Document: 30.01.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 08.08.2014   Fachinformation (deutsch)
• 30.01.2012   Fachinformation (deutsch)

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^{Wortlaut der f}ür die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quetiapin HEXAL 25 mg Filmtabletten

Quetiapin HEXAL 50 mg Filmtabletten

Quetiapin HEXAL 100 mg Filmtabletten

Quetiapin HEXAL 150 mg Filmtabletten

Quetiapin HEXAL 200 mg Filmtabletten

Quetiapin HEXAL 300 mg Filmtabletten

Quetiapin HEXAL 400 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Quetiapin 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: 16,05 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: 32,09 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: 21,68 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: 32,56 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin 200 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 200 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat)

Sonstiger Bestandteil: 43,44 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin 300 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 300 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat)

Sonstiger Bestandteil: 65,16 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Quetiapin 400 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 400 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat)

Sonstiger Bestandteil: 86,88 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)/Filmtablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Quetiapin 25 mg Filmtabletten

Lachsrosafarbene, runde (6,6 mm Durchmesser) Filmtabletten.

Quetiapin 50 mg Filmtabletten

Pfirsichfarbene, ovale (11 mm lange und 5,6 mm breite) Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Quetiapin 100 mg Filmtabletten

Gelbe, runde (8,8 mm Durchmesser) Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Viertel geteilt werden.

Quetiapin 150 mg Filmtabletten

Cremefarbene, runde (10,5 mm Durchmesser) Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Quetiapin 200 mg Filmtabletten:

Weiße, runde (11,5 mm Durchmesser) Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Viertel geteilt werden.

Quetiapin 300 mg Filmtabletten:

Weiße, ovale (18 mm Länge und 8,8 mm Breite) Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Quetiapin 400 mg Filmtabletten:

Weiße, runde (15,5 mm Durchmesser) Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Viertel geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Quetiapin ist indiziert zur Behandlung von:

• Schizophrenie

• bipolaren Störungen:

• Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen

• Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

• Zur Prävention von Rückfällen bei Patienten mit bipolaren Störungen deren manische oder depressive Episode auf Quetiapin angesprochen hat.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Quetiapin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Erwachsene

Behandlung der Schizophrenie:

Quetiapin sollte zweimal täglich eingenommen werden.

Die Tagesgesamtdosis während der ersten 4 Tage der Therapie liegt bei 50 mg Quetiapin (1. Tag), 100 mg Quetiapin (2. Tag), 200 mg Quetiapin (3. Tag) und 300 mg Quetiapin (4. Tag).

Ab dem 4. Tag sollte die Dosis bis zum Erreichen des üblicherweise wirksamen Dosisbereichs von 300 bis 450 mg Quetiapin pro Tag titriert werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosis innerhalb eines Dosisbereichs von 150 bis 750 mg Quetiapin pro Tag angepasst werden.

Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolarer Störung:

Quetiapin sollte zweimal täglich eingenommen werden.

Die Tagesgesamtdosis während der ersten 4 Tage der Therapie liegt bei 100 mg Quetiapin (1. Tag), 200 mg Quetiapin (2. Tag), 300 mg Quetiapin (3. Tag) und 400 mg Quetiapin (4. Tag).

Weitere Dosisanpassungen bis zu 800 mg Quetiapin pro Tag bis zum 6. Tag sollten in Schritten zu höchstens 200 mg pro Tag erfolgen.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosis innerhalb eines Dosisbereichs von 200 bis 800 mg Quetiapin pro Tag angepasst werden. Die üblicherweise wirksame Dosis liegt in einem Bereich von 400 bis 800 mg Quetiapin pro Tag.

Behandlung von depressiven Episoden bei bipolarer Störung:

Quetiapin sollte einmal täglich vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Die Tagesgesamtdosis während der ersten 4 Tage der Therapie liegt bei 50 mg Quetiapin (1. Tag), 100 mg Quetiapin (2. Tag), 200 mg Quetiapin (3. Tag) und 300 mg Quetiapin (4. Tag). Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg Quetiapin.

In klinischen Studien wurde in der 600-mg-Gruppe im Vergleich zur 300-mg-Gruppe kein zusätzlicher Nutzen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten können von einer 600-mg-Dosis profitieren. Dosierungen von mehr als 300 mg sollten durch Ärzte verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung von bipolaren Störungen haben. Klinische Studien haben gezeigt, dass bei einzelnen Patienten bei Bedenken zur Verträglichkeit eine Verminderung der Dosis auf ein Minimum von 200 mg in Betracht gezogen werden könnte.

Zur Prävention von Rückfällen bei bipolaren Störungen:

Zur Prävention von Rückfällen von manischen, gemischten oder depressiven Episoden bei bipolaren Störungen sollten Patienten, die auf Quetiapin zur akuten Behandlung der bipolaren Störung angesprochen haben, die Behandlung mit gleicher Dosis fortsetzen. Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit bei zweimal täglicher Gabe zwischen 300 und 800 mg Quetiapin täglich liegen. Es ist wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis zur Erhaltungstherapie angewendet wird.

Ältere Patienten ab 65 Jahren

Wie auch bei anderen Antipsychotika sollte Quetiapin bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, vor allem während der Anfangsphase der Behandlung. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis langsamer zu titrieren und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten ist die durchschnittliche Plasmaclearance von Quetiapin um etwa 30 bis 50 % niedriger als bei jüngeren Patienten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quetiapin wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung nicht beurteilt.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Anwendung von Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten vorhanden sind, die die Anwendung in dieser Altersgruppe unterstützen. Die vorhandenen Ergebnisse aus placebokontrollierten Studien werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 dargestellt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Quetiapin wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Daher sollte Quetiapin bei Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden, vor allem während der Anfangsphase der Behandlung. Bei Patienten mit bekannter eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit 25 mg Quetiapin pro Tag eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten sollte die Dosis täglich in Schritten zu 25-50 mg bis zur wirksamen Dosis gesteigert werden.

Hinweis

Für Dosen, die sich mit einem dieser Arzneimitteln nicht erreichen lassen, stehen andere Quetiapin HEXAL-Präparate mit einer anderen Wirkstoffkonzentration zur Verfügung.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Quetiapin darf nicht zusammen mit Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren wie HIV-Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Die Anwendung von Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten vorhanden sind, die die Anwendung in dieser Altersgruppe unterstützen. Klinische Studien haben gezeigt, dass zusätzlich zu dem bei Erwachsenen ermittelten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit einer größeren Häufigkeit auftreten (Appetitzunahme, erhöhtes Serumprolaktin und extrapyramidalmotorische Symptome). Es wurde zudem eine Nebenwirkung festgestellt, die sich in Studien mit Erwachsenen nicht gezeigt hat (Erhöhung des Blutdrucks). Bei Kindern und Jugendlichen wurden außerdem Veränderungen in Schilddrüsenfunktionstests beobachtet.

Zudem sind die langfristigen sicherheitsrelevanten Auswirkungen der Behandlung mit Quetiapin auf das Wachstum und den Reifeprozess nicht über 26 Wochen hinaus untersucht worden. Die langfristigen Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung sowie auf die Entwicklung des Verhaltens sind nicht bekannt.

In placebokontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen, die aufgrund einer Schizophrenie oder einer bipolaren Manie behandelt wurden, kam es unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo zu einem vermehrten Auftreten extrapyramidalmotorischer Symptome (EPS, siehe Abschnitt 4.8).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressionen bei bipolaren Störungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

In klinischen Studien bei Patienten mit schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen, wurde unter Quetiapin-Behandlung im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse bei jungen Erwachsenen (jünger als 25 Jahre) beobachtet (3 % vs. 0 %).

Zugleich müssen Ärzte das durch die bekannten, mit der behandelten Erkrankung verbundenen Risikofaktoren bedingte potenzielle Risiko für das Auftreten Suizid-bezogener Ereignisse nach abrupter Beendigung der Behandlung mit Quetiapin in Betracht ziehen.

Somnolenz

Die Behandlung mit Quetiapin wurde mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) in Verbindung gebracht. In klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit bipolarer Depression setzte die Somnolenz üblicherweise innerhalb der ersten drei Behandlungstage ein und war mehrheitlich nur leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Patienten mit bipolarer Depression und stark ausgeprägter Somnolenz sollten über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen nach Einsetzen der Somnolenz bzw. bis zur Besserung der Symptome engmaschiger überwacht werden. Möglicherweise ist auch eine Beendigung der Therapie zu erwägen.

Herz-Kreislauf-System

Quetiapin sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen für eine Hypotonie prädisponierenden Erkrankungen vorsichtig angewendet werden. Quetiapin kann eine orthostatische Hypotonie herbeiführen, vor allem während der anfänglichen Dosistitration. In diesem Fall ist eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Titration in Betracht zu ziehen. Bei Patienten mit vorbestehenden kariovaskulären Erkrankungen könnte eine langsamere Dosisantitration in Erwägung gezogen werden.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich zwischen Patienten unter Quetiapin bzw. Patienten unter Placebo kein Unterschied in der Häufigkeit von Krampfanfällen. Wie auch bei anderen Antipsychotika ist bei Patienten mit anamnestisch bekannten Krampfanfällen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Extrapyramidale Symptome

In placebokontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten, die wegen schweren depressiven Episoden bei bipolarer Störung behandelt wurden, war Quetiapin gegenüber Placebo mit einer höheren Inzidenz von extrapyramidalen Symptomen (EPS) assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

Tardive Dyskinesie

Falls es zu Zeichen und Symptomen einer tardiven Dyskinesie kommt, sollte eine Reduzierung der Dosis bzw. Beendigung der Behandlung mit Quetiapin in Erwägung gezogen werden. Nach dem Beenden der Behandlung können die Symptome einer Spätdyskinesie schlimmer werden oder sogar erstmalig auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom wurde mit einer antipsychotischen Behandlung einschließlich Quetiapin (siehe Abschnitt 4.8) in Verbindung gebracht. Zu den klinischen Manifestationen gehören Hyperthermie, veränderter Geisteszustand, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität und erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte. In solchen Fällen ist Quetiapin abzusetzen und eine geeignete medikamentöse Behandlung einzuleiten.

Schwere Neutropenie

In klinischen Studien mit Quetiapin wurde gelegentlich über schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl < 0,5 x 10⁹/l) berichtet. Die meisten Fälle einer schweren Neutropenie traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Dabei schien es keinen Zusammenhang mit der angewendeten Dosis zu geben. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung hat sich gezeigt, dass die Leukopenie bzw. Neutropenie nach Absetzen der Therapie mit Quetiapin wieder abgeklungen ist. Mögliche Risikofaktoren für eine Neutropenie bestehen in einer anamnestisch bekannten niedrigen Leukozytenzahl und arzneimittelinduzierten Neutropenie in der Vorgeschichte. Quetiapin ist bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1,0 x 10⁹/l abzusetzen. Bei diesen Patienten sollte eine Beobachtung auf Zeichen und Symptome einer Infektion sowie eine Überwachung der Neutrophilenzahl (bis zur Überschreitung von 1,5 x 10⁹/l) erfolgen (siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen

Siehe auch Abschnitt 4.5.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin mit potenten Leberenzyminduktoren wie Carbamazepin oder Phenytoin führt zu einer erheblichen Verringerung der Plasmakonzentrationen von Quetiapin, was mit einer beeinträchtigten Wirksamkeit von Quetiapin einhergehen kann. Patienten, die mit Leberenzyminduktoren behandelt werden, sollten nur dann Quetiapin erhalten, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der Nutzen von Quetiapin das mit dem Absetzen des Leberenzyminduktors verbundene Risiko überwiegt. Jede Änderung der Behandlung mit Leberenzyminduktoren muss dabei schrittweise erfolgen. Das Arzneimittel kann erforderlichenfalls durch einen Wirkstoff ohne leberenzyminduzierende Wirkung ersetzt werden (z. B. Natriumvalproat).

Gewicht

Bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wurde über Gewichtszunahme berichtet, die den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen entsprechend klinisch beobachtet und behandelt werden sollte (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).

Hyperglykämie

Über eine Hyperglykämie und/oder eine Entwicklung oder Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes, gelegentlich zusammen mit Ketoazidose oder Koma, wurde selten berichtet. Dabei gab es einige tödliche Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorangehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, die möglicherweise als prädisponierender Faktor wirkt. Eine angemessene klinische Beobachtung in Übereinstimmung mit den üblichen Behandlungrichtlinien für psychotische Erkrankungen ist ratsam. Bei Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln wie Quetiapin behandelt werden, sollte auf Zeichen und Symptome einer Hyperglykämie (z. B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) geachtet werden. Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der glykämischen Regulation untersucht werden. Das Körpergewicht sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Lipide

In klinischen Studien mit Quetiapin wurden Zunahmen der Triglyceride, des LDL- und Gesamtcholesterins und Abnahmen des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Änderungen der Lipide sollten in angemessener Weise klinisch behandelt werden.

Risiko für den Stoffwechsel

Angesichts der in klinischen Studien beobachteten Änderungen des Gewichts, des Blutzuckerspiegels (siehe Hyperglykämie) und der Lipide, kann es bei einzelnen Patienten möglicherweise zu Verschlechterungen des Stoffwechsel-Risikoprofils kommen, die in angemessener Weise klinisch behandelt werden sollten (siehe auch Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

Weder in klinischen Studien noch bei Anwendung gemäß der Fachinformation war Quetiapin mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. Nach Markteinführung wurden QT-Verlängerungen bei therapeutischen Quetiapindosen (siehe Abschnitt 4.8) und bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) berichtet.

Wie bei allen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin entweder mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen oder zusammen mit Antipsychotika, insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen der Behandlung

Akute Absetzsymptome wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben. Daher wird ein langsames Ausschleichen über mindestens 1-2 Wochen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit demenzassoziierter Psychose

Quetiapin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit demenzassoziierter Psychose zugelassen.

In randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien an Demenzpatienten wurde unter bestimmten atypischen Antipsychotika ein etwa 3-fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Ereignisse beobachtet. Der für dieses erhöhte Risiko verantwortliche Mechanismus ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann bei anderen Antipsychotika und anderen Patientenpopulationen nicht ausgeschlossen werden. Quetiapin ist bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall vorsichtig anzuwenden.

In einer Metaanalyse von Studien mit atypischen Antipsychotika wurde berichtet, dass ältere Patienten mit demenzassoziierter Psychose gegenüber Patienten unter Placebo ein höheres Sterberisiko tragen. In zwei 10-wöchigen placebokontrollierten Quetiapin-Studien an derselben Patientenpopulation (n = 710; Durchschnittsalter: 83 Jahre; Bereich: 56-99 Jahre) belief sich die Inzidenz der Mortalität unter Quetiapin auf 5,5 % gegenüber 3,2 % in der Placebogruppe. Die Patienten in diesen Studien starben an verschiedenen Ursachen, die in dieser Population zu erwarten sind. Diese Daten belegen keinen ursächlichen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Quetiapin und den Todesfällen bei älteren Demenzpatienten.

Dysphagie

Unter Behandlung mit Quetiapin wurde über Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Quetiapin sollte bei Patienten, bei denen ein Risiko für eine Aspirationspneumonie besteht, mit Vorsicht angewendet werden.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Lactose

Quetiapin HEXAL Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Weitere Informationen

Die Daten über Quetiapin in Kombination mit Valproat-Seminatrium oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt; die Kombinationstherapie wurde jedoch gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Daten haben einen additiven Effekt in Woche 3 gezeigt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Angesichts der primären Wirkung von Quetiapin auf das zentrale Nervensystem sollte Quetiapin nur vorsichtig zusammen mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln und Alkohol eingesetzt werden.

Für den Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus von Quetiapin ist in erster Linie das Enzym Cytochrom-P450-(CYP-)3A4 verantwortlich. In einer Wechselwirkungsstudie an gesunden Freiwilligen bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin (Dosierung von 25 mg) mit Ketoconazol, einem CYP-3A4-Inhibitor, einen 5- bis 8-fachen Anstieg der AUC von Quetiapin. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Außerdem wird empfohlen, während der Therapie mit Quetiapin keinen Grapefruitsaft zu konsumieren.

In einer Studie mit wiederholter Anwendung bei Patienten zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Quetiapin vor und während einer Behandlung mit Carbamazepin (einem bekannten Leberenzyminduktor) bewirkte die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin eine signifikante Erhöhung der Clearance von Quetiapin. Diese verstärkte Clearance verminderte die systemische Quetiapin-Exposition (bestimmt durch die AUC) bis auf einen Mittelwert von 13 % der Exposition nach alleiniger Gabe von Quetiapin; bei einigen Patienten fiel der Effekt auch größer aus. Infolge dieser Wechselwirkung kann es zu niedrigeren Plasmakonzentrationen kommen, einhergehend mit einer beeinträchtigten Wirksamkeit von Quetiapin. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (ein weiterer mikrosomaler Enzyminduktor) war mit einem Anstieg der Quetiapin-Clearance um etwa 450 % verbunden. Patienten, die mit Leberenzyminduktoren behandelt werden, sollten nur dann Quetiapin erhalten, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der Nutzen von Quetiapin das mit dem Absetzen des Leberenzyminduktors verbundene Risiko überwiegt. Jede Änderung der Behandlung mit Leberenzyminduktoren muss dabei schrittweise erfolgen. Das Arzneimittel kann erforderlichenfalls durch einen Wirkstoff ohne leberenzyminduzierende Wirkung ersetzt werden (z. B. Natriumvalproat) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war durch eine gleichzeitige Gabe der Antidepressiva Imipramin (ein bekannter CYP-2D6-Inhibitor) bzw. Fluoxetin (ein bekannter CYP-3A4- und CYP-2D6-Inhibitor) nicht signifikant verändert.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war durch eine gleichzeitige Gabe der Antipsychotika Risperidon bzw. Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gemeinsame Anwendung von Quetiapin und Thioridazin führte zu einem Anstieg der Clearance von Quetiapin um etwa 70 %.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war bei gleichzeitiger Anwendung mit Cimetidin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium war bei gleichzeitiger Anwendung mit Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin war bei gleichzeitiger Anwendung nicht in klinisch signifikantem Maß verändert.

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit gängigen Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen durchgeführt.

Quetiapin sollte vorsichtig zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die bekanntermaßen eine Elektrolytverschiebung bewirken oder das QT-Intervall verlängern.

zusätzlich für Quetiapin 25/- 50 mg Filmabletten

Es gibt Berichte über falsch positive Ergebnisse beim Nachweis von Methadon und trizyklischen Antidepressiva mittels enzymatischer Immunoassays bei Patienten, die Quetiapin eingenommen haben. Eine Bestätigung der fraglichen Ereignisse aus den Screenings mit Immunoassays durch eine angemessene chromatographische Methode wird empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quetiapin während der Schwangerschaft beim Menschen wurden noch nicht nachgewiesen. Bisher erbrachten Tierversuchsstudien keine Hinweise auf schädliche Wirkungen. Mögliche Wirkungen auf das fötale Auge wurden jedoch nicht untersucht. Daher sollte Quetiapin während der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der Nutzen die potentiellen Risiken rechtfertigt. Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Quetiapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Es ist nicht bekannt, in welchem Maß Quetiapin in die Muttermilch übertritt. Stillende Frauen sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Quetiapin auf das Stillen zu verzichten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Angesichts der primären Wirkung von Quetiapin auf das zentrale Nervensystem könnten Aufmerksamkeit erfordernde Aktivitäten beeinträchtigt sein. Daher sollten die Patienten angewiesen werden, so lange kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Quetiapin sind Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, leichte Asthenie, Obstipation, Tachykardie, orthostatische Hypotonie und Dyspepsie.

Wie auch bei anderen Antipsychotika wurde Quetiapin mit Gewichtszunahme, Synkope, malignem neuroleptischem Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und peripherem Ödem in Verbindung gebracht.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie¹

Gelegentlich: Eosinophilie, Thrombozytopenie

Nicht bekannt: Neutropenie¹

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensibilität

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen⁶

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hyperprolaktinämie¹⁶

Sehr selten: ungenügende Sekretion des antidiuretischen Hormons

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: gesteigerter Appetit

Gelegentlich: Hyponatriämie²⁰

Sehr selten: Diabetes^{1, 5, 6}

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: abnormale Träume und Albträume

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel^4,17, Somnolenz^{2, 17}, Kopfschmerzen

Häufig: Synkope^{4, 17}, extrapyramidalmotorische Symptome^{1, 13}, Dysarthrie

Gelegentlich: Krampfanfälle¹, Syndrom der unruhigen Beine (RestlessLegsSyndrom), Spätdyskinesie^1,6

Augenerkrankungen

Häufig: verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie⁴

Gefäßerkrankungen

Häufig: orthostatische Hypotension^{4, 17}

Selten: venöse Thromboembolien¹

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mundtrockenheit

Häufig: Obstipation, Dyspepsie

Gelegentlich: Dysphagie⁸

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Gelbsucht⁶

Sehr selten: Hepatitis⁶

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Angioödeme⁶, Stevens-Johnson-Syndrom⁶

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Rhabdomyolyse

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelgentlich: sexuelle Dysfunktion

Selten: Priapismus, Galaktorrhö, Schwellung der Brust, Menstruationsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Absetzsymptome(beim Beenden der Behandlung)^1,10

Häufig: leichte Asthenie, periphere Ödeme, Gereiztheit

Selten: malignes neuroleptisches Syndrom¹

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhung der Serumtriglyceridspiegel¹¹, Erhöhung des Gesamtcholesterin (überwiegend LDL-Cholesterin)¹², Abnahme des HDL-Cholesterins¹⁸, Gewichtszunahme⁹

Häufig: Erhöhung der Serumtransaminasen (ALT, AST)³, Verringerung der neutrophilen Granulozyten, Erhöhung der Blutzuckerspiegel auf ein hyperglykämisches Niveau⁷

Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT-Spiegel³, Verringerung der Blutplättchenzahl¹⁴, QT‑Verlängerung^{1, 13, 19}

Selten: Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase¹⁵

Im Rahmen der Anwendung von Antipsychotika wurde über QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmie (VF, VT), plötzlichen Tod unklarer Ursache, Herzstillstand und Torsade de Pointes berichtet; diese Ereignisse gelten als Klasseneffekte von Antipsychotika.

In placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien bei Schizophrenie und bipolarer Manie fiel die aggregierte Inzidenz von extrapyramidalen Symptomen ähnlich aus wie unter Placebo (Schizophrenie: 7,8 % unter Quetiapin und 8,0 % unter Placebo; bipolare Manie: 11,2 % unter Quetiapin und 11,4 % unter Placebo). In placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien bei bipolarer Depression belief sich die aggregierte Inzidenz von extrapyramidalen Symptomen 8,9 % im Fall von Quetiapin und auf 3,8 % im Fall von Placebo, obwohl die Inzidenz einzelner unerwünschter Ereignisse (z. B. Akathisie, extrapyramidale Störung, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Unruhe, unwillkürliche Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifigkeit) generell niedrig war und in keiner Behandlungsgruppe 4 % überstieg.

Die Behandlung mit Quetiapin wurde mit geringfügigen dosisabhängigen Abnahmen der Schilddrüsenhormonspiegel in Zusammenhang gebracht, speziell von Gesamt-T4 und freiem T4. Die Verminderung von Gesamt- und freiem T4 war während der ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung am höchsten, wobei es während der Langzeitbehandlung nicht zu einer weiteren Verminderung kam. In nahezu allen Fällen ging das Absetzen von Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer mit einer Umkehrung der Wirkung auf Gesamt- und freies T4 einher. Geringfügigere Abnahmen von Gesamt-T3 und reversem T3 wurden nur unter höheren Dosen beobachtet. Die TBG-Spiegel blieben unverändert, und im Allgemeinen wurden keine reziproken TSH-Anstiege beobachtet. Nichts deutet darauf hin, dass Quetiapin einen klinisch signifikanten Hypothyreoidismus verursacht.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Bei Kindern und Jugendlichen sollte mit den gleichen Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen gerechnet werden. Im Folgenden sind die Nebenwirkungen zusammengestellt, die bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) in einer höheren Häufigkeitskategorie auftreten als bei Erwachsenen bzw. die bei Erwachsenen nicht festgestellt wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitzunahme

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: extrapyramidalmotorische Symptome³

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reizbarkeit⁴

Untersuchungen

Sehr häufig: erhöhtes Prolaktin¹, erhöhter Blutdruck²

⁽¹⁾ Prolaktinspiegel (Patienten < 18 Jahre): > 20 Mikrogramm/l (> 869,56 pmol/l) Männer; > 26 Mikrogramm/l (> 1130,428 pmol/l) Frauen zu irgendeiner Zeit. Bei weniger als 1 % der Patienten kam es zu einem Anstieg des Prolaktinspiegels auf > 100 Mikrogramm/l.

⁽²⁾ Grundlage hierfür sind Veränderungen auf Werte oberhalb einer klinisch signifikanten Schwelle (nach Kriterien des National Institute of Health) oder eine Zunahme um > 20 mm Hg beim systolischen bzw. > 10 mm Hg beim diastolischen Blutdruck, gemessen zu irgendeinem Zeitpunkt in zwei placebokontrollierten Akutstudien (3-6 Wochen) mit Kindern und Jugendlichen.

⁽³⁾ Siehe Abschnitt 5.1

⁽⁴⁾ Anmerkung: Die Häufigkeit stimmt mit der bei Erwachsenen beobachteten überein, aber Reizbarkeit kann bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit unterschiedlichen klinischen Folgen einhergehen.

4.9 Überdosierung

Über tödliche Überdosierungen wurde in klinischen Studien nach einer akuten Überdosis von 13,6 g und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach nur 6 g Quetiapin allein berichtet. Allerdings wurden auch akute Überdosen von bis zu 30 g überlebt. Innerhalb der Erfahrungen seit der Marktzulassung wurde nur sehr selten über eine Überdosierung von Quetiapin allein mit nachfolgendem Tod, Koma oder QT-Verlängerung berichtet.

Bei Patienten mit vorbestehenden schweren kardiovaskulären Erkrankungen kann das Risiko der Wirkungen einer Überdosierung höher sein (siehe Abschnitt 4.4: kardiovaskuläre Erkrankungen).

Im Allgemeinen resultierten die berichteten Zeichen und Symptome aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen des Wirkstoffes, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Für Quetiapin existiert kein spezifisches Antidot. Im Fall einer schweren Intoxikation sollte an eine mögliche Beteiligung mehrerer Arzneimittel gedacht werden. Es sollten intensivmedizinische Maßnahmen ergriffen werden, d. h. Freihalten der Atemwege, Gewährleistung einer ausreichenden Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des Kreislaufsystems. Obwohl keine Daten über die Verhinderung einer Resorption nach Überdosierung vorliegen, kann eine Magenspülung angezeigt sein, welche möglichst innerhalb einer Stunde nach der Einnahme durchgeführt werden sollte. Die Gabe von Aktivkohle sollte in Betracht gezogen werden.

Eine sorgfältige medizinische Überwachung und Beobachtung ist aufrechtzuerhalten, bis sich der Patient vollständig erholt hat.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, Diazepine, Oxazepine und Thiazepine

ATC-Code: N05A H04

Wirkmechanismus

Quetiapin ist eine atypische antipsychotisch wirksame Substanz. Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit Norquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und Norquetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT₂)- und dopaminergen D₁- und D₂-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass diese Kombination eines Rezeptorantagonismus mit höherer Selektivität für 5HT₂- verglichen mit D₂-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und das gering ausgeprägte extrapyramidalmotorische Nebenwirkungsprofil von Quetiapin im Vergleich zu typischen Antipsychotika mitverantwortlich ist. Zusätzlich besitzt Norquetiapin eine hohe Affinität zu dem Norepinephrin-Transporter (NET). Quetiapin und Norquetiapin haben auch eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha-1-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu alpha-2-adrenergen- und serotonergen 5HT_1A- Rezeptoren. Quetiapin hat jedoch keine nennenswerte Affinität zu muscarinischen Acetylcholin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkungen

Quetiapin hat sich in Tests auf antipsychotische Aktivität als aktiv erwiesen, beispielsweise bei der konditionierten Vermeidung. Es hemmt auch die Wirkung von Dopaminagonisten, die entweder am Verhalten oder elektrophysiologisch gemessen wird, und erhöht die Konzentrationen von Dopaminmetaboliten, wobei es sich um einen neurochemischen Index für die D₂-Rezeptorblockade handelt.

In präklinischen Tests mit Vorhersagefunktion für EPN unterscheidet sich Quetiapin von typischen Antipsychotika und zeigt ein atypisches Profil. Quetiapin verursacht nach chronischer Anwendung keine Dopamin-D₂-Rezeptor-Überempfindlichkeit. Quetiapin induziert in wirksamen Dopamin-D₂-Rezeptor hemmenden Dosen nur eine schwache Katalepsie. Quetiapin zeigt eine Selektivität hinsichtlich des limbischen Systems, indem es nach chronischer Anwendung eine Depolarisierungsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen auslöst. Quetiapin

induzierte bei Haloperidol-sensibilisierten bzw. therapienaiven Cebusaffen nach akuter und chronischer Anwendung nur eine minimale Dystonie (siehe Abschnitt 4.8).

Klinische Wirksamkeit

In drei placebokontrollierten klinischen Studien an Schizophreniepatienten mit verschiedenen Quetiapin-Dosen waren im Hinblick auf die Häufigkeit von EPN bzw. die zusätzliche Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen der Quetiapin- und der Placebo-Gruppe zu verzeichnen. Eine placebokontrollierte Studie, in der Quetiapin-Festdosen zwischen 75 und 750 mg/Tag beurteilt wurden, ergab keine Hinweise auf eine Zunahme von EPN bzw. Zunahme der gleichzeitigen Anwendung von Anticholinergika.

In vier placebokontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung von Quetiapin-Dosen bis zu 800 mg/Tag in der Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden, davon jeweils zwei Studien zur Monotherapie bzw. Kombinationstherapie mit Lithium oder Valproat-Seminatrium, waren hinsichtlich der Inzidenz von EPN bzw. der zusätzlichen Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen der Quetiapin- und der Placebogruppe zu verzeichnen.

In placebokontrollierten Studien an älteren Patienten mit demenzassoziierter Psychose fiel die Inzidenz von zerebrovaskulären Nebenwirkungen pro 100 Patientenjahren bei Patienten unter Quetiapin nicht höher aus als bei Patienten unter Placebo.

Quetiapin zeigte im Rahmen zweier Monotherapie-Studien zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und 12 Wochen eine bessere Wirksamkeit in der Verminderung von manischen Symptomen als Placebo. Es liegen keine Daten aus Langzeitstudien vor, welche die Wirksamkeit von Quetiapin in der Vorbeugung nachfolgender manischer oder depressiver Episoden belegen. Die Datenlage zu Quetiapin in Kombination mit Valproat-Seminatrium oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und 6 Wochen ist begrenzt; die Kombinationstherapie wurde jedoch gut vertragen. Die Daten zeigten einen additiven Effekt in Woche 3. In einer zweiten Studie wurde in Woche 6 kein additiver Effekt verzeichnet.

Die mittlere mediane Dosis in der letzten Woche belief sich bei Respondern auf rund 600 mg/Tag, und etwa 85 % der Responder wurden mit Dosen in einem Bereich von 400 und 800 mg/Tag behandelt.

In vier klinischen Studien mit einer Dauer von 8 Wochen an Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden bei bipolarer Störung I oder II hat sich unretardiertes Quetiapin in einer Dosis von 300 und 600 mg im Hinblick auf relevante Outcome-Parameter gegenüber Placebo als signifikant überlegen erwiesen: hinsichtlich der mittleren Verbesserung auf der MADRS sowie in Bezug auf das Ansprechen, definiert als Verbesserung des Gesamtscores auf der MADRS um mindestens 50 % gegenüber Baseline. Zwischen Patienten, die 300 mg bzw. 600 mg unretardiertes Quetiapin erhielten, war kein Unterschied hinsichtlich der Größenordnung des Effekts zu beobachten.

Bei zwei von diesen Studien hat sich in der Fortsetzungsphase gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung bei Patienten, die auf 300 mg bzw. 600 mg unretardiertes Quetiapin angesprochen hatten, im Vergleich mit Placebo im Fall depressiver Symptome, nicht aber im Fall manischer Symptome wirksam war.

In zwei Studien an Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden zur Rückfallprävention mit Quetiapin in Kombination mit Stimmungsstabilisatoren hat sich die Kombination mit Quetiapin gegenüber einer Monotherapie mit Stimmungsstabilisatoren im Hinblick auf die Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten einer Episode mit Stimmungsstörungen (manisch, gemischt oder depressiv) als überlegen erwiesen. Quetiapin wurde zweimal täglich mit einer Tagesgesamtdosis von 400 mg bis 800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat angewendet.

In einer Langzeitstudie (bis zu 2 Jahren Behandlungsdauer) zur Bewertung der Rückfallprävention bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden war die Behandlung mit Quetiapin der Placebo-Behandlung überlegen, da sich unter Quetiapin die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolaren Störungen des Typ I verlängerte. Die Zahl der Patienten mit erneuten Episoden betrug 91 (22,5 %) in der Gruppe mit Quetiapin-Behandlung, 208 (51,5 %) in der Placebo-Gruppe und 95 Patienten (26,1 %) in der Gruppe mit Lithium-Behandlung. Bei Patienten, die auf Quetiapin ansprachen, zeigten die Ergebnisse, dass ein Wechsel der Behandlung auf Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Behandlung nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereignis verbunden zu sein scheint.

Klinische Studien haben ergeben, dass Quetiapin bei Schizophrenie und Manie wirksam ist, wenn es zweimal täglich angewendet wird, obwohl die pharmakokinetische Halbwertszeit von Quetiapin bei etwa 7 Stunden liegt. Hierfür sprechen außerdem Daten aus einer Positronenemissionstomographie-(PET)Studie, in der sich gezeigt hat, dass die 5HT₂- und D₂-Rezeptorbesetzung unter Quetiapin über einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden aufrechterhalten wird. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg/Tag wurden nicht ermittelt.

Die langfristige Wirksamkeit von unretardiertem Quetiapin in der Rückfallprophylaxe bei Schizophrenie wurde nicht im Rahmen von klinischen verblindeten Studien bestätigt. In offenen Studien an Patienten mit Schizophrenie hat sich gezeigt, dass Quetiapin in der Erhaltung der klinischen Besserung wirksam war, wenn die Therapie bei initial auf die Behandlung ansprechenden Patienten fortgesetzt wurde. Dies spricht für eine gewisse langfristige Wirksamkeit.

In placebokontrollierten Monotherapie-Studien an Patienten mit einer Baseline-Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10⁹/l wurde bei 1,72 % der Patienten unter Quetiapin bzw. 0,73 % der Patienten unter Placebo mindestens einmal eine Neutrophilenzahl < 1,5 x 10⁹/l gemessen. In allen klinischen Studien (placebokontrolliert, offen, mit aktivem Vergleichspräparat; Patienten mit einer Baseline-Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10⁹/l) betrug die Häufigkeit einer zumindest einmalig gemessenen Neutrophilenzahl < 0,5 x 10⁹/l 0,21 % bei Patienten unter Quetiapin bzw. 0 % bei Patienten unter Placebo. Die Inzidenz einer Neutrophilenzahl ≥ 0,5 – < 1,0 x 10⁹/l belief sich auf 0,75 % unter Quetiapin bzw. 0,11 % unter Placebo.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Quetiapin wurde in einer 3-wöchigen placebokontrollierten Studie zur Behandlung der Manie untersucht (n = 284 Patienten aus den USA, Alter 10-17 Jahre). Bei ungefähr 45 % der Patienten lag zusätzlich die Diagnose ADHS vor. Zusätzlich wurde eine 6-wöchige placebokontrollierte Studie zur Behandlung der Schizophrenie durchgeführt (n = 222 Patienten im Alter von 13-17 Jahren). In beiden Studien waren Patienten ausgeschlossen, die bekanntermaßen nicht auf Quetiapin ansprachen. Die Behandlung wurde mit 50 mg Quetiapin/Tag begonnen und ab dem 2. Tag auf 100 mg/Tag erhöht; danach erfolgte Titration auf die jeweilige Zieldosis (Manie 400-600 mg/Tag; Schizophrenie 400-800 mg/Tag), jeweils in Schritten von 100 mg/Tag bei 2- oder 3-mal täglicher Verabreichung.

In der Maniestudie betrug die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangwerten im YMRS Gesamtscore (Wirkstoff minus Placebo) -5,21 für Quetiapin 400 mg/Tag und -6,56 für Quetiapin 600 mg/Tag. Die jeweilige Responderrate (YMRS Verbesserung ≥ 50 %) betrug 64 % bei Quetiapin 400 mg/Tag, 58 % bei 600 mg/Tag und 37 % im Placeboarm.

In der Schizophreniestudie betrug die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im PANSS Gesamtscore (Wirkstoff minus Placebo) -8.16 für Quetiapin 400 mg/Tag und -9.29 für Quetiapin 800 mg/Tag. Hinsichtlich des Anteils der Patienten, bei denen ein Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, war bei Behandlung mit Quetiapin weder die niedrige Dosis (400 mg/Tag) noch das hohe Dosisschema (800 mg/Tag) gegenüber Placebo überlegen. Ein Ansprechen auf die Therapie wurde als Verringerung des PANSS Gesamtscore um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert definiert. Sowohl bei der Manie als auch bei der Schizophrenie führten höhere Dosen zu zahlenmäßig geringeren Ansprechraten.

Es liegen in dieser Altersgruppe keine Daten über die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit oder zur Rezidivprophylaxe vor.

Zusätzliche Daten zur Unbedenklichkeit lieferte eine 26-wöchige nicht verblindete Verlängerungsphase zu den Akutstudien (n = 380 Patienten), währen der Quetiapin flexibel in Dosen von 400-800 mg/Tag eingesetzt wurde. Bei Kindern und Jugendlichen wurde über eine Erhöhung des Blutdrucks berichtet. Appetitzunahme, extrapyramidalmotorische Symptome und Erhöhungen des Serumprolaktins wurden bei Kindern und Jugendlichen mit einer größeren Häufigkeit angegeben als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Extrapyramidalmotorische Symptome

In einer placebokontrollierten Kurzzeitstudie mit Monotherapie bei Jugendlichen (13-17 Jahre) mit Schizophrenie betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 12,9 % unter Quetiapin und 5,3 % unter Placebo, wobei die Häufigkeit einzelner Nebenwirkungen (wie z. B. Akathisie, Tremor, extrapyramidalmotorische Störung, Hypokinesie, Unruhe, psychomotorische Hyperaktivität, Muskelrigidität, Dyskinesie) in keiner der Behandlungsgruppen über 4,1 % lag. In einer placebokontrollierten Kurzzeitstudie mit Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) mit bipolarer Manie, betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 3,6 % unter Quetiapin und 1,1 % unter Placebo. In einer offenen Langzeitstudie zu Schizophrenie und bipolarer Manie betrug die Gesamthäufigkeit der unter Therapie aufgetretenen EPS 10 %.

Gewichtszunahme

In klinischen Kurzzeitstudien mit pädiatrischen Patienten (10-17 Jahre), nahmen 17 % der mit Quetiapin behandelten Patienten und 2,5 % der mit Placebo behandelten Patienten ≥ 7 % ihres Körpergewichts zu. Bei Adjustierung auf normales Wachstum über einen längeren Zeitraum war eine Zunahme um mindestens die Hälfte der Standardabweichung gegenüber dem Basalwert des Body Mass Index (BMI) das Maß für eine klinisch signifikante Veränderung; 18,3 % der Patienten, die mindestens 26 Wochen lang mit Quetiapin behandelt wurden, erfüllten dieses Kriterium.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

In placebokontrollierten Studien mit pädiatrischen Patienten mit Schizophrenie betrug die Häufigkeit Suizid-bezogener Ereignisse 1,4 % (2/147) unter Quetiapin und 1,3 % (1/75) unter Placebo für Patienten < 18 Jahre. In placebokontrollierten Kurzzeitstudien bei pädiatrischen Patienten mit bipolarer Manie betrug die Häufigkeit Suizid-bezogener Ereignisse 1,0 % (2/193) unter Quetiapin und 0 % (0/90) unter Placebo für Patienten < 18 Jahre.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Quetiapin wird nach oraler Anwendung gut resorbiert und umfassend metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird bei Einnahme zu den Mahlzeiten nicht wesentlich beeinflusst. Die Plasmaproteinbindung von Quetiapin beläuft sich auf etwa 83 %. Die molare Spitzenkonzentration des aktiven Metaboliten Norquetiapin im Steady State beträgt 35 % der Konzentration von Quetiapin. Die Eliminationshalbwertszeit von Quetiapin beträgt ca. 7 Stunden und von Norquetiapin ca. 12 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und Norquetiapin verhält sich innerhalb des zugelassenen Dosisbereichs linear. Die Kinetik von Quetiapin unterscheidet sich zwischen Männern und Frauen nicht.

Bei älteren Patienten ist die mittlere Clearance von Quetiapin etwa 30 bis 50 % niedriger als bei Erwachsenen zwischen 18 und 65 Jahren.

Die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin war bei Patienten mit schwerer renaler Dysfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) um etwa 25 % vermindert. Die individuellen Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs von Gesunden. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und des aktiven Metaboliten im menschlichen Plasma, Noequetiapin, wird zu < 5 % urinär ausgeschieden.

Quetiapin wird umfassend in der Leber metabolisiert, wobei die Muttersubstanz nach der Anwendung von radiomarkiertem Quetiapin weniger als 5 % der unveränderten vom Arzneimittel stammenden Substanzen in Urin und Fäzes ausmacht. Etwa 73 % der Radioaktivität werden im Urin und 21 % in den Fäzes ausgeschieden. Die mittlere Clearance von Quetiapin aus dem Plasma ist bei Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung (stabiler Alkoholzirrhose) um rund 25 % vermindert. Da Quetiapin umfassend in der Leber metabolisiert wird, sind bei eingeschränkter Leberfunktion höhere Plasmawerte zu erwarten. Bei diesen Patienten ist möglicherweise eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Untersuchungen haben ergeben, dass hauptsächlich das Enzym CYP3A4 für den Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus von Quetiapin verantwortlich ist. Norquetiapin wird vorwiegend durch CYP3A4 gebildet und eliminiert.

Quetiapin und mehrere seiner Metaboliten (einschließlich Norquetiapin) haben sich als schwache Inhibitoren der humanen Cytochrom-P450-1A2-, -2C9-, -2C19-, -2D6- und -3A4-Aktivität in vitroerwiesen. Eine CYP-Hemmung in vitrowird nur in Konzentrationen beobachtet, die etwa um den Faktor 5 bis 50 höher sind als jene, die in einem Dosisbereich von 300 bis 800 mg/Tag beim Menschen beobachtet werden. Angesichts dieser In-vitro-Ergebnisse dürfte eine gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und anderen Arzneimitteln nicht zu einer klinisch bedeutsamen Hemmung des Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus des anderen Arzneimittels führen. Tierversuchsstudien deuten darauf hin, dass Quetiapin Cytochrom-P450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Wechselwirkungsstudie an psychotischen Patienten war nach Anwendung von Quetiapin jedoch keine Zunahme der Cytochrom-P450-Aktivität zu verzeichnen.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Bei 9 Kindern im Alter von 10-12 Jahren und 12 Jugendlichen unter Steady-State-Behandlung mit 400 mg Quetiapin wurden zweimal täglich pharmakokinetische Daten erhoben. Im Steady State waren die Dosis-normalisierten Plasmaspiegel der Ausgangsverbindung Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) im Allgemeinen ähnlich wie die bei Erwachsenen erreichten Werte, wobei C_maxbei Kindern allerdings im oberen Bereich der bei Erwachsenen beobachteten Werte lag. Die AUC und C_maxfür den aktiven Metaboliten, Norquetiapin, waren im Vergleich zu Erwachsenen höher, und lagen bei ungefähr 62 % bzw. 49 % bei Kindern (10-12 Jahre), und 28 % bzw. 14 % bei Jugendlichen (13-17 Jahre).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In mehreren In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität ergaben sich keine Hinweise auf Genotoxizität. Bei Versuchstieren wurden in klinisch relevanter Exposition die folgenden Anomalien beobachtet, die bisher noch nicht in klinischen Langzeitstudien belegt wurden:

Bei Ratten zeigten sich Pigmentablagerungen in der Schilddrüse; bei Cynomolgusaffen wurde eine Hypertrophie der Schilddrüsenfollikelzellen, eine Verminderung der T₃-Werte im Plasma, eine reduzierte Hämoglobinkonzentration sowie ein Absinken der Erythrozyten- und Leukozytenzahl beobachtet; bei Hunden ist es zu Linsentrübung und Katarakten gekommen.

In Anbetracht dieser Ergebnisse sind die Vorteile einer Behandlung mit Quetiapin gegen die Sicherheitsrisiken für den Patienten abzuwägen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Povidon (K 29/32)

Siliciumdioxid-Hydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

zusätzlich für Quetiapin 25/- 50 mg:

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H₂O (E 172)

zusätzlich für Quetiapin 100/- 150 mg:

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H₂O(E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Quetiapin 25/- 50 mg Filmtabletten

4 Jahre

Quetiapin 100/- 150/- 200/- 300/- 400 mg Filmtabletten

3 Jahre

HDPE-Flaschen: Nach Anbruch 6 Monate haltbar

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/COC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit 10, 20, 50 oder 100 Filmtabletten

HDPE-Flaschen mit PP- oder PE-Schraubverschluss mit Trockenmittel (Kieselgel) mit 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

71238.00.00

71239.00.00

73558.00.00

73559.00.00

73560.00.00

73561.00.00

73562.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Quetiapin 25/- 50 mg Filmtabletten

27.07.2009/--

Quetiapin 100/- 150/- 200/- 300/- 400 mg Filmtabletten

30.11.2009/--

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.