Quinine DiHCl. Injection 1 ml 300 mg Zulassungsnummer: 6290185.00.00 20.09.2007

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^{Wortlaut der f}ür die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Quinine DiHCl. Injection 1ml 300 mg

Wirkstoff: Chinindihydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Ampulle enthält:

Chinindihydrochlorid 300 mg

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Quinine DiHCl. Injection 1ml 300 mg ist ein Malariamittel und wird angewendet:

* zur Behandlung komplizierter Formen der Malaria tropica, hervorgerufen durch Plasmodium falciparum.

* bei Vorliegen einer Chloroquin- oder anderen Arzneimittelresistenz gegen weitere Malariamittel (z.B. Mefloquin) im Rahmen der Therapie von P. falciparum.

* bei Behandlung von Malariaformen, wenn das infektiöse Agens nicht bekannt ist und bei Mischinfektionen (P. falciparum, P. ovale,

P. vivax).

4.2 Dosierung , Art und Dauer der Anwendung

Gewöhnlich werden initial 20 mg/kg als Sättigungsdosis über 4 h gegeben. Danach werden 10 mg/ kg intravenös alle 8 h über einen Zeitraum von 2 bis 8 Stunden appliziert. Sollte die parenterale Therapie einen Zeitraum von mehr als 48 Stunden erforderlich machen, darf die Aufrecht-erhaltungsdosis nicht mehr als 5-7 mg/kg betragen. Eine maximale Dosis von 1800 mg sollte pro Tag nicht überschritten werden.

Sollten keine Vorrichtungen für eine intravenöse Applikation vorhanden sein oder Voraussetzungen für ein geeignetes Monitoring fehlen, sollten identische Dosen intramuskulär verabreicht werden.

Von der Anwendung einer Sättigungsdosis sollte Abstand genommen werden, falls 24 h vorher entweder Quinidin (Risiko Kreuzresistenz!), Mefloquin oder Halofantrin verabreicht wurde.

Dosierung bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion:

Für die Dosierung bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen gibt es derzeit keine Richtlinien. Diese Patientengruppe sollte jedoch einem sorgfältigen EKG-Monitoring, insbes. einer Überprüfung eventueller QT- Verlängerungen im EKG, unterzogen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten täglich nicht mehr als 900 mg Chinin dihydrochlorid erhalten.

Art und Dauer der Anwendung

Zur intramuskulären Anwendung oder intravenösen Infusion nach Verdünnung.

Hinweise zur Verwendbarkeit der Lösung:

Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.

Der Inhalt der Injektionslösung ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt.

Reste der Injektionslösung sind zu vernichten.

Die Anwendung sollte als langsame intravenöse Infusion in 250-500 ml 5%iger Glucose- bzw. isotonischer Natriumchlorid-Lösung über einen Zeitraum von 4 Stunden erfolgen. Das Infusionsvolumen sollte bei 8-10 mg Chinindihydrochlorid pro kg KG liegen. Bei schweren Formen der Malaria erhalten Erwachsene eine Dosierung von 10 mg/kg KG im Abstand von 8 Stunden.

Ist eine i.v.-Infusionstherapie nicht möglich (Notfall-Behandlung), kann eine tiefe intramuskuläre Injektion erfolgen.

Eine i.m. Applikation kann schmerzhaft sein und sollte bevorzugt auf 2 Seiten verteilt injiziert werden. Vorteilhaft ist auch eine Verdünnung mit 0,9%-iger Natriumchloridlösung auf 60 – 100 mg/1 ml Chinindihydrochlorid.

Nach 3 Tagen soll auf Chininum sulfuricum Tabletten umgestellt werden.

Die Behandlungsdauer umfasst- falls vom Arzt nicht anders verordnet- gewöhnlich 7 Tage.

4.3 Gegenanzeigen

Quinine DiHCl. Injection 1ml 300 mg darf nicht angewendet werden:

* bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile.

* bei den sehr seltenen Erkrankungen Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel (Symptom: hämolytische Anämie) und Myasthenia gravis (Muskelschwäche).

* bei bekannten Ohrgeräuschen (Klingen in den Ohren; Tinnitus) und Vorschädigungen des Sehnervs.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Auftreten schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder weiterer schwerwiegender Nebenwirkungen ist die Behandlung mit Quinine DiHCl. Injection 1ml 300 mg sofort abzubrechen und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen müssen sofort durch einen Arzt eingeleitet werden (s. 4.9).

Bei Tinnitus, Hör- oder Sehstörungen sowie exanthematischen Hautveränderungen ist das Präparat abzusetzen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Quinine DiHCl. Injection 1ml 300 mg ist erforderlich:

* bei Patienten mit Herzerkrankungen, insbesondere bei solchen, die mit Vorhofflimmern, Herzüberleitungsstörungen, Störung des Herzrhythmus und einer Verlangsamung des Herzschlages oder einem Herzblock einhergehen.

* bei einer Vorgeschichte von Asthma, schweren Herzerkrankungen, Schwarzwasserfieber und/oder Tinnitus.

* bei Personen, die allergisch auf Quinidin reagieren, besteht die Gefahr einer Kreuzresistenz mit Chinin.

* Wegen der freisetzungsstimulierenden Wirkung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse sollte Chinin mit Vorsicht bei hypoglykämischen Personen angewandt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirksamkeit von Quinine DiHCl. Injection 1ml 300 mg wird durch folgende Arzneimittel beeinflußt:

Wenn Chinin gleichzeitig mit dem Malariamittel Halofantrin oder Mefloquin oder anderen antiarrhythmisch wirkenden Arzneimitteln wie z.B. Amiodaron, Antihistaminika wie z.B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid oder Antipsychotika wie Pimozid verabreicht wird, besteht ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien. Des weiteren wurde im Zusammenhang mit gleichzeitiger Gabe von Chinin und Mefloquin von einem erhöhten Konvulsionsrisiko sowie von abnormalen EKG Verläufen und Herzstillstand berichtet.

Chinin kann die Wirkung von Digitalis-Präparaten (Digoxin, Digitoxin), Muskelrelaxantien und Antikoagulanzien verstärken, Cinchona-Alkaloide verstärken ihre Wirkung gegenseitig, Antazida (Al-, Mg-haltig) vermindern die Chininresorption. Rifampicin erhöht die Eliminationsrate von Quinin. Harnalkalisierende Mittel (wie z.B. Natriumbikarbonat, Acetazolamid) verzögern die Chininausscheidung.

Starkes Rauchen bei Gesunden senkt die Blutkonzentration von Chinin und könnte die Wirksamkeit von Chinin beeinträchtigen.

Störungen von Laboruntersuchen:

Quinin beeinflußt den Reddy-Jenkins-Thorn Bestimmungstest für 17-Hydroxycorticosteroide (erhöhte Konzentrationen im Urin). Des weiteren interferiert Quinin mit dem Zimmerman-Test zur Bestimmung 17-ketogener Steroide und mit der Sobel -Henry-Meßmethode (eine modifizierte Trihydroxyindol-Methode zur Bestimmung von Katecholaminen im Urin). Auch in diesen Fällen wurden jeweils erhöhte Konzentrationen im Urin gemessen.

Schwangerschaft:

Chinin ist gut plazentagängig. In sehr hohen, therapeutisch nicht relevanten Dosen ist Chinin beim Menschen embryotoxisch, teratogen (Augendefekte und Taubheit) und wehenfördernd. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3).

Daher darf Quinine DiHCl. Injection 1ml 300 mg in der Schwangerschaft ausschließlich zur Therapie der chloroquinresistenten Malaria tropica verwendet werden (vitale Indikation). Auf Hypoglykämien bei der Patientin muss geachtet werden.

Stillzeit:

Da Chinin in die Muttermilch ausgeschieden wird, sollte das Arzneimittel während der Stillzeit nur bei zwingender Indikation verwendet werden. Sind aus Krankheitsgründen höhere Dosen erforderlich, sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Quinine DiHCl. Injection 1ml 300 mg kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Bei bereits vorhandenen Chinin-bedingten Sehstörungen ist die Sicherheit beim Steuern von Kraftfahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Zu Nebenwirkungen kann es besonders bei Überdosierung bzw. individueller Überempfindlichkeit kommen.

Herz

Kardiotoxische Nebenwirkung nach einer Überdosis Chinin sind hinlänglich beschrieben. Über eine Verlängerung des QT Intervalls wurde nach Gabe therapeutischer Dosen ebenfalls berichtet. Aus der wissenschaftlichen Literatur sind Einzelfälle von fatalen ventrikulären Fibrillationen mit QT-Verlängerung bekannt.

Diese Effekte sind nach Absetzen von Chinin in der Regel reversibel.

Verdauungstrakt:

Sehr häufig (> 10%)

Sehr häufig wurden Bauch- und Magenkrämpfe, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen beschrieben.

Blut

Gelegentlich (> 0,1 %)

Gelegentlich treten Blutdyskrasien wie Agranulozytose, Leukopenie, und/oder Thrombozytopenie auf. In diesem Zusammenhang wurde über Teerstuhl, Blut im Urin und/oder Stuhlgang berichtet.

Selten (> 0,01 %)

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten des hämolytischen urämischen Symptoms berichtet. Dieses Syndrom ist charakterisiert durch das Auftreten von hämolytischen Anämien, disseminierte intravasale Gerinnung und akute Nierenfunktionseinschränkung. Solche Reaktionen können innerhalb weniger Stunden nach Anwendung einer Einzeldosis von Chinin auftreten. Mehrere Fallberichte existieren, wonach Patienten eine Hypersensitivitätsreaktion auf Quinin zeigten, die in einem hämolytischen urämischen Symptom resultierten. Mit diesem Syndrom einhergehend wurde über Bauchschmerzen, blaue Flecken, Fieber und Schüttelfrost, vermehrte Schweißbildung, Muskelschmerzen Übelkeit und Erbrechen berichtet.

Eine weitere seltene Nebenwirkung ist die Hypoprothrombinämie, die nach Gabe von Vitamin K wieder zurückgeht.

Sehr selten (> 0,001%)

In sehr seltenen Fällen kann eine thrombopenische Purpura (Symptome: Hämatome, Petechien) auftreten. Dies ist ein Hinweis für eine generelle Chininallergie (die dann auch für chininhaltige Lebensmittel gilt), die von der Chinindosis unabhängig ist. Diese wiederum kann extrem selten mit disseminierter intravasaler Gerinnung einhergehen. Nach Absetzen jeglicher Einnahme von Chinin geht die Symptomatik zurück.

Hypoglykämie

Gelegentlich (> 0,1 %)

Gelegentlich wurde das Auftreten einer Hypoglykämie nach Anwendung von Chinin beschrieben. Eine ausgeprägte und wiederkehrende Hypoglykämie wurde von einigen Patienten mit schwerer Malaria durch P. falciparum berichtet. Ein besonders hohes Risiko tragen dabei Kinder, schwangere Frauen und Patienten mit schwerer Erkrankung der Malaria. Es gibt Hinweise, dass die durch Chinin induzierte Insulinsekretion einer der Auslösefaktoren für das Auftreten von Symptomen wie Angst, trunkenheitsähnliche Zustände, eingeschränktes Sehvermögen, Verwirrung, Krämpfe oder Koma, kalte blasse Haut, Konzentrationsschwierigkeiten, exzessives Hungergefühl, hohe Herzfrequenz, Kopfschmerz, Übelkeit, Nervosität, Alpträume und unruhigen Schlaf, undeutliche Sprechweise, unerwartete Müdigkeit oder Schwäche sein kann.

Cinchonismus

Selten (> 0,01 %)

Zu den ebenfalls in seltenen Fällen beobachteten Nebenwirkungen gehören die im Zusammenhang mit einer Chininvergiftung beobachteten Symptome Bauchschmerzen, Durchfälle, eingeschränktes Sehvermögen und Farbensehen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und/oder Ohrensausen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Selten (> 0,01 %)

Selten treten Überempfindlichkeitserscheinungen auf, die sich als bestimmte Hautreaktionen wie Juckreiz, Hautausschläge insbes. im Ohrenbereich, Anschwellungen des Gesichtes, der Augen und des Naseninneren, Arzneimittelfieber, Bronchospasmen, Leberfunktionsstörungen und Nierenschäden manifestieren können.

Auge

Selten (> 0,01 %)

In seltenen Fällen wurde über Sehstörungen und den damit einhergehenden Farbwahrnehmungsstörungen, Doppelsehen und Nachtblindheit berichtet. Diese Nebenwirkungen sind nach Absetzen des Medikamentes reversibel.

Ohren, Gleichgewichtssinn

Selten (> 0,01 %)

In seltenen Fällen können Tinnitus und Schwindel (auch im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen) auftreten.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierungen können folgende Symptome auftreten:

Tinnitus, Schwindel, Hautsymptome (Zyanose, kalte Haut), gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, u.U. Diarrhoe, intestinale Krämpfe. Mit höheren Dosen können kardiovaskuläre (verlängerte QT-Dauer, abgeflachte bis negative T-Wellen) und ZNS-Wirkungen wie Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, Wahrnehmungsstörungen, Verwirrtheitszustände und Krämpfe auftreten. Gleichfalls kann es zu Amaurose (Mydriasis), Ertauben (obere Frequenzen), Hypoglykämie und Hypokaliämie kommen. Es können Tonusverminderung der Muskulatur, Bradykardie und u.U.

Nierenschädigungen auftreten. Todesfälle wurden mit Einzeldosen von 2-8 g berichtet. In einem Einzelfall kam es zu einem Todesfall bei 1,5 g, was wahrscheinlich auf idiosynkratische Wirkungen zurückzuführen war. Es sind einige Fälle von Amaurose nach hoher Überdosis von Chinin mit nur teilweiser Rückkehr des Virus bekannt geworden. Tinnitus und Hörstörungen können bei Plasmakonzentrationen über 10 µg/ml auftreten. Bei hypersensitiven Patienten können schon ab 0,3 g Chinin vereinzelt solche Störungen auftreten.

Therapie von Intoxikationen

Magenspülungen sowie symptomatische Behandlung. Blut-

druck und Atemverhalten sollten beachtet und

gegebenenfalls unterstützt sowie Maßnahmen zur

Aufrechterhaltung der Nierenfunktion ergriffen werden.

EKG-Überwachung: Bei Herzrhythmusstörungen je nach

vorliegender Form Orciprenalin, Beta-Blocker oder

Lidocain.

Antiarrhythmika sollten aber mit Vorsicht verwendet

werden, da Chinin Klasse 1-antiarrhythmische Eigen-

schaften besitzt und es zu Potenzierungen kommen kann.

Es ist theoretisch möglich, dass eine leichte Hypo-

kaliämie das Herz von toxischen Effekten von Chinin

schützen kann, so dass lediglich die Korrektur einer

schweren Hypokaliämie zweckmäßig sein kann.

Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich mit Infusion

sollte gewährleistet sein. Eine Ansäuerung des Urins

kann die renale Exkretion von Chinin verstärken. Eine

forcierte Diurese mit Ansäuerung hat aber auf die

Chininelimination durch die Nieren relativ wenig

Wirkung. Peritoneal- und Hämodialyse, Hämoperfusion,

Austauschtransfusion und Plasmapherese haben bisher

keine entscheidende Wirkung in der Behandlung von

Chininüberdosen gezeigt.

Bei Amblyopie gefäßerweiternde Mittel und Vitamine (A, B₁). Eine Blockade des Ganglionstellatum hat bisher

keine Wirkung auf eine chinininduzierte Amaurose gezeigt und kann per se Komplikationen bedingen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Malariamittel, ATC-Code: P01BC01

Chinin wirkt im Blut bei Infektionen mit Plasmodium

falciparum, P. vivax, P. ovale und P. malariae schnell schizontozid. Es wirkt gametozid bei P. malariae und P. vivax, nicht aber bei P. falciparum. Es hat keine

Wirksamkeit gegenüber extraerythrozytären Formen.

Im allgemeinen wird Chinin nicht als Malaria-prophylaktisches Arzneimittel eingesetzt.

Die Grundlage der Resistenz von P. falciparum gegenüber Chinin ist nicht bekannt und möglicherweise komplexer Natur. Das Muster dieses Resistenztyps ähnelt eher dem des Mefloquins und des Halofantrins als jenem des Chloroquins. Eine pfmdr Verstärkung bei P. falciparum, die für die Resistenzentwicklung gegen Mefloquin und Halofantrin verantwortlich ist, wird auch im Zusammenhang mit Chininresistenz diskutiert. Andererseits reagieren verschiedene Isolate mit Resistenz gegen Mefloquin sensitiv auf Chinin und umgekehrt. Wegen der unsicheren Resistenzsituation ist deshalb ein engmaschiges Monitoring der therapeutischen Wirksamkeit von Chinin erforderlich.

In therapeutischen Dosen wirkt Chinin auch analgetisch

und antipyretisch.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cinchonalalkaloide werden in größerem Ausmaß besonders

in der Leber metabolisch verändert. Bei längerer Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 1 g liegt die mittlere Plasmakonzentration bei etwa 7 µg/ml. Chinin wird zu ungefähr 70 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmahalbwertzeit liegt bei etwa 11-12 Stunden.

Weniger als 5 % einer verabreichten Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Eine Akkumulation scheint nicht aufzutreten. Die Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden. Viele von ihnen sind als Hydroxyderivate identifiziert. Geringe Mengen erscheinen auch im Stuhl. Die renale Ausscheidung von Chinin ist 2 mal so schnell im sauren als im alkalischen Milieu, was auf einer stärkeren tubulären Rückresorption der Alkaloidbase beruht.

Der Stoff penetriert durch die Plazentamembran und geht in fötales Gewebe über.

Tinnitus und Hörstörungen treten nur in Einzelfällen bei einer Plasmakonzentration von weniger als 10 µg Chinin/ml auf, die bei der Applikation von 1 Ampulle Quinine DiHCl. Injection 1ml 300 mg nicht erreicht wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur akuten Toxizität mit unterschiedlichen Applikationsarten an Maus, Ratte und Kaninchen hatte Chinin neurotoxische Wirkungen. Die längerfristige Verabreichung an Hunde führte zur Erblindung infolge degenerativer Veränderungen des N. opticus. Bei Ratten war Chinin hepato- und nephrotoxisch.

In-vitro und In-vivo-Untersuchungen zur genetischen Toxikologie mit Chinin verliefen meist negativ, vereinzelt sind aber auch aus gleichartigen Testsystemen sowohl positive als auch negative Befunde bekannt.

Eine 20 Monats-Fütterungsstudie zum kanzerogenen Potential von Chinin an Ratten verlief negativ.

Reproduktionstoxikologische Studien, die den heutigen Standards entsprechen, liegen nicht vor. Ältere Studien am Meerschweinchen, Chinchillas und Kaninchen gaben Hinweise auf verschiedene ZNS-Defekte durch Chininbehandlung während der Trächtigkeit. Chinin hatte bei Mäusen, Ratten, Affen und Hunden keine negativen Effekte erzeugt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher sind keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Nach Anbruch sofort verwenden

Verdünnungen mit Quinine DiHCl. Injection 1ml 300 mg haben eine Haltbarkeit von 4 Stunden.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalls­datums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

keine

Injektionslösung

O.P. mit 100 Ampullen à 1 ml.

keine