Document: 08.08.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 08.08.2014   Fachinformation (deutsch)
• 30.01.2012   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Quetiapin HEXAL 25 mg Filmtabletten Quetiapin HEXAL 50 mg Filmtabletten Quetiapin HEXAL 100 mg Filmtabletten Quetiapin HEXAL 150 mg Filmtabletten Quetiapin HEXAL 200 mg Filmtabletten Quetiapin HEXAL 300 mg Filmtabletten Quetiapin HEXAL 400 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Quetiapin HEXAL 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 16,05 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin HEXAL 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 32,09 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin HEXAL 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 21,68 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin HEXAL 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 32,56 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin HEXAL 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat) Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 43,44 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin HEXAL 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat) Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 65,16 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin HEXAL 400 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat) Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 86,88 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Quetiapin HEXAL 25 mg Filmtabletten

Lachsrosafarbene, runde (6,0 mm Durchmesser) Filmtabletten.

Quetiapin HEXAL 50 mg Filmtabletten

Pfirsichfarbene, ovale (11 mm lange und 5,6 mm breite) Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in zwei gleiche Dosen geteilt werden.

Quetiapin HEXAL 100 mg Filmtabletten

Gelbe, runde (8,8 mm Durchmesser) Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in vier gleiche Dosen geteilt werden.

Quetiapin HEXAL 150 mg Filmtabletten

Cremefarbene, runde (10,5 mm Durchmesser) Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in zwei gleiche Dosen geteilt werden.

Quetiapin HEXAL 200 mg Filmtabletten

Weiße, runde (11,5 mm Durchmesser) Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in vier gleiche Dosen geteilt werden.

Quetiapin HEXAL 300 mg Filmtabletten

Weiße, ovale (18 mm Länge und 8,8 mm Breite) Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in zwei gleiche Dosen geteilt werden.

Quetiapin HEXAL 400 mg Filmtabletten

Weiße, runde (15,5 mm Durchmesser) Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in vier gleiche Dosen geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Quetiapin HEXAL ist indiziert zur Behandlung von:

•    Schizophrenie

•    bipolaren Störungen:

-    Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen

-    Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

•    Zur Prävention von Rückfällen bei Patienten mit bipolaren Störungen deren manische oder depressive Episode auf Quetiapin angesprochen hat

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Für jede Indikation gibt es ein anderes Dosierungsschema. Es muss daher sichergestellt sein, dass Patienten eindeutige Hinweise zu der geeigneten Dosierung für ihre Erkrankung erhalten.

Erwachsene

Behandlung der Schizophrenie

Die Tagesgesamtdosis während der ersten 4 Tage der Therapie liegt bei 50 mg Quetiapin (1. Tag), 100 mg Quetiapin (2. Tag), 200 mg Quetiapin (3. Tag) und 300 mg Quetiapin (4. Tag).

Ab dem 4. Tag sollte die Dosis bis zum Erreichen des üblicherweise wirksamen Dosisbereichs von 300-450 mg Quetiapin pro Tag titriert werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosis innerhalb eines Dosisbereichs von 150-750 mg Quetiapin pro Tag angepasst werden.

Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolarer Störung

Die Tagesgesamtdosis während der ersten 4 Tage der Therapie liegt bei 100 mg Quetiapin (1. Tag), 200 mg Quetiapin (2. Tag), 300 mg Quetiapin (3.

Tag) und 400 mg Quetiapin (4. Tag).

Weitere Dosisanpassungen bis zu 800 mg Quetiapin pro Tag bis zum 6. Tag sollten in Schritten zu höchstens 200 mg pro Tag erfolgen.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosis innerhalb eines Dosisbereichs von 200-800 mg Quetiapin pro Tag angepasst werden. Die üblicherweise wirksame Dosis liegt in einem Bereich von 400-800 mg Quetiapin pro Tag.

Behandlung von depressiven Episoden bei bipolarer Störung Die Tagesgesamtdosis während der ersten 4 Tage der Therapie liegt bei 50 mg Quetiapin (1. Tag), 100 mg Quetiapin (2. Tag), 200 mg Quetiapin (3. Tag) und 300 mg Quetiapin (4. Tag). Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg Quetiapin.

In klinischen Studien wurde in der 600-mg-Gruppe im Vergleich zur 300-mg-Gruppe kein zusätzlicher Nutzen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten können von einer 600-mg-Dosis profitieren. Dosierungen von mehr als 300 mg sollten durch Ärzte verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung von bipolaren Störungen haben. Klinische Studien haben gezeigt, dass bei einzelnen Patienten bei Bedenken zur Verträglichkeit eine Verminderung der Dosis auf ein Minimum von 200 mg in Betracht gezogen werden könnte.

Zur Prävention von Rückfällen bei bipolaren Störungen Zur Prävention von Rückfällen von manischen, gemischten oder depressiven Episoden bei bipolaren Störungen sollten Patienten, die auf Quetiapin HEXAL zur akuten Behandlung der bipolaren Störung angesprochen haben, die Behandlung mit gleicher Dosis fortsetzen. Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit bei 2-mal täglicher Gabe zwischen 300 und 800 mg Quetiapin täglich liegen. Es ist wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis zur Erhaltungstherapie angewendet wird.

Ältere Patienten ab 65 Jahren

Wie auch bei anderen Antipsychotika sollte Quetiapin HEXAL bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, vor allem während der Anfangsphase der Behandlung. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis langsamer zu titrieren und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten ist die durchschnittliche Plasmaclearance von Quetiapin um etwa 30-50 % niedriger als bei jüngeren Patienten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quetiapin wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung nicht beurteilt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Quetiapin wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Daher sollte Quetiapin HEXAL bei Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden, vor allem während der Anfangsphase der Behandlung.

Bei Patienten mit bekannter eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit 25 mg Quetiapin pro Tag eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten sollte die Dosis täglich in Schritten zu 25-50 mg bis zur wirksamen Dosis gesteigert werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Quetiapin HEXAL bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten vorhanden sind, die die Anwendung in dieser Altersgruppe unterstützen. Die vorhandenen Ergebnisse aus placebokontrollierten Studien werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 dargestellt.

Hinweis

Für Dosen, die sich mit einem dieser Arzneimitteln nicht erreichen lassen, stehen andere Quetiapin-Präparate mit einer anderen Wirkstoffkonzentration zur Verfügung.

Art der Anwendung

Zur Behandlung der Schizophrenie und zur Behandlung manischer Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen sollte Quetiapin HEXAL 2-mal täglich eingenommen werden.

Zur Behandlung depressiver Episoden bei bipolaren Störungen sollte Quetiapin HEXAL 1-mal täglich vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Quetiapin HEXAL kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Quetiapin darf nicht zusammen mit Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren wie HIV-Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Quetiapin mehrere Indikationen hat, sollte beim einzelnen Patienten das Sicherheitsprofil individuell entsprechend der bei ihm gestellten Diagnose und der angewendeten Dosierung berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten vorhanden sind, die die Anwendung in dieser Altersgruppe unterstützen. Klinische Studien mit Quetiapin haben gezeigt, dass zusätzlich zu dem bei Erwachsenen ermittelten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen im

Vergleich zu Erwachsenen mit einer größeren Häufigkeit auftreten (Appetitzunahme, erhöhtes Serumprolaktin, Erbrechen, Rhinitis und Synkope) oder andere Folgen bei Kindern und Jugendlichen haben können (extrapyramidale Symptome und Reizbarkeit).. Es wurde zudem eine Nebenwirkung festgestellt, die sich in Studien mit Erwachsenen nicht gezeigt hat (Erhöhung des Blutdrucks). Bei Kindern und Jugendlichen wurden außerdem Veränderungen in Schilddrüsenfunktionstests beobachtet.

Zudem sind die langfristigen sicherheitsrelevanten Auswirkungen der Behandlung mit Quetiapin auf das Wachstum und den Reifeprozess nicht über 26 Wochen hinaus untersucht worden. Die langfristigen Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung sowie auf die Entwicklung des Verhaltens sind nicht bekannt.

In placebokontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen, die aufgrund einer Schizophrenie, einer bipolaren Manie oder einer bipolaren Depressionbehandelt wurden, kam es unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo zu einem vermehrten Auftreten extrapyramidalmotorischer Symptome (EPS, siehe Abschnitt 4.8).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung Depressionen bei bipolaren Störungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Zugleich müssen Ärzte das durch die bekannten, mit der behandelten Erkrankung verbundenen Risikofaktoren bedingte potenzielle Risiko für das Auftreten Suizidbezogener Ereignisse nach abrupter Beendigung der Behandlung mit Quetiapin in Betracht ziehen.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Quetiapin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von anderen psychiatrischen Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder

Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich ärztlichen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit Patienten mit schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei jungen erwachsenen Patienten (jünger als 25 Jahre), die mit Quetiapin behandelt wurden, ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse beobachtet (3,0 % vs. 0 %).

Extrapyramidalmotorische Symptome

In Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zeigte Quetiapin bei erwachsenen Patienten, die aufgrund schwerer depressiver Episoden bei bipolarer Störung behandelt wurden, im Vergleich zur Placebo-Behandlung eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Symptomen (EPS, siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Die Anwendung von Quetiapin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, die durch subjektiv als unangenehm oder quälend empfundene Ruhelosigkeit und zwanghaftem Bewegungsdrang charakterisiert ist, oft begleitet durch eine Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt höchstwahrscheinlich innerhalb der ersten Behandlungswochen auf. Treten bei Patienten diese Symptome auf, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Spätdyskinesie

Falls Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte erwogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Quetiapin abzusetzen. Nach dem Ende der Behandlung können die Symptome einer Spätdyskinesie schlimmer werden oder sogar erstmalig auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Somnolenz und Schwindel

Die Behandlung mit Quetiapin wurde mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) in Verbindung gebracht. In klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit bipolarer Depression setzte die Somnolenz üblicherweise innerhalb der ersten drei Behandlungstage ein und war mehrheitlich nur leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Patienten mit bipolarer Depression und stark ausgeprägter Somnolenz sollten über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen nach Einsetzen der Somnolenz bzw. bis zur Besserung der Symptome engmaschiger überwacht werden.

Möglicherweise ist auch eine Beendigung der Therapie zu erwägen.

Unter Therapie mit Quetiapin trat orthostatische Hypotonie und damit zusammenhängend Schwindel auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese Wirkung tritt, ebenso wie Schläfrigkeit, normalerweise während der anfänglichen Dosistitration auf und könnte, vor allem bei älteren Patienten, zu einem vermehrten Auftreten von unfallbedingten Verletzungen (aufgrund von Stürzen) führen. Daher sollte Patienten zur Vorsicht geraten werden, bis sie mit den möglichen Wirkungen des Arzneimittels vertraut sind.

Herz-Kreislauf-System

Quetiapin sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen für eine Hypotonie prädisponierenden Erkrankungen vorsichtig angewendet werden. Quetiapin kann eine orthostatische Hypotonie herbeiführen, vor allem während der anfänglichen Dosistitration. In diesem Fall ist eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Titration in Betracht zu ziehen. Bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen könnte eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich zwischen Patienten unter Quetiapin bzw. Patienten unter Placebo kein Unterschied in der Häufigkeit von Krampfanfällen. Es sind keine Daten bezüglich des Auftretens von Krampfanfällen bei Patienten mit Anfallsleiden in der Vorgeschichte vorhanden.

Wie auch bei anderen Antipsychotika ist bei Patienten mit anamnestisch bekannten Krampfanfällen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom wurde mit einer antipsychotischen Behandlung einschließlich Quetiapin (siehe Abschnitt 4.8) in Verbindung gebracht. Zu den klinischen Manifestationen gehören Hyperthermie, veränderter Geisteszustand, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität und erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte. In solchen Fällen ist Quetiapin abzusetzen und eine geeignete medikamentöse Behandlung einzuleiten.

Schwere Neutropenie

In klinischen Studien mit Quetiapin wurde gelegentlich über schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl < 0,5*10⁹/l) berichtet. Die meisten Fälle einer schweren Neutropenie traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Dabei schien es keinen Zusammenhang mit der angewendeten Dosis zu geben. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung hat sich gezeigt, dass die Leukopenie bzw. Neutropenie nach Absetzen der Therapie mit Quetiapin wieder abgeklungen ist. Mögliche Risikofaktoren für eine Neutropenie bestehen in einer anamnestisch bekannten niedrigen Leukozytenzahl und arzneimittelinduzierten Neutropenie in der Vorgeschichte. Quetiapin ist bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1,0*10⁹/l abzusetzen. Bei diesen Patienten sollte eine Beobachtung auf Zeichen und Symptome einer Infektion sowie eine Überwachung der Neutrophilenzahl (bis zur Überschreitung von 1,5*10⁹/l) erfolgen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Möglichkeit einer Neutropenie sollte bei Patienten mit einer Infektion oder Fieber, insbesondere wenn keine offensichtlichen prädisponierenden Faktoren vorliegen, in Betracht gezogen und entsprechend klinisch behandelt werden.

Wechselwirkungen Siehe auch Abschnitt 4.5.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin mit potenten Leberenzyminduktoren wie Carbamazepin oder Phenytoin führt zu einer erheblichen Verringerung der Plasmakonzentrationen von Quetiapin, was mit einer beeinträchtigten Wirksamkeit von Quetiapin einhergehen kann. Patienten, die mit Leberenzyminduktoren behandelt werden, sollten nur dann Quetiapin erhalten, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der Nutzen von Quetiapin das mit dem Absetzen des Leberenzyminduktors verbundene Risiko überwiegt. Jede Änderung der Behandlung mit Leberenzyminduktoren muss dabei schrittweise erfolgen. Das Arzneimittel kann erforderlichenfalls durch einen Wirkstoff ohne leberenzyminduzierende Wirkung ersetzt werden (z. B. Natriumvalproat).

Gewicht

Bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wurde über Gewichtszunahme berichtet, die den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen entsprechend klinisch beobachtet und behandelt werden sollte (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).

Hyperglykämie

Über eine Hyperglykämie und/oder eine Entwicklung oder Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes, gelegentlich zusammen mit Ketoazidose oder Koma, wurde selten berichtet. Dabei gab es einige tödliche Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorangehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, die möglicherweise als prädisponierender Faktor wirkt. Eine angemessene klinische Beobachtung in Übereinstimmung mit den üblichen Behandlungrichtlinien für psychotische Erkrankungen ist ratsam. Bei Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln wie Quetiapin behandelt werden, sollte auf Zeichen und Symptome einer Hyperglykämie (z. B.

Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) geachtet werden. Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der glykämischen Regulation untersucht werden. Das Körpergewicht sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Lipide

In klinischen Studien mit Quetiapin wurden Zunahmen der Triglyceride, des LDL- und Gesamtcholesterins und Abnahmen des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Änderungen der Lipide sollten in angemessener Weise klinisch behandelt werden.

Risiko für den Stoffwechsel

Angesichts der in klinischen Studien beobachteten Änderungen des Gewichts, des Blutzuckerspiegels (siehe Hyperglykämie) und der Lipide, kann es bei Patienten (einschließlich der Patienten mit normalen Ausgangswerten) möglicherweise zu Verschlechterungen des Stoffwechsel-Risikoprofils kommen, die in angemessener Weise klinisch behandelt werden sollten (siehe auch Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

Weder in klinischen Studien noch bei Anwendung gemäß der Fachinformation war Quetiapin mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. Nach Markteinführung wurden QT-Verlängerungen bei therapeutischen Quetiapindosen (siehe Abschnitt 4.8) und bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) berichtet.

Wie bei allen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin entweder mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, oder zusammen mit Antipsychotika, insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen der Behandlung

Akute Absetzsymptome wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben. Daher wird ein langsames Ausschleichen über mindestens 1-2 Wochen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit demenzassoziierter Psychose

Quetiapin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit demenzassoziierter Psychose zugelassen.

In randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien an Demenzpatienten wurde unter bestimmten atypischen Antipsychotika ein etwa 3-fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Ereignisse beobachtet. Der für dieses erhöhte Risiko verantwortliche Mechanismus ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann bei anderen Antipsychotika und anderen Patientenpopulationen nicht ausgeschlossen werden. Quetiapin ist bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall vorsichtig anzuwenden.

In einer Metaanalyse von Studien mit atypischen Antipsychotika wurde berichtet, dass ältere Patienten mit demenzassoziierter Psychose gegenüber Patienten unter Placebo ein höheres Sterberisiko tragen. In zwei 10-wöchigen placebokontrollierten Quetiapin-Studien an derselben Patientenpopulation (n=710; Durchschnittsalter: 83 Jahre; Bereich: 56-99 Jahre) belief sich die Inzidenz der Mortalität unter Quetiapin auf 5,5 % gegenüber 3,2 % in der Placebogruppe. Die Patienten in diesen Studien starben an verschiedenen Ursachen, die in dieser Population zu erwarten sind. Diese Daten belegen keinen ursächlichen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Quetiapin und den Todesfällen bei älteren Demenzpatienten.

Dysphagie

Unter Behandlung mit Quetiapin wurde über Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Quetiapin sollte bei Patienten, bei denen ein Risiko für eine Aspirationspneumonie besteht, mit Vorsicht angewendet werden.

Obstipation und Darmverschluss

Obstipation stellt einen Risikofaktor für Darmverschluss dar. Unter Behandlung mit Quetiapin wurde über Obstipation und Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Dazu zählen auch tödliche Fälle bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Darmverschluss, einschließlich Patienten, bei denen aufgrund mehrerer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel die Darmmotilität herabgesetzt ist, und/oder bei denen keine Information über eine Obstipation vorliegt.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Pankreatitis

In klinischen Prüfungen und nach Markteinführung wurde über Pankreatitis berichtet. Obwohl von den nach Markteinführung berichteten Fällen nicht alle von Risikofaktoren betroffen waren, wiesen viele Patienten Faktoren auf, von denen bekannt ist, dass sie mit Pankreatitis assoziiert sind, wie z. B. erhöhte Triglyceridwerte (siehe Abschnitt 4.4), Gallensteine und Alkoholkonsum.

Weitere Informationen

Die Daten über Quetiapin in Kombination mit Valproat-Seminatrium oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt; die Kombinationstherapie wurde jedoch gut vertragen (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Die Daten haben einen additiven Effekt in Woche 3 gezeigt.

Lactose

Quetiapin HEXAL Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-GalaktoseMalabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Angesichts der primären Wirkung von Quetiapin auf das zentrale Nervensystem sollte Quetiapin nur vorsichtig zusammen mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln und Alkohol eingesetzt werden.

Für den Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus von Quetiapin ist in erster Linie das Enzym Cytochrom-P450-(CYP-)3A4 verantwortlich. In einer Wechselwirkungsstudie an gesunden Freiwilligen bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin (Dosierung von 25 mg) mit Ketoconazol, einem CYP-3A4-Inhibitor, einen 5-8-fachen Anstieg der AUC von Quetiapin. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Außerdem wird empfohlen, während der Therapie mit Quetiapin keinen Grapefruitsaft zu konsumieren.

In einer Studie mit wiederholter Anwendung bei Patienten zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Quetiapin vor und während einer Behandlung mit Carbamazepin (einem bekannten Leberenzyminduktor) bewirkte die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin eine signifikante Erhöhung der Clearance von Quetiapin. Diese verstärkte Clearance verminderte die systemische Quetiapin-Exposition (bestimmt durch die AUC) bis auf einen Mittelwert von 13 % der Exposition nach alleiniger Gabe von Quetiapin; bei einigen Patienten fiel der Effekt auch größer aus. Infolge dieser Wechselwirkung kann es zu niedrigeren Plasmakonzentrationen kommen, einhergehend mit einer beeinträchtigten Wirksamkeit von Quetiapin. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (ein weiterer mikrosomaler Enzyminduktor) war mit einem Anstieg der Quetiapin-Clearance um etwa 450 % verbunden. Patienten, die mit Leberenzyminduktoren behandelt werden, sollten nur dann Quetiapin erhalten, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der Nutzen von Quetiapin das mit dem Absetzen des Leberenzyminduktors verbundene Risiko überwiegt. Jede Änderung der Behandlung mit Leberenzyminduktoren muss dabei schrittweise erfolgen. Das Arzneimittel kann erforderlichenfalls durch einen Wirkstoff ohne leberenzyminduzierende Wirkung ersetzt werden (z. B. Natriumvalproat) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war durch eine gleichzeitige Gabe der Antidepressiva Imipramin (ein bekannter CYP-2D6-Inhibitor) bzw. Fluoxetin (ein bekannter CYP-3A4- und CYP-2D6-Inhibitor) nicht signifikant verändert.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war durch eine gleichzeitige Gabe der Antipsychotika Risperidon bzw. Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gemeinsame Anwendung von Quetiapin und Thioridazin führte zu einem Anstieg der Clearance von Quetiapin um etwa 70 %.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war bei gleichzeitiger Anwendung mit Cimetidin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium war bei gleichzeitiger Anwendung mit Quetiapin nicht verändert.

In einer 6-wöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie wurde in der Lithium-Add-on-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Add-on-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidal assoziierten Ereignissen (insbesondere Tremor), Somnolenz und Gewichtszunahme beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin war bei gleichzeitiger Anwendung nicht in klinisch signifikantem Maß verändert. In einer retrospektiven Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Valproat, Quetiapin oder beides erhielten, wurde eine höhere Inzidenz von Leukopenie und Neutropenie in der Kombinationsgruppe im Vergleich zu der Monotherapiegruppe festgestellt.

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit gängigen Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen durchgeführt.

Quetiapin sollte vorsichtig zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die bekanntermaßen eine Elektrolytverschiebung bewirken oder das QT-Intervall verlängern.

Es gibt Berichte über falsch positive Ergebnisse beim Nachweis von Methadon und trizyklischen Antidepressiva mittels enzymatischer Immunoassays bei Patienten, die Quetiapin eingenommen haben. Eine Bestätigung der fraglichen Ereignisse aus den Screenings mit Immunoassays durch eine angemessene chromatographische Methode wird empfohlen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Erstes Trimester

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quetiapin während der Schwangerschaft beim Menschen wurden noch nicht nachgewiesen.. Tierexperimentelle Untersuchungen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Quetiapin während der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der Nutzen die potentiellen Risiken rechtfertigt.

Drittes Trimester

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Quetiapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Basierend auf sehr begrenzten Daten aus veröffentlichten Berichten, dass Quetiapin in die Muttermilch übertritt, scheint die Ausscheidung von Quetiapin in die Muttermilch bei der Einnahme therapeutsicher Dosen nicht einheitlich zu sein. Aufgrund des Fehlens verlässlicher Daten sollte eine Entscheidung getroffen werden entweder nicht zu stillen oder die Behandlung mit Quetiapin abzubrechen unter Berücksichtigung des Vorteils des Stillens für den Säugling gegenüber des Nutzens der Therapie für die stillende Frau.

Zeugungsfähigkeit

Der Einfluß von Quetiapin auf die Fruchtbarkeit bei Menschen wurde nicht untersucht. Bei Ratten wurde ein Einfluß bezogen auf erhöhte Prolaktionlevel festgestellt, obwohl diese nicht direkt relevant für den Menschen sind (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Quetiapin hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In Anbetracht der primären Wirkung von Quetiapin auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin Schläfrigkeit und Schwindel verursachen und demnach könnten Aufmerksamkeit erfordernde Aktivitäten beeinträchtigt sein. Daher sollten die Patienten angewiesen werden, so lange kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Quetiapin (>10%) sind Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Absetzsymptome (beim Beenden der Behandlung), Erhöhung der Serumtriglyceridspiegel, Erhöhung des Gesamtcholesterins (überwiegend LDL-Cholesterin), Abnahme des HDL-Cholesterins, Gewichtszunahme, Abnahme des Hämoglobins und extrapyramidale Symptome.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die mit einer Quetiapin-Therapie in Verbindung gebracht werden, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe; 1995) empfohlenen Schema nachfolgend aufgelistet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig:    (>    1/10)

Häufig:    (>    1/100 bis <    1/10)

Gelegentlich:    (>    1/1.000 bis    < 1/100)

Selten:    (>    1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten:    (<    1/10.000)

Nicht bekannt:    (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig:

•    erniedrigte Hämoglobinwerte ²³ Häufig:

•    Leukopenie ^{1 29}

•    Verringerung der neutrophilen Granulozyten

•    Eosinophilie ²⁸ Gelegentlich:

•    Thrombozytopenie

•    Anämie

•    Verringerung der Blutplättchenzahl ¹⁴ Selten:

•    Agranulozytose ²⁷

Nicht bekannt:

•    Neutropenie ¹

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich:

•    Überempfindlichkeit (einschließlich allergische Hautreaktionen)

Sehr selten:

•    anaphylaktische Reaktionen ⁶

Endokrine Erkrankungen Häufig:

•    Hyperprolaktinämie ¹⁶

•    Abnahme des Gesamt-T₄ ²⁵

•    Abnahme des freien T₄ ²⁵

•    Abnahme des Gesamt-T₃ ²⁵

•    Zunahme des TSH ²⁵ Gelegentlich:

•    Abnahme des freien T3 ²⁵

•    Hypothyreose ²² Sehr selten:

•    ungenügende Sekretion des antidiuretischen Hormons

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig:

•    Erhöhung der Serumtriglyceridspiegel ^11,31

•    Erhöhung des Gesamtcholesterins (überwiegend LDL) ^{12, 31}

•    Abnahme des HDL-Cholesterins ^{18, 31}

•    Gewichtszunahme ^{9 31} Häufig:

•    gesteigerter Appetit

•    Erhöhung des Blutzuckerspiegels auf hyperglykämische Werte ^{7 31} Gelegentlich:

•    Hyponatriämie ²⁰

•    Diabetes mellitus ^{1 5 6} Selten:

•    Metabolisches Syndrom ³⁰

Psychiatrische Erkrankungen Häufig:

•    abnormale Träume und Albträume

•    Suizidgedanken und suizidales Verhalten ²¹ Selten:

•    Somnambulismus und verwandte Reaktionen wie Reden im Schlaf und Schlaf bezogene Essstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig:

•    Schwindel ^{4 17}

•    Somnolenz ^{2, 17}

•    Kopfschmerzen

•    extrapyramidalmotorische Symptome ^{1 22} Häufig:

•    Dysarthrie Gelegentlich:

•    Krampfanfälle ¹

•    Syndrom der unruhigen Beine (Restless Legs Syndrom)

•    Spätdyskinesie ^{1 6}

•    Synkope ^{4 17}

Augenerkrankungen

Häufig:

•    Verschwommensehen

Herzerkrankungen

Häufig:

•    Tachykardie ⁴

•    Palpitationen ²⁴ Gelegentlich:

•    QT-Verlängerung ^{1 13, 19}

•    Bradykardie ³³

Gefäßerkrankungen

Häufig:

•    orthostatische Hypotension ^{4 17} Selten:

•    venöse Thromboembolien ¹

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig:

•    Dyspnoe ²⁴

Gelegentlich:

•    Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig:

•    Mundtrockenheit Häufig:

•    Obstipation

•    Dyspepsie

•    Erbrechen ²⁶ Gelegentlich:

•    Dysphagie ⁸ Selten:

•    Pankreatitis ¹, Darmverschluss/Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig:

•    Erhöhung der Serumalaninamino-transferasen (ALT) ³

•    Erhöhung der Gamma-GT Spiegel ³ Gelegentlich:

•    Erhöhung der Serumaspartat-transaminasen (AST) ³ Selten:

•    Gelbsucht ⁶

•    Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten:

•    Angioödeme ⁶

•    Stevens-Johnson-Syndrom ⁶ Nicht bekannt:

•    toxische epidermale Nekrolyse

•    Erythema multiforme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten:

•    Rhabdomyolyse

•

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich:

•    Harnretention

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Nicht bekannt:

• Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich:

•    sexuelle Dysfunktion Selten:

•    Priapismus

•    Galaktorrhö

•    Schwellung der Brust

•    Menstruationsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig:

•    Absetzsymptome (beim Beenden der Behandlung) ^{1 10} Häufig:

•    leichte Asthenie

•    periphere Ödeme

•    Gereiztheit

•    Pyrexie Selten:

•    malignes neuroleptisches Syndrom ^{1 2 3 4}

•    Hypothermie

Untersuchungen

Selten:

•    Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase ¹⁵

Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht (siehe Abschnitt 4.4).

Verschlechterung eines bestehenden Diabetes wurde sehr selten berichtet. Berechnungsgrundlage der Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse ist die „post-marketing“-Datenbank.

Nüchtern-Blutzuckerspiegel > 126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) oder nicht-nüchtern Blutzuckerspiegel > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) bei mindestens einem Fall.

Eine Erhöhung der Dysphagie-Rate unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet.

Basierend auf einer > 7%igen Erhöhung des Körpergewichts bezogen auf den Ausgangswert zu Therapiebeginn. Tritt vorwiegend bei Erwachsenen in den ersten Behandlungswochen auf.

In akut Placebo-kontrollierten Monotherapiestudien mit Bewertung von Symptomen bei Therapiebeendigung, wurden die folgenden Absetzsymptome am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit. Die Inzidenz dieser Reaktionen hat 1 Woche nach Behandlungsende signifikant nachgelassen.

Triglyceride > 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) (Patienten > 18 Jahre) oder > 150 mg/dl (> 1,694 mmol/l) (Patienten < 18 Jahre) bei mindestens einem Ereignis.

Cholesterin > 240 mg/dl (> 6,2064 mmol/l) (Patienten > 18 Jahre) oder > 200 mg/dl (> 5,172 mmol/l) (Patienten < 18 Jahre) bei mindestens einem Ereignis. Eine Erhöhung des LDL-Cholesterins um > 30 mg/dl (> 0,769 mmol/l) wurde sehr häufig beobachtet. Bei Patienten mit dieser Erhöhung betrug die Änderung im Mittel

41,7 mg/dl (> 1,07 mmol/l).

Siehe unten.

Blutplättchen < 100*10⁹/l bei wenigstens einem Ereignis.

Basierend auf Nebenwirkungsberichten aus klinischen Studien über eine Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase, die nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom in Verbindung gebracht wurde.

Prolaktinspiegel (Patienten > 18 Jahre): > 20 pg/l (> 869,56 pmol/l) bei Männern; > 30 pg/l (> 1.304,34 pmol/l) bei Frauen zu irgendeiner Zeit.

Kann zu Stürzen führen.

HDL-Cholesterin: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) bei Männern; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) bei Frauen bei allen Messungen.

Inzidenz von Patienten mit einer QTc-Verlängerung von < 450 ms zu > 450 ms und einer Erhöhung um > 30 ms: In Placebo-kontrollierten Studien mit Quetiapin waren die mittlere Änderung der QTc-Zeit und die Inzidenz von Patienten mit einer Verlängerung auf einen klinisch relevanten Wert unter Quetiapin und Placebo ähnlich.

Änderung von > 132 mmol/l auf < 132 mmol/l bei mindestens einer Messung.

Es wurde über Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während einer Therapie mit Quetiapin oder kurz nach Beendigung der Therapie berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Siehe Abschnitt 5.1.

Bei 11 % aller in klinischen Studien (einschließlich der Studien mit der Möglichkeit einer offenen Anschlussbehandlung „open label extension“) mit Quetiapin behandelten Patienten wurde zu mindestens einem Messzeitpunkt eine Abnahme des Hämoglobins auf < 13 g/dl (8,07 mmol/l) bei Männern und auf < 12 g/dl (7,45 mmol/l) bei Frauen beobachtet. Bei diesen Patienten betrug die zu den verschiedenen Messzeitpunkten bestimmte mittlere Abnahme des Hämoglobins maximal 1,50 g/dl.

Diese Berichte traten häufig in Zusammenhang mit Tachykardie, Schwindel, orthostatischer Hypotonie und/oder einer zugrundeliegenden Herz- oder Atemwegserkrankung auf.

Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen des Gesamt-T₄, des freien T₄, des Gesamt-T₃ und des freien T₃ sind zu jeder Zeit definiert als < 0,8*LLN (pmol/L) und eine Änderung des TSH als

>    5 mlU/L.

Basierend auf einer erhöhten Anzahl von Fällen mit Erbrechen bei älteren Patienten (> 65 Jahre).

Basierend auf Änderung der neutrophilen Granulozyten von > 1,5*10⁹/l als

Ausgangswert auf < 0,5*10⁹/l zu den verschiedenen Messzeitpunkten während der Behandlung und basierend auf Patienten mit schwerer Neutropenie (< 0,5*10⁹/l) und Infektion während aller klinischer Studien mit Quetiapin (siehe Abschnitt 4.4) Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen der eosinophilen Granulozyten sind zu allen Zeitpunkten definiert als

>    1x10⁹ Zellen/l.

Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden.

Änderungen der Leukozyten sind zu allen Zeitpunkten definiert als < 3*10⁹ Zellen/l. Basierend auf Berichten aus allen klinischen Studien mit Quetiapin über das unerwünschte Ereignis metabolischen Syndrom.

Bei einigen Patienten wurde in klinischen Studien eine Verschlechterung von mehr als einem der metabolischen Faktoren Gewicht, Blutzucker und Lipide beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe Abschnitt 4.6.

Kann bei oder kurz nach Beginn der Therapie auftreten und von Hypotension und/oder Synkope begleitet sein. Häufigkeit basierend auf Nebenwirkungsberichten von Bradykardie und verwandten Ereignissen in allen klinischen Studien mit Quetiapin.

Im Rahmen der Anwendung von Antipsychotika wurde über QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmie (VF, VT), plötzlichen Tod unklarer Ursache,

Herzstillstand und Torsade de Pointes berichtet; diese Ereignisse gelten als Klasseneffekte von Antipsychotika.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen sollte mit den gleichen Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen gerechnet werden. Im Folgenden sind die Nebenwirkungen zusammengestellt, die bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) in einer höheren Häufigkeitskategorie auftreten als bei Erwachsenen bzw. die bei Erwachsenen nicht festgestellt wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Endokrine Erkrankungen Sehr häufig:

•    erhöhte Prolaktinwerte ¹

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig:

•    Appetitzunahme

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig:

•    extrapyramidale Symptome ^3,4 Häufig:

•    Synkope

Gefäßerkrankungen Sehr häufig:

•    erhöhter Blutdruck ²

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig:

•    Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig:

•    Erbrechen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig:

•    Reizbarkeit ³

¹    Prolaktinspiegel (Patienten < 18 Jahre): > 20 |jg/l (> 869,56 pmol/l)

Männer; > 26 jg/l (> 1.130,428 pmol/l) Frauen zu irgendeiner Zeit. Bei weniger als 1 % der Patienten kam es zu einem Anstieg des Prolaktinspiegels auf > 100 jg/l.

²    Grundlage hierfür sind Veränderungen auf Werte oberhalb einer klinisch signifikanten Schwelle (nach Kriterien des National Institute of Health) oder eine Zunahme um > 20 mm Hg beim systolischen bzw. > 10 mm Hg beim diastolischen Blutdruck, gemessen zu irgendeinem Zeitpunkt in zwei placebokontrollierten Akutstudien (3-6 Wochen) mit Kindern und Jugendlichen.

³    Anmerkung: Die Häufigkeit stimmt mit der bei Erwachsenen beobachteten überein, kann aber bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit unterschiedlichen klinischen Folgen einhergehen.

⁴    Siehe Abschnitt 5.1

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Symptone

Im Allgemeinen bestand die Symptomatik in einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen der Substanz, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Überdosierungen können zu Verlängerung des QT-Intervalls, Krampfanfälle, Status Epilepticus, Rhabdomyolyse, Atemdepression, Harnretention, Verwirrtheit, Delirium und/oder Agitation, Koma und Tod führen..

Bei Patienten mit vorbestehenden schweren kardiovaskulären Erkrankungen kann das Risiko der Wirkungen einer Überdosierung höher sein (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung

Für Quetiapin existiert kein spezifisches Antidot. Im Fall einer schweren Intoxikation sollte an eine mögliche Beteiligung mehrerer Arzneimittel gedacht werden. Es sollten intensivmedizinische Maßnahmen ergriffen werden, d. h. Freihalten der Atemwege, Gewährleistung einer ausreichenden Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des Kreislaufsystems.

Veröffentlichter Literatur zufolge können Patienten mit Delirium und Agitiertheit und einem eindeutigen anticholinergen Syndrom (unter kontinuierlichen EKG-Überwachung) mit 1-2 mg Physostigmin behandelt werden. Als Standardtherapie wird diese Behandlung aufgrund des potenziell negativen Effektes von Physostigmin auf die Erregungsleitung des Herzens nicht empfohlen. Eine Behandlung mit Physostigmin kann in Betracht gezogen werden, wenn es keine Abweichungen im EKG gibt. Physostigmin darf nicht im Falle von Herzrhythmusstörungen, Herzblock jeglichen Grades oder QRS-Erweiterung angewendet werden.

Obwohl keine Daten über die Verhinderung einer Resorption nach Überdosierung vorliegen, kann eine Magenspülung in Fällen einer schweren Vergiftung angezeigt sein, welche möglichst innerhalb einer Stunde nach der Einnahme durchgeführt werden sollte. Die Gabe von Aktivkohle sollte in Betracht gezogen werden.

In Fällen einer Überdosierung von Quetiapin sollte eine refraktäre Hypotonie mit angemessenen Methoden behandelt werden, wie z. B. intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder sympathomimetischen Wirkstoffen. Die Gabe von Epinephrin und Dopamin sollte vermieden werden, da eine Stimulation des betasympathischen Systems eine Hypotonie aufgrund der von Quetiapin induzierten Blockade des alpha-sympathischen Systems verstärken könnte.

Eine sorgfältige medizinische Überwachung und Beobachtung ist aufrechtzuerhalten, bis sich der Patient vollständig erholt hat.

.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, Diazepine, Oxazepine und Thiazepine

ATC-Code: N05A H04

Wirkmechanismus

Quetiapin ist eine atypische antipsychotisch wirksame Substanz. Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit Norquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und Norquetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT₂)- und dopaminergen D₁- und D₂-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass diese Kombination eines Rezeptorantagonismus mit höherer Selektivität für 5HT₂- verglichen mit D₂-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und das gering ausgeprägte extrapyramidalmotorische Nebenwirkungsprofil von Quetiapin im Vergleich zu typischen Antipsychotika mitverantwortlich ist. Quetiapin und Norquetiapin haben keine nennenswerte Affinität zu Benzodiazepinrezeptoren, aber eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha-1-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu alpha-2-adrenergen Rezeptoren und eine mäßige bis hohe Affinität zu einigen Muscarinrezeptoren. Zusätzlich besitzt Quetiapin eine mäßige Affinität zu serotonergen 5HT1A- Rezeptoren und eine geringe Affinität zu dem Norepinephrin-Transporter (NET) wohingegen Norquetiapin eine mäßige bis hohe Affinität zu diesen hat. Eine NET-Blockade und eine partielle agonische Wirkung der 5HT1A- Rezeptoren könnten zur therapeutischen Wirksamkeit von Quetiapin als Antidepressivum beisteuern.

Pharmakodynamische Wirkungen

Quetiapin hat sich in Tests auf antipsychotische Aktivität als aktiv erwiesen, beispielsweise bei der konditionierten Vermeidung. Es hemmt auch die Wirkung von Dopaminagonisten, die entweder am Verhalten oder elektrophysiologisch gemessen wird, und erhöht die Konzentrationen von Dopaminmetaboliten, wobei es sich um einen neurochemischen Index für die D₂-Rezeptorblockade handelt.

In präklinischen Tests mit Vorhersagefunktion für extrapyramidale Nebenwirkungen (EPN) unterscheidet sich Quetiapin von typischen Antipsychotika und zeigt ein atypisches Profil. Quetiapin verursacht nach chronischer Anwendung keine Dopamin-D₂-Rezeptor-Überempfindlichkeit. Quetiapin induziert in wirksamen Dopamin-D2-Rezeptor hemmenden Dosen nur eine schwache Katalepsie. Quetiapin zeigt eine Selektivität hinsichtlich des limbischen Systems, indem es nach chronischer Anwendung eine Depolarisierungsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen auslöst. Quetiapin-induzierte bei Haloperidolsensibilisierten bzw. therapienaiven Cebusaffen nach akuter und chronischer Anwendung nur eine minimale Dystonie (siehe Abschnitt 4.8).

Klinische Wirksamkeit Schizophrenie

In drei placebokontrollierten klinischen Studien an Schizophreniepatienten mit verschiedenen Quetiapin-Dosen waren im Hinblick auf die Häufigkeit von EPN bzw. die zusätzliche Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen der Quetiapin- und der Placebo-Gruppe zu verzeichnen. Eine placebokontrollierte Studie, in der Quetiapin-Festdosen zwischen 75 und 750 mg/Tag beurteilt wurden, ergab keine Hinweise auf eine Zunahme von EPN bzw. Zunahme der gleichzeitigen Anwendung von Anticholinergika. Die Wirksamkeit der Langzeitbehandlung von Quetiapin zur Prävention von Rückfällen bei Schizophrenie wurde nicht in klinischen Blindstudien überprüft. In offenen Studien mit schizophrenen Patienten blieb die Wirksamkeit von Quetiapin bei Patienten, die anfänglich auf die Therapie angesprochen hatten, bei der

Fortsetzung der Therapie erhalten, was auf eine Wirksamkeit der Langzeitbehandlung hindeutet.

Bipolare Störungen

In vier placebokontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung von Quetiapin-Dosen bis zu 800 mg/Tag in der Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden, davon jeweils zwei Studien zur Monotherapie bzw. Kombinationstherapie mit Lithium oder Valproat-Seminatrium, waren hinsichtlich der Inzidenz von EPN bzw. der zusätzlichen Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen der Quetiapin- und der Placebogruppe zu verzeichnen.

Quetiapin zeigte im Rahmen zweier Monotherapie-Studien zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und 12 Wochen eine bessere Wirksamkeit in der Verminderung von manischen Symptomen als Placebo. Es liegen keine Daten aus Langzeitstudien vor, welche die Wirksamkeit von Quetiapin in der Vorbeugung nachfolgender manischer oder depressiver Episoden belegen. Die Datenlage zu Quetiapin in Kombination mit Valproat-Seminatrium oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und 6 Wochen ist begrenzt; die Kombinationstherapie wurde jedoch gut vertragen. Die Daten zeigten einen additiven Effekt in Woche 3. In einer zweiten Studie wurde in Woche 6 kein additiver Effekt verzeichnet.

Die mittlere mediane Dosis in der letzten Woche belief sich bei Respondern auf rund 600 mg/Tag, und etwa 85 % der Responder wurden mit Dosen in einem Bereich von 400 mg und 800 mg/Tag behandelt.

In vier klinischen Studien mit einer Dauer von 8 Wochen an Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden bei bipolarer Störung I oder II hat sich unretardiertes Quetiapin in einer Dosis von 300 mg und 600 mg im Hinblick auf relevante Outcome-Parameter gegenüber Placebo als signifikant überlegen erwiesen: hinsichtlich der mittleren Verbesserung auf der MADRS sowie in Bezug auf das Ansprechen, definiert als Verbesserung des Gesamtscores auf der MADRS um mindestens 50 % gegenüber Baseline. Zwischen Patienten, die 300 mg bzw. 600 mg unretardiertes Quetiapin erhielten, war kein Unterschied hinsichtlich der Größenordnung des Effekts zu beobachten.

Bei zwei von diesen Studien hat sich in der Fortsetzungsphase gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung bei Patienten, die auf 300 mg bzw. 600 mg unretardiertes Quetiapin angesprochen hatten, im Vergleich mit Placebo im Fall depressiver Symptome, nicht aber im Fall manischer Symptome wirksam war.

In zwei Studien an Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden zur Rückfallprävention mit Quetiapin in Kombination mit Stimmungsstabilisatoren hat sich die Kombination mit Quetiapin gegenüber einer Monotherapie mit Stimmungsstabilisatoren im Hinblick auf die Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten einer Episode mit Stimmungsstörungen (manisch, gemischt oder depressiv) als überlegen erwiesen. Quetiapin wurde 2-mal täglich mit einer Tagesgesamtdosis von 400800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat angewendet.

In einer 6-wöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten mit erwachsenen Patienten mit akuter Manie betrug die Differenz der mittleren Verbesserung des YMRS-Wertes (Young Mania Rating Scale) zwischen der Lithium-Add-on-

Gruppe und der Placebo-Add-on-Gruppe 2,8 Punkte. Die Differenz des prozentualen Anteils der Responder (definiert als 50%ige Verbesserung in Bezug auf den YMRS-Ausgangswert) betrug 11 % (79 % in der Lithium-Add-on-Gruppe versus 68 % in der Placebo-Add-on-Gruppe).

In einer Langzeitstudie (bis zu 2 Jahren Behandlungsdauer) zur Bewertung der Rückfallprävention bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden war die Behandlung mit Quetiapin der Placebo-Behandlung überlegen, da sich unter Quetiapin die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolaren Störungen des Typ I verlängerte. Die Zahl der Patienten mit erneuten Episoden betrug 91 (22,5 %) in der Gruppe mit Quetiapin-Behandlung, 208 (51,5 %) in der Placebo-Gruppe und 95 Patienten (26,1 %) in der Gruppe mit LithiumBehandlung. Bei Patienten, die auf Quetiapin ansprachen, zeigten die Ergebnisse, dass ein Wechsel der Behandlung auf Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Behandlung nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereignis verbunden zu sein scheint.

Klinische Studien haben ergeben, dass Quetiapin bei Schizophrenie und Manie wirksam ist, wenn es 2-mal täglich angewendet wird, obwohl die pharmakokinetische Halbwertszeit von Quetiapin bei etwa 7 Stunden liegt.

Hierfür sprechen außerdem Daten aus einer Positronenemissionstomographie-(PET)Studie, in der sich gezeigt hat, dass die 5HT₂- und D₂-Rezeptorbesetzung unter Quetiapin über einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden aufrechterhalten wird. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg/Tag wurden nicht ermittelt.

Klinische Sicherheit

In placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Schizophrenie und bipolaren Manie war die Gesamtinzidenz extrapyramidalmotorischer Symptome ähnlich wie unter Placebo (Schizophrenie: 7,8 % für Quetiapin und 8,0 % für Placebo; bipolare Manie: 11,2 % für Quetiapin und 11,4 % für Placebo). Höhere Raten für extrapyramidalmotorische Symptome waren unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo bei Patienten in Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) und bipolarer Depression zu beobachten.

In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 8,9 % für Quetiapin verglichen mit 3,8 % für Placebo. In Placebo-kontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien zu depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 5,4 % bei Quetiapin Retardtabletten und 3,2 % bei Placebo. In einer Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Monotherapiestudie bei älteren Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 9,0 % für Quetiapin Retardtabletten und 2,3 % für Placebo. Bei bipolarer Depression und MDD, betrug die Häufigkeit der einzelnen unerwünschten Ereignisse (z. B. Akathisie, extrapyramidale Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unwillkürliche Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifheit) in keiner Behandlungsgruppe über 4 %.

In placebokontrollierten Kurzzeitstudien (von 3-8 Wochen) mit fixer Dosierung (50800 mg täglich) schwankte die mittlere Gewichtszunahme bei Patienten unter Quetiapin zwischen 0,8 kg bei einer Tagesdosis von 50 mg und 1,4 kg bei einer Tagesdosis von 600 mg (mit geringerer Zunahme bei einer Tagesdosis von 800 mg), verglichen mit 0,2 kg bei Patienten unter Placebo-Behandlung. Der prozentuale Anteil der mit Quetiapin behandelten Patienten, deren Körpergewicht um > 7 % angestiegen war, schwankte zwischen 5,3 % bei einer Tagesdosis von 50 mg bis 15,5 % bei einer Tagesdosis von 400 mg (mit geringerer Gewichtszunahme bei Tagesdosen von 600 mg und 800 mg), verglichen mit 3,7 % bei Patienten unter Placebo-Behandlung.

Eine 6-wöchige, randomisierte Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie hat gezeigt, dass die Kombination von Quetiapin Retardtabletten mit Lithium zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führt (63 % versus 48 % bei Quetiapin Retardtabletten in Kombination mit Placebo). Die Sicherheitsergebnisse zeigten eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalen Symptomen, die bei 16,8 % der Patienten in der Lithium-Add-on-Gruppe und bei 6,6 % in der Placebo-Add-on-Gruppe beobachtet wurden. Dabei traten mehrheitlich Fälle von Tremor auf, die bei 15,6 % der Patienten in der Lithium-Add-on-Gruppe und bei 4,9 % in der Placebo-Add-on-Gruppe beobachtet wurden. Die Inzidenz von Somnolenz war in der Gruppe erhöht, die Quetiapin Retardtabletten zusammen mit Lithium als Add-on erhielten (12,7 %), im Vergleich zur Gruppe, die Quetiapin Retardtabletten zusammen mit Placebo als Add-on (5,5 %) erhielten. Weiterhin war der prozentuale Anteil von Patienten, bei denen am Ende der Behandlung eine Gewichtszunahme (> 7 %) festgestellt wurde, in der Lithium-Add-on-Gruppe (8,0 %) im Vergleich zu den Patienten in der Placebo-Add-on-Gruppe (4,7 %) erhöht.

Langzeitstudien zur Rückfallprävention hatten eine unverblindete Phase (über 4-36 Wochen), in der die Patienten mit Quetiapin behandelt wurden, gefolgt von einer verblindeten Phase, in der die Patienten auf Quetiapin oder Placebo randomisiert wurden. Bei Patienten unter Quetiapin betrug die mittlere Gewichtszunahme während der offenen Phase 2,56 kg, und bis zu Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 3,22 kg, verglichen mit dem Ausgangswert der unverblindeten Phase. Bei Patienten unter Placebo betrug die mittlere Gewichtszunahme während der offenen Phase 2,39 kg, und bis Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,89 kg im Vergleich zum Ausgangswert der unverblindeten Phase.

In placebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose lag bei Patienten unter Gabe von Quetiapin die Auftrittshäufigkeit von zerebrovaskulären Nebenwirkungen pro 100 Patientenjahre nicht höher als bei Patienten unter Placebo.

In allen placebokontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien mit Patienten mit einem Ausgangswert von > 1,5*10⁹/l neutrophile Granulozyten trat bei 1,9 % der Patienten die mit Quetiapin behandelt wurden wenigstens ein Ereignis mit einer Abnahme auf einen Wert < 1,5*10⁹/l für neutrophile Granulozyten auf, im Vergleich zu 1,5 % bei Patienten unter Placebo. Die Inzidenz für das Auftreten einer Abnahme auf einen Wert von > 0,5 bis < 1,0*10⁹/l war bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden und bei Patienten unter Placebo gleich (0,2 %). In allen klinischen Studien (placebokontrolliert, offen, mit aktivem Vergleichspräparat; Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten > 1,5*109/l) lag die Inzidenz für das Auftreten von wenigstens einem Ereignis mit einer Abnahme der neutrophilen Granulozyten auf einen Wert kleiner 1,5*10⁹/l bei 2,9 % und auf einen Wert kleiner 0,5*10⁹/l bei 0,21 % bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung.

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer dosisabhängigen Senkung der Schilddrüsenhormonspiegel begleitet. Die Inzidenz für das Auftreten einer

Abnahme des Thyreotropins TSH betrug 3,2 % für Quetiapin im Vergleich zu

2,7 % für Placebo. In diesen Studien war die Inzidenz für das Auftreten von reziproken, potenziell klinisch signifikanten Änderungen des T3 oder T4 und des Thyreotropins TSH selten. Die beobachteten Änderungen der Schilddrüsenhormonspiegel waren nicht assoziiert mit einer klinisch symptomatischen Hypothyreose. Die Verringerung des Gesamt- und freien T4 erreichte in den ersten sechs Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In ungefähr 2/3 aller Fälle waren die Veränderungen des Gesamt- und freien T4 nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel.

Katarakte/Linsentrübungen

In einer klinischen Prüfung zur Bewertung des kataraktogenen Potentials von Quetiapin (200-800 mg/Tag) versus Risperidon (2-8 mg/Tag) bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung lag nach mindestens 21 Monaten der Behandlung der Prozentsatz der Patienten mit erhöhtem Ausprägungsgrad einer Linsentrübung unter Quetiapin (4 %) nicht höher als im Vergleich zu Risperidon (10 %).

Kinder und Jugendliche

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quetiapin wurde in einer 3-wöchigen placebokontrollierten Studie zur Behandlung der Manie untersucht (n=284 Patienten aus den USA, Alter 10-17 Jahre). Bei ungefähr 45 % der Patienten lag zusätzlich die Diagnose ADHS vor. Zusätzlich wurde eine 6-wöchige placebokontrollierte Studie zur Behandlung der Schizophrenie durchgeführt (n=222 Patienten im Alter von 13-17 Jahren). In beiden Studien waren Patienten ausgeschlossen, die bekanntermaßen nicht auf Quetiapin ansprachen. Die Behandlung wurde mit 50 mg Quetiapin/Tag begonnen und ab dem 2. Tag auf 100 mg/Tag erhöht; danach erfolgte Titration auf die jeweilige Zieldosis (Manie 400-600 mg/Tag; Schizophrenie 400-800 mg/Tag), jeweils in Schritten von 100 mg/Tag bei 2- oder 3-mal täglicher Verabreichung.

In der Maniestudie betrug die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangwerten im YMRS-Gesamtscore (Wirkstoff minus Placebo) -5,21 für Quetiapin 400 mg/Tag und -6,56 für Quetiapin 600 mg/Tag. Die jeweilige Responderrate (YMRS-Verbesserung > 50 %) betrug 64 % bei Quetiapin 400 mg/Tag, 58 % bei 600 mg/Tag und 37 % im Placeboarm.

In der Schizophreniestudie betrug die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im PANSS Gesamtscore (Wirkstoff minus Placebo) -8.16 für Quetiapin 400 mg/Tag und -9.29 für Quetiapin 800 mg/Tag. Hinsichtlich des Anteils der Patienten, bei denen ein Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, war bei Behandlung mit Quetiapin weder die niedrige Dosis (400 mg/Tag) noch das hohe Dosisschema (800 mg/Tag) gegenüber Placebo überlegen. Ein Ansprechen auf die Therapie wurde als Verringerung des PANSS Gesamtscore um > 30 % gegenüber dem Ausgangswert definiert. Sowohl bei der Manie als auch bei der Schizophrenie führten höhere Dosen zu zahlenmäßig geringeren Ansprechraten.

In einer dritten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie mit Quetiapin Retardtabletten als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) mit bipolarer Depression wurde die Wirksamkeit nicht belegt.

Es liegen in dieser Altersgruppe keine Daten über die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit oder zur Rezidivprophylaxe vor.

Klinische Sicherheit

In den oben beschriebenen pädiatrischen Kurzzeitstudien mit Quetiapin betrug die Häufigkeit von EPS im aktiven Arm versus Placebo 12,9 % versus 5,3 % in der Studie zu Schizophrenie, 3,6 % versus 1,1 % in der Studie zu bipolarer Manie und

1,1 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Depression. Die Häufigkeit der Gewichtszunahme von > 7 % gegenüber dem Basalwert des Körpergewichtes im aktiven Arm versus Placebo betrug 17 % versus 2,5 % in den Studien zu Schizophrenie und bipolarer Manie und 12,5 % versus 6 % in der Studie zu bipolarer Depression. Die Häufigkeit Suizid-bezogener Ereignisse betrug im aktiven Arm 1,4 % versus Placebo 1,3 % in der Studie zu Schizophrenie, 1,0 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Manie und 1,1 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Depression. Während der verlängerten Nachbeobachtungsphase der Studie zu bipolarer Depression traten zwei weitere Suizid-bezogene Ereignisse bei zwei Patienten auf, wobei einer der Patienten zur Zeit des Ereignisses mit Quetiapin behandelt worden ist.

Langzeitsicherheit

Zusätzliche Daten zur Sicherheit lieferte eine 26-wöchige nicht verblindete Verlängerungsphase zu den Akutstudien (n=380 Patienten), während der Quetiapin flexibel in Dosen von 400-800 mg/Tag eingesetzt wurde. Bei Kindern und Jugendlichen wurde über eine Erhöhung des Blutdrucks berichtet.

Appetitzunahme, extrapyramidalmotorische Symptome und Erhöhungen des Serumprolaktins wurden bei Kindern und Jugendlichen mit einer größeren Häufigkeit angegeben als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). In Bezug auf die Gewichtszunahme war eine Zunahme um mindestens die Hälfte der Standardabweichung gegenüber dem Basalwert des Body Mass Index (BMI) das Maß für eine klinisch signifikante Veränderung, wobei die Gewichtszunahme auf normales Wachstum über einen längeren Zeitraum adjustiert wurde; 18,3 % der Patienten, die mindestens 26 Wochen lang mit Quetiapin behandelt wurden, erfüllten dieses Kriterium.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Quetiapin wird nach oraler Anwendung gut resorbiert und umfassend metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird bei Einnahme zu den Mahlzeiten nicht wesentlich beeinflusst. Die molare Spitzenkonzentration des aktiven Metaboliten Norquetiapin im Steady State beträgt 35 % der Konzentration von Quetiapin.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und Norquetiapin verhält sich innerhalb des zugelassenen Dosisbereichs linear.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Quetiapin beläuft sich auf etwa 83 %. Biotransformation

Quetiapin wird umfassend in der Leber metabolisiert, wobei die Muttersubstanz nach der Anwendung von radiomarkiertem Quetiapin weniger als 5 % der unveränderten vom Arzneimittel stammenden Substanzen in Urin und Fäzes ausmacht.

Mit /n-wfro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass das Enzym CYP3A4 hauptsächlich für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-

System verantwortlich ist. N-Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und eliminiert.

Etwa 73 % der Radioaktivität werden im Urin und 21 % in den Fäzes ausgeschieden.

Quetiapin und mehrere seiner Metaboliten (einschließlich Norquetiapin) haben sich als schwache Inhibitoren der humanen Cytochrom-P450-1A2-, -2C9-, -2C19-, -2D6- und -3A4-Aktivität in vitro erwiesen. Eine CYP-Hemmung in vitro wird nur in Konzentrationen beobachtet, die etwa um den Faktor 5-50 höher sind als jene, die in einem Dosisbereich von 300-800 mg/Tag beim Menschen beobachtet werden. Angesichts dieser In-vitro-Ergebnisse dürfte eine gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und anderen Arzneimitteln nicht zu einer klinisch bedeutsamen Hemmung des Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus des anderen Arzneimittels führen. Tierversuchsstudien deuten darauf hin, dass Quetiapin Cytochrom-P450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Wechselwirkungsstudie an psychotischen Patienten war nach Anwendung von Quetiapin jedoch keine Zunahme der Cytochrom-P450-Aktivität zu verzeichnen.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin annähernd 7 Stunden und für N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen Urin.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Bei Männern und Frauen bestehen keine Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Quetiapin.

Ältere Patienten

Die durchschnittliche Clearance von Quetiapin liegt bei älteren Menschen um 3050 % unter derjenigen von Erwachsenen im Alter von 18-65 Jahren.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin war bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) um etwa 25 % herabgesetzt, die individuellen Werte der Clearance bewegen sich jedoch innerhalb des Bereichs von gesunden Personen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin ist bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) um annähernd 25 % reduziert. Nachdem Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet werden, so dass bei ihnen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Bei 9 Kindern im Alter von 10-12 Jahren und 12 Jugendlichen unter Steady-State-Behandlung mit 400 mg Quetiapin wurden 2-mal täglich pharmakokinetische Daten erhoben. Im Steady State waren die Dosis-normalisierten Plasmaspiegel der Ausgangsverbindung Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) im Allgemeinen ähnlich wie die bei Erwachsenen erreichten Werte, wobei Cmax bei Kindern allerdings im oberen Bereich der bei Erwachsenen beobachteten Werte lag. Die AUC und C_max für den aktiven Metaboliten, Norquetiapin, waren im

Vergleich zu Erwachsenen höher, und lagen bei ungefähr 62 % bzw. 49 % bei Kindern (10-12 Jahre), und 28 % bzw. 14 % bei Jugendlichen (13-17 Jahre).

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In mehreren In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität ergaben sich keine Hinweise auf Genotoxizität. Bei Versuchstieren wurden in klinisch relevanter Exposition die folgenden Anomalien beobachtet, die bisher noch nicht in klinischen Langzeitstudien belegt wurden:

Bei Ratten zeigten sich Pigmentablagerungen in der Schilddrüse; bei Cynomolgusaffen wurde eine Hypertrophie der Schilddrüsenfollikelzellen, eine Verminderung der T₃-Werte im Plasma, eine reduzierte Hämoglobinkonzentration sowie ein Absinken der Erythrozyten- und Leukozytenzahl beobachtet; bei Hunden ist es zu Linsentrübung und Katarakten gekommen (zu Katarakten/Linsentrübungen siehe Abschnitt 5.1.).

In einer Toxizitätsstudie an Kaninchen zur embryonalen und fetalen Entwicklung wurde ein vermehrtes Auftreten von karpalen/tarsalen Flexuren beim Fetus beobachtet. Diese Wirkung trat bei offenkundigen Effekten aufseiten der Mutter, wie erniedrigte Gewichtszunahme, auf. Diese Wirkungen traten nach Expositionen in Erscheinung, die 4-mal höher waren als die beim Menschen im Rahmen der maximalen therapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt. In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurden eine marginal reduzierte Fruchtbarkeit beim Männchen sowie cheinschwangerschaften, länger andauernde Diöstrusperioden, verlängertes präkoitales Intervall und reduzierte Schwangerschaftsraten beobachtet. Diese Wirkungen sind auf die erhöhten Prolaktinspiegel zurückzuführen. Sie sind aufgrund der Speziesunterschiede in Bezug auf die hormonelle Reproduktionskontrolle für den Menschen nicht direkt relevant.

In Anbetracht dieser Ergebnisse sind die Vorteile einer Behandlung mit Quetiapin gegen die Sicherheitsrisiken für den Patienten abzuwägen.

.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

•    Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

•    mikrokristalline Cellulose

•    Lactose-Monohydrat

•    Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

•    Povidon (K 29/32)

•    Siliciumdioxid-Hydrat

•    Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

•    Hypromellose

•    Lactose-Monohydrat

•    Macrogol 4000

•    Titandioxid (E 171)

zusätzlich für Quetiapin HEXAL 25/- 50 mg Filmtabletten

•    Eisen(III)-oxid (E 172)

•    Eisen(III)-hydroxid-oxid * H₂O (E 172)

zusätzlich für Quetiapin HEXAL 100/- 150 mg Filmtabletten

•    Eisen(III)-hydroxid-oxid * H₂O (E 172)

Quetiapin HEXAL 100/- 150/- 200/- 300/- 400 mg Filmtabletten 30.11.2009/10/21/2013

STAND DER INFORMATION

Juni 2014

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.

1

   Siehe Abschnitt 4.4

2

   Es kann Schläfrigkeit auftreten, gewöhnlich während der ersten zwei Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergeht.

3

   Bei einigen Patienten wurde während der Therapie mit Quetiapin ein asymptomatischer Anstieg (Änderung von einem normalem Ausgangswert zu einem Wert größer als das 3-fache des oberen Grenzwertes des Normalbereichs [ULN] zu den verschiedenen Messzeitpunkten) der Serumtransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet. Dieser Anstieg war gewöhnlich bei fortgesetzter Behandlung mit Quetiapin reversibel.

4

   Wie andere Antipsychotika, die die alpha-1-adrenergen Rezeptoren blockieren, kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung (siehe Abschnitt 4.4) häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindelgefühl,