtablette mit einseitiger Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung der Schizophrenie

• Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden

• Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen.

Quetifi ist nicht indiziert zur Prävention von Rückfällen in manische oder depressive Phasen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Quetifi kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig von den Mahlzeiten

eingenommen werden.

Erwachsene

Behandlung der Schizophrenie

Quetifi sollte 2-mal täglich eingenommen werden. In den ersten 4 Behandlungstagen beträgt die Tagesdosis:

• 50 mg Quetiapin (1. Tag)

• 100 mg Quetiapin (2. Tag)

• 200 mg Quetiapin (3. Tag) und

• 300 mg Quetiapin (4. Tag).

Nach dem 4. Behandlungstag sollte die Dosis bis zur üblichen wirksamen Dosis von 300-450 mg Quetiapin pro Tag angepasst werden. Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 150 mg und 750 mg Quetiapin pro Tag liegen.

Behandlung von manischen Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen

Quetifi sollte 2-mal täglich eingenommen werden. In den ersten 4 Behandlungstagen beträgt die Tagesdosis:

• 100 mg (1. Tag)

• 200 mg (2. Tag)

• 300 mg (3. Tag) und

• 400 mg (4. Tag).

Weitere Dosisanpassungen bis zur Tagesdosis von 800 mg Quetiapin am 6. Behandlungstag sollten in Schritten nicht größer als 200 mg Quetiapin pro Tag erfolgen. Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 200 und 800 mg Quetiapin pro Tag liegen. Die üblich wirksame Tagesdosis liegt zwischen 400 und 800 mg Quetiapin pro Tag.

Behandlung depressiver Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen

Quetifi sollte 1-mal täglich vor dem Schlafengehen eingenommen werden, da dies das Risiko von Tagesmüdigkeit reduziert. Die Tagesdosis für die ersten 4 Behandlungstage beträgt:

• 50 mg Quetiapin (1. Tag)

• 100 mg Quetiapin (2. Tag)

• 200 mg Quetiapin (3. Tag) und

• 300 mg Quetiapin (4. Tag).

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg Quetiapin pro Tag. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann eine Dosiserhöhung bis zu einer Tagesdosis von 600 mg Quetiapin erfolgen. Eine antidepressive Wirkung konnte für 300 mg und 600 mg Quetiapin pro Tag gezeigt werden, wobei während einer Kurzeitbehandlung in der 600 mg Gruppe im Vergleich zur 300 mg Gruppe kein zusätzlicher Nutzen beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn depressive Episoden bei bipolaren Störungen behandelt werden, dann sollte die Therapie durch Ärzte vorgenommen werden, die Erfahrung in der Behandlung von bipolaren Störungen haben.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetifi ist, wie bei anderen Antipsychotika, vor allem in der Anfangsphase Vorsicht geboten. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann es erforderlich sein, die Dosisanpassung langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Personen war die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin im Vergleich zu der jüngerer Patienten um 30-50% erniedrigt.

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetifi bei Kindern und Jugendlichen sind nicht untersucht worden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte Quetifi bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen vor allem in der initialen Behandlungsphase mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 25 mg Quetiapin pro Tag betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit sollte die Dosis täglich schrittweise um 25-50 mg Quetiapin pro Tag bis zum Erreichen der wirksamen Dosis gesteigert werden.

Erhaltungstherapie

Die vorliegenden Daten lassen keine Antwort auf die Frage zu, wie lange Quetiapin bei Schizophrenie-Patienten angewendet werden kann. Allerdings ist die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie für viele andere Antipsychotika nachgewiesen.

Daher wird empfohlen, die Behandlung mit Quetiapin fortzusetzen. Dabei ist es ratsam, die niedrigste Dosis anzuwenden, die erforderlich ist, um die Remission aufrecht zu erhalten.

Die Patienten müssen regelmäßig untersucht werden, um zu ermitteln, ob eine weitere Erhaltungstherapie notwendig ist.

Wiederaufnahme einer zu einem früheren Zeitpunkt abgesetzten Behandlung mit Quetiapin

Auch für diesen Fall liegen keine Daten vor. Wenn bei einem Patienten, bei dem eine Quetiapin-Therapie zu einem früheren Zeitpunkt abgesetzt wurde, eine Wiederaufnahme der Quetiapin-Therapie erforderlich ist, wird folgendes Vorgehen empfohlen:

kann die Behandlung mit der für die Erhaltungstherapie angewendeten Dosis fortgesetzt werden.

das initiale Dosierungsschema zu befolgen, um basierend auf dem Ansprechen des Patienten die wirksame Dosis zu ermitteln.

Wechsel von anderen Antipsychotika

Es liegen keine spezifischen Daten zu einem Behandlungswechsel von anderen Antipsychotika auf Quetiapin oder zur gleichzeitigen Anwendung von Quetiapin mit anderen Antipsychotika vor.

Auch wenn ein unmittelbares Absetzen der früheren Antipsychotika-Therapie bei einigen Schizophrenie-Patienten akzeptabel sein kann, ist bei der Mehrzahl der Patienten das schrittweise Absetzen der Behandlung möglicherweise besser geeignet. Sofern die Umstellung die gleichzeitige Anwendung beider Antipsychotika erfordert, sollte die Überlappungsphase in jedem Fall so kurz wie möglich gewählt werden.

Bei Umstellung eines Schizophrenie-Patienten von einem Depot-Antipsychotikum auf Quetiapin, sollte die Quetiapin-Therapie zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Depot-Injektion begonnen werden, sofern dies medizinisch vertretbar ist. Es ist regelmäßig zu prüfen, ob Arzneimittel, die wegen der extrapyramidalen Nebenwirkungen des früheren Depot-Antipsychotikums verabreicht wurden, fortgesetzt werden müssen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Bestandteile des Arzneimittels

HIV-Proteasehemmer, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Somnolenz

Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) assoziiert. In klinischen Prüfungen mit Patienten mit bipolaren Depressionen traten die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren von leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten mit bipolarer Depression, die unter Somnolenz mit schwerer Intensität leiden, sollten häufiger ärztlich überprüft werden, mindestens für die ersten 2 Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Quetifi sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die als prädisponierend für Hypotonie gelten, angewendet werden. Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen, daher sollte in solchen Fällen eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Prüfungen gab es keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen mit Quetiapin oder mit Plazebo behandelten Patienten. Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte wird, wie bei anderen Antipsychotika auch, Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Extrapyramidalmotorische Symptome

In Plazebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zeigte Quetiapin bei Patienten mit bipolarer Störung, die aufgrund schwerer depressiver Episoden behandelt wurden, im Vergleich zur Plazebo-Behandlung eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Symptomen (EPS, siehe Abschnitt 4.8).

Spätdyskinesie

Falls Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte erwogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Quetifi abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom ist mit der antipsychotischen Therapie einschließlich Quetiapin (siehe Abschnitt 4.8) in Zusammenhang gebracht worden. Zu den klinischen Anzeichen gehören Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Muskelrigidität, autonome Instabilität und ein Anstieg der CPK-Werte. In derartigen Fällen sollte Quetifi abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Schwere Neutropenie

Schwere Neutropenie (Wert für neutrophile Granulozyten < 0,5 x 10⁹/l) wurde gelegentlich im Rahmen von klinischen Studien mit Quetiapin berichtet. Die meisten Fälle von schwerer Neutropenie traten innerhalb der ersten Behandlungsmonate mit Quetiapin auf. Es gab keine ersichtliche Abhängigkeit von der Dosis. Erfahrungen nach Markteinführung zeigten, dass Leukopenie und/oder Neutropenie nach Beendigung der Therapie mit Quetiapin reversibel waren. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine vorbestehende erniedrigte Anzahl weißer Blutzellen sowie Arzneimittel-induzierte Neutropenien in der Vorgeschichte. Die Behandlung mit Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Wert für neutrophile Granulozyten < 1,0 x 10⁹/l abgebrochen werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin beobachtet und der Wert der neutrophilen Granulozyten überwacht werden (bis der Wert über 1,5 x 10⁹/l liegt; siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen

Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetifi und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetifi beeinflussen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetifi nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der Nutzen einer Behandlung mit Quetifi größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z.B. Natriumvalproat) ersetzt wird.

Hyperglykämie

Eine Hyperglykämie oder eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes wurden während der Behandlung mit Quetiapin berichtet. Eine geeignete ärztliche Überwachung ist bei Patienten mit Diabetes und bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus ratsam (siehe auch Abschnitt 4.8).

Lipide

In klinischen Studien mit Quetiapin wurde ein Anstieg der Triglycerid- und Cholesterin-Werte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Anstiege der Lipid-Werte sind klinisch adäquat zu behandeln.

QT-Verlängerung

In klinischen Studien und bei bestimmungsgemäßer Anwendung war Quetiapin nicht mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. Bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) zeigte sich jedoch eine QT-Verlängerung. Wie bei anderen Antipsychotika ist jedoch Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetifi mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Dies gilt auch für die gleichzeitige Gabe anderer Neuroleptika und insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen

Akute Absetzsymptome wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit wurden nach einem abrupten Absetzen von Antipsychotika, wie z.B. Quetiapin, beschrieben.

Ebenso kann es zu einem Wiederauftreten der psychotischen Symptome kommen und es wurde über unwillkürliche Bewegungsstörungen (wie Akathisie, Dystonie und Dyskinesie) berichtet. Eine ausschleichende Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 1-2 Wochen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Quetiapin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose zugelassen.

Bei einigen atypischen Antipsychotika wurde in randomisierten, Plazebo-kontrollierten klinischen Studien mit dementen Patienten ein etwa 3-fach höheres Risiko für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen beobachtet. Die Gründe für dieses erhöhte Risiko sind nicht bekannt. Für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen kann ein erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Quetiapin sollte bei Patienten, die Risikofaktoren für einen Schlaganfall zeigen, mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Metaanalyse von atypischen Antipsychotika zeigte bei älteren Patienten mit einer Demenz-assoziierten Psychose ein erhöhtes Risiko von Todesfällen im Vergleich zur Plazebogruppe. Bei 2 Plazebo-kontrollierten Quetiapin-Studien in der gleichen Patientenpopulation (N=710; mittleres Alter: 83 Jahre; Altersspanne: 56-99 Jahre) mit einer Studiendauer von 10 Wochen betrug die Anzahl der Todesfälle bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 5,5% im Vergleich zu 3,2% bei der Plazebogruppe. Die Patienten in diesen Studien starben an einer Vielzahl von Ursachen, die den Erwartungen für diese Population entsprechen. Diese Daten können keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Quetiapin und den Todesfällen bei älteren dementen Patienten belegen.

Lactose-Intoleranz

Quetifi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Quetifi nicht einnehmen.

Zusätzliche Information

Die Studiendaten zu Quetiapin in Kombination mit Valproat oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt; jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Studiendaten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Behandlungswoche.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Quetiapin primär auf das Zentralnervensystem wirkt, sollte Quetifi nur mit Vorsicht in Kombination mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln und Alkohol angewendet werden.

Der Metabolismus von Quetiapin erfolgt über das Cytochrom-P-450(CYP)-System, das vorrangig beteiligte Enzym ist CYP3A4. In einer Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin (Dosierung: 25 mg) eine 5- bis 8-fache Zunahme der AUC des Quetiapins. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Außerdem wird empfohlen, Quetiapin nicht zusammen mit Grapefruitsaft einzunehmen.

In einer Pharmakokinetikstudie, in der die Patienten mehrfach vor und während der Behandlung mit Carbamazepin (das als leberenzyminduzierend bekannt ist) Quetiapin erhielten, führte die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin zu einem signifikanten Anstieg der Quetiapin-Clearance. Dieser Anstieg der Clearance reduzierte die systemische Exposition gegenüber Quetiapin (gemessen anhand der AUC) auf durchschnittlich 13% im Vergleich zur Exposition bei der Verabreichung von Quetiapin allein. Bei einigen Patienten wurde ein noch stärkerer Effekt beobachtet. Infolge dieser Interaktion kann es zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kommen, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetifi beeinflussen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (eine weitere Substanz, die mikrosomale Enzyme induziert) führte zu einem starken Anstieg der Quetiapin-Clearance um ca. 450%. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetifi nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetifi größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt, und dieses Arzneimittel kann, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z.B. Natriumvalproat) ersetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (das als CYP2D6-Hemmer bekannt ist) oder Fluoxetin (das als CYP3A4- und CYP2D6-Hemmer bekannt ist) war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war nach der gleichzeitigen Gabe der Antipsychotika Risperidon und Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Thioridazin führte jedoch zu einem Anstieg der Quetiapin-Clearance um ca. 70%.

Nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin wurde bei gleichzeitiger Gabe nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert.

Formale Studien zu Wechselwirkungen mit häufig verwendeten Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu Störungen des Elektrolythaushalts oder zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind nicht belegt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bisher keine Hinweise auf schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht wurden. Quetifi sollte daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt. Neonatale Entzugssymptome wurden nach Schwangerschaften, in denen Quetifi verabreicht wurde, beobachtet.

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Quetiapin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Stillenden Müttern sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit Quetifi nicht zu stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Quetifi hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In Anbetracht seiner vorwiegenden Wirkungen auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin Tätigkeiten, die geistige Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Daher sollte Patienten vom Autofahren oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihre individuelle Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel bekannt ist.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit Quetiapin sind Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, milde Asthenie, Obstipation, Tachykardie, orthostatische Hypotonie und Dyspepsie

Wie bei anderen Antipsychotika wurden Gewichtszunahme, Synkope, malignes neuroleptisches Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und periphere Ödeme mit Quetiapin in Verbindung gebracht.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie¹.

Gelegentlich: Eosinophilie.

Häufigkeit nicht bekannt: Neutropenie¹.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensibilität.

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen⁶.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Diabetes mellitus^1,5,6.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Quetiapin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel⁴, Somnolenz², Kopfschmerzen.

Häufig: Synkope⁴, Extrapyramidalmotorische Symptome^1,13.

Gelegentlich: Krampfanfälle¹, Restless Legs Syndrom, Dysarthrie.

Sehr selten: Spätdyskinesie⁶.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie⁴.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie⁴.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Rhinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mundtrockenheit.

Häufig: Obstipation, Dyspepsie.

Gelegentlich: Dysphagie⁸.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Gelbsucht⁶.

Sehr selten: Hepatitis⁶.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Angioödeme⁶, Stevens-Johnson-Syndrom⁶.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Entzugs-(Absetz-)Symptome^1,10.

Häufig: Milde Asthenie, periphere Ödeme.

Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom¹.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhung der Serumtriglyceridspiegel¹¹, Erhöhung des Gesamtcholesterin (überwiegend LDL-Cholesterin)¹².

Häufig: Gewichtszunahme⁹, Erhöhung der Serumtransaminasen (ALT, AST)³, Verringerung der neutrophilen Granulozyten, Erhöhung der Blutzuckerspiegel auf ein hyperglykämisches Niveau⁷.

Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT-Spiegel³.

Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetifi vorübergeht.

asymptomatischer Anstieg der Serumtransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet. Dieser Anstieg war gewöhnlich bei fortgesetzter Behandlung mit Quetifi reversibel.

kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung (siehe Abschnitt 4.4) häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindel, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht.

≥ 200 mg/dl (≥ 1,1 mmol/l) in mindestens einem Fall.

wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet.

Symptomen bei Therapiebeendigung, wurden die folgendenAbsetzsymptome am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit. Die Inzidenz dieser Reaktionen hat 1 Woche nach Behandlungsende signifikant nachgelassen.

Es wurde über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes unter der Einnahme von Neuroleptika berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt.

In Plazebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Manie war die Gesamtinzidenz extrapyramidaler Symptome ähnlich wie unter Behandlung mit Plazebo (Schizophrenie: 7,8% für Quetiapin und 8,0% für Plazebo; bipolare Manie: 11,2% für Quetiapin und 11,4% für Plazebo). In Plazebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression war die Gesamtinzidenz extrapyramidaler Symptome 8,9% für die Quetiapin-Behandlung und 3,8% für die Plazebo-Behandlung, obwohl die Inzidenzen spezifischer Symptome (z.B. Akathisie, extrapyramidalmotorische Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unfreiwillige

Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifheit) im Allgemeinen niedrig waren und in keiner Behandlungsgruppe 4% überstiegen. In Langzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Erkrankung war die Gesamtinzidenz für extrapyramidalmotorische Symptome, die durch die Behandlung ausgelöst wurden, für Quetiapin und Plazebo ähnlich.

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer geringen dosisabhängigen Senkung der Schilddrüsenhormonspiegel, insbesondere des Gesamt-T4 und des freien T4, begleitet. Die Verringerung des Gesamt- und freien T4 erreichte in den ersten 2-4 Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In fast allen Fällen waren die Veränderungen des Gesamt- und freien T4 nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel. Eine geringfügige Abnahme des Gesamt-T3 und des reversen T3 wurde nur bei höheren Dosen beobachtet. Die Spiegel des TBG waren unverändert, und ein reziproker Anstieg des Thyreotropins (TSH) wurde generell nicht beobachtet. Dabei gibt es keine Hinweise darauf, dass Quetiapin eine klinisch relevante Hypothyreose hervorruft.

FO 4.9 Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegt ein Bericht einer akuten Überdosierung mit tödlichem Ausgang bei Einnahme von 13,6 g vor und nach Markteinführung traten nach Überdosierung mit nur 6 g Quetiapin allein Todesfälle auf. Im Gegensatz hierzu überlebten Patienten akute Überdosierungen von bis zu 30 g Quetiapin. Sehr selten wurde nach Markteinführung berichtet, dass Überdosierungen mit ausschließlich Quetiapin einen tödlichen Ausgang nahmen oder im Koma endeten oder eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorriefen.

Patienten mit vorhandenen schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen können ein erhöhtes Risiko für die Überdosierungserscheinungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Allgemeinen bestand die Symptomatik in einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen der Substanz, d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. In schwerwiegenden Fällen sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel überprüft werden. Intensivmedizinische Maßnahmen werden empfohlen, dazu gehören das Öffnen und Freihalten der Atemwege, die Sicherstellung adäquater Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems. Obwohl es keine Untersuchungen zur Verhinderung der Resorption der Überdosis gibt, sollten eine Magenspülung (nach Intubation bei bewusstlosen Patienten) und die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Abführmittel erwogen werden.

Eine enge medizinische Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, Diazepine, Oxazepine und Thiazepine

ATC-Code: N05AH04

Wirkmechanismus

Quetiapin ist eine atypische antipsychotisch wirksame Substanz.

Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit N-Desalkylquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und N-Desalkylquetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT₂)- und dopaminergen D₁- und D₂-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass diese Kombination eines Rezeptorantagonismus mit höherer Selektivität für 5HT₂- verglichen mit D₂-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und das gering ausgeprägte extrapyramidalmotorische (EPS) Nebenwirkungsprofil von Quetiapin mitverantwortlich ist. Zusätzlich besitzt N-Desalkylquetiapin eine hohe Affinität zu dem Norepinephrin-Transporter (NET). Quetiapin und N-Desalkylquetiapin haben auch eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha₁-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu alpha₂-adrenergen- und serotonergen 5HT_1A-Rezeptoren. Quetiapin hat jedoch keine nennenswerte Affinität zu muscarinischen Acetylcholin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

Pharmakodynamische Effekte

In Tests zur Untersuchung des antipsychotischen Potentials, wie z.B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, gemessen durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D₂-Rezeptorblockade.

In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen ziehen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von Standard-Antipsychotika und weist ein atypisches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Gabe nicht zu Dopamin-D₂-Rezeptorüberempfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive D₂-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Bei Cebusaffen, mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung, wirkt Quetiapin nach akuter und chronischer Gabe nur minimal dystonieauslösend. Aus den Ergebnissen dieser Tests kann man schließen, dass Quetifi wahrscheinlich nur ein minimales Potential zur Auslösung extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen besitzt und es wird angenommen, dass Substanzen, die nur in geringem Maße extrapyramidalmotorische Symptome hervorrufen, auch ein geringes Potential zur Auslösung einer Spätdyskinesie besitzen (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß der Metabolit N-Desalkylquetiapin zur pharmakologischen Aktivität von Quetiapin im Menschen beiträgt.

Klinische Wirksamkeit

In 3 Plazebo-kontrollierten klinischen Studien mit schizophrenen Patienten gab es bei unterschiedlichen Quetiapin-Dosen in Bezug auf die Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen oder die zusätzliche Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen den Quetiapin- und Plazebogruppen. In einer Plazebo-kontrollierten Studie, in der fixe Dosen zwischen 75 und 750 mg Quetiapin pro Tag angewendet wurden, gab es keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen oder eine Zunahme an gleichzeitig verabreichten Anticholinergika.

In 4 Plazebo-kontrollierten klinischen Studien, je zwei in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie mit Lithium oder Divalproex, wurde die Verabreichung von Quetiapin in Tagesdosen bis zu 800 mg für die Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden ausgewertet. Dabei traten keine Unterschiede zwischen der mit Quetiapin und der mit Plazebo behandelten Gruppe bezüglich der Häufigkeit von extrapyramidalmotorischen Symptomen oder dem zusätzlichen Gebrauch von Anticholinergika auf.

Plazebo-kontrollierte Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose belegen, dass bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, die Häufigkeit von zerebrovaskulären Nebenwirkungen pro 100 Patientenjahren nicht höher war als bei mit Plazebo behandelten Patienten.

Im Unterschied zu vielen anderen Antipsychotika führte Quetiapin nicht zu einer dauerhaften Erhöhung des Prolaktinspiegels, was als Merkmal atypischer Antipsychotika gewertet wird. In einer klinischen Studie an schizophrenen Patienten mit unterschiedlichen Fixdosen wurden bei den Prolaktinspiegeln am Ende der Studie keine Unterschiede zwischen Quetiapin im empfohlenen Dosisbereich und Plazebo festgestellt.

Bei der Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden hat Quetiapin als Monotherapie in 2 Studien gegenüber Plazebo überlegene Wirksamkeit bei der Verbesserung manischer Symptome nach 3 und nach 12 Wochen gezeigt. Bisher liegen keine Ergebnisse aus Langzeitstudien zur Wirksamkeit von Quetiapin bei der Prävention nachfolgender manischer oder depressiver Episoden vor. Die Daten zu Quetiapin in Kombination mit Valproat oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und nach 6 Wochen sind begrenzt; jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen. Die Studiendaten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Behandlungswoche. In einer zweiten Studie zeigte sich in der sechsten Behandlungswoche keine additive Wirkung. Die durchschnittliche Quetiapin-Dosis bei Respondern in der letzten Behandlungswoche betrug annähernd 600 mg pro Tag; annähernd 85% der Responder lagen zwischen 400 mg und 800 mg täglich.

In vier 8-wöchigen klinischen Studien mit Quetiapin bei Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen des Typs I oder II war eine Behandlung mit Quetiapin in einer Dosierung von 300 mg und 600 mg der Behandlung mit Plazebo signifikant überlegen. Bei den relevanten Ergebnisgrößen zeigten sich im Mittel Verbesserungen der Werte auf der MADRS Skala und der Ansprechrate (definiert als mindestens 50% Verbesserung im MADRS Gesamtwert bezogen auf den Ausgangswert). Zwischen Patienten, die mit 300 mg und Patienten, die mit 600 mg Quetiapin behandelt wurden, zeigte sich kein Unterschied in der Höhe des Effekts.

In der Fortsetzungsphase zweier dieser Studien wurde gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf 300 mg oder 600 mg Quetiapin ansprachen, im Vergleich zu Plazebo wirksam war hinsichtlich depressiver Symptome, aber nicht hinsichtlich manischer Symptome.

In zwei Rückfall-Präventions-Studien zur Bewertung der Kombination von Quetiapin mit Stimmungsaufhellern bei Patienten mit manischen, depressiven oder Stimmungs-gemischten Episoden war die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsaufhellern überlegen, in dem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin wurde 2-mal täglich in einer Tagesdosis von 400-800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin bei 2-mal täglicher Gabe bei Schizophrenie und bei manischen Episoden wirksam ist, obwohl Quetiapin eine pharmakokinetische Halbwertzeit von ca. 7 Stunden hat. Dies wird auch durch eine Untersuchung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bestätigt, in der nachgewiesen wurde, dass Quetiapin an 5HT₂- und D₂-Rezeptoren bis zu 12 Stunden bindet. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg pro Tag sind nicht untersucht worden.

Die Wirksamkeit der Langzeitbehandlung mit Quetiapin zur Prävention von Rückfällen wurde nicht in klinischen Blindstudien überprüft. In offenen Studien mit schizophrenen Patienten blieb die klinische Wirksamkeit von Quetiapin bei Patienten, die anfänglich auf die Therapie angesprochen hatten, bei der Fortsetzung der Therapie erhalten, was auf eine gewisse Wirksamkeit der Langzeitbehandlung hindeutet.

In Plazebo-kontrollierten Monotherapiestudien trat bei 1,72% der Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wenigstens ein Ereignis mit einem Wert kleiner als 1,5 x 10⁹/l für neutrophile Granulozyten auf (bei Patienten mit einem Ausgangswert von 1,5 x 10⁹/l ) im Vergleich zu 0,73% der Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden. In allen klinischen Studien (Plazebo-kontrollierte, offene, mit aktivem Vergleichspräparat; mit Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten 1,5 x 10⁹/l) lag die Häufigkeit für das Auftreten mindestens eines Wertes < 0,5 x 10⁹/l für neutrophile Granulozyten bei 0,21% für die mit Quetiapin behandelten Patienten im Vergleich zu 0% bei mit Plazebo behandelten Patienten. Die Häufigkeit für das Auftreten eines Wertes 0,5 x 10⁹/l bis < 1,0 x 10⁹/l lag bei den mit Quetiapin behandelten Patienten bei 0,75% und bei 0,11% für die mit Plazebo behandelten Patienten.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert und umfassend metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt. Die Plasmaproteinbindung von Quetiapin liegt bei etwa 83%. Steady-state-Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desalkylquetiapin liegen bei 35% der für Quetiapin beobachteten Werte. Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin ca. 7 Stunden und für N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin ist linear über die zugelassene Dosierung. Die Kinetik von Quetiapin ist bei Männern und Frauen gleich.

Die durchschnittliche Clearance von Quetiapin liegt bei Älteren um 30-50% unter der von Erwachsenen im Alter von 18-65 Jahren.

Bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) war die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin um etwa 25% reduziert, die individuellen Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs gesunder Personen. Die im Urin ausgeschiedene mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt < 5%.

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5% der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder den Faeces ausgeschieden. Ungefähr 73% der Radioaktivität werden mit dem Urin ausgeschieden, 21% mit den Faeces. Bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) ist die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin um ca. 25% reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet, so dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Untersuchungen haben bestätigt, dass in erster Linie das Enzym CYP3A4 für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. N-Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (einschließlich N-Desalkylquetiapin) beim Menschen eine schwache Hemmung der In-vitro-Aktivität von Cytochrom-P-450-1A2, -2C9, -2C19, -2D6 und -3A4 bewirkten. Eine CYP-Hemmung ist in-vitronur in Konzentrationen aufgetreten, die ungefähr 5- bis 50-mal so hoch waren, wie die durch Tagesdosen von 300-800 mg beim Menschen erzielten Konzentrationen. Aufgrund dieser In-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und anderen Arzneimitteln eine klinisch signifikante Hemmung des Cytochrom-P-450-abhängigen Metabolismus des anderen Arzneimittels zur Folge hat. Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Quetiapin Cytochrom-P-450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Interaktionsstudie bei Psychose-Patienten ist jedoch nach der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Cytochrom-P-450-Aktivität festgestellt worden.

Steady-state-Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desalkylquetiapin liegen bei 35% der für Quetiapin beobachteten Werte. Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin ca. 7 Stunden und für N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden.

In einer Studie zur Mehrfach-Gabe bei gesunden Probanden, die die Pharmakokinetik von Quetiapin bei Verabreichung vor und während einer Behandlung mit Ketoconazol untersuchte, führte die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol zu einem Anstieg der mittleren C_maxund AUC von Quetiapin um 235% bzw. 522% bei einer Abnahme der mittleren Clearance von 84%. Die mittlere Halbwertzeit von Quetiapin nahm von 2,6 auf 6,8 Stunden zu, während die mittlere t_max unverändert blieb.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind:

In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen; bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie von Schilddrüsenfollikelzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Anzahl roter und weißer Blutkörperchen beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf.

Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Calciumhydrogenphosphat

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon K27-32

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Quetifi 25 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Quetifi 100 mg / 150 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Quetifi 200 mg / 300 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen

Quetifi 25 mg / 100 mg /150 mg / 200 mg / 300 Filmtabletten

Blisterpackung: 20, 50 und 100 Filmtabletten

Quetifi Starterpackung 25 mg + 100 mg Filmtabletten

1 Blisterpackung mit 6 Tabletten Quetifi 25 mg +

1 Blisterpackung mit 5 Tabletten Quetifi 100 mg

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Alfred E. Tiefenbacher GmbH & Co. KG

Van-der-Smissen-Strasse 1

22767 Hamburg

F5 8. Zulassungsnummern

75946.00.00

75947.00.00

75948.00.00

75949.00.00

75950.00.00

75951.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.